Por Rodrigo Lamounier

Os primeiros estudos descritivos sobre os efeitos dos canabinóides datam de mais 4.000 anos atrás, na índia, com a descrição das ações terapêuticas e psicotrópicas da planta Cannabis sativa. Nos últimos 40 anos, desde a purificação dos elementos ativos do sistema e a clonagem dos receptores canabinóides CB1 e CB2, muitos trabalhos têm sido publicados, descrevendo o papel central do sistema endocanabinóide, como um modulador central nos processos metabólicos e de secreção hormonal.

Recentemente, o EMEA - a agência regulatória de medicamentos da Europa - recomendou positivamente a aprovação da comercialização do Rimonabant, um bloqueador do receptor endocanabinóde CB1, para tratamento de obesidade.

Os receptores e os agonistas endógenos (endocanabinóides) constituem um sistema distinto de sinalização, envolvido com diversas funções fisiológicas, desde balanço homeostático, modulação de nocicepção, resposta imune, inflamatória e ainda aspectos relacionados ao sistema cardiovascular. Notadamente, tem se discutido o papel do sistema endocanabinóide na regulação dos sistemas endócrinos e do balanço de energia.

Os receptores canabinóides (CB) são relacionados à proteína G e têm dois tipos descritos, o CB1, um dos receptores mais abundantes do cérebro e também relacionado com funções periféricas do sistema, e o receptor CB2, presente nas células imunes e do sangue.

Na hipófise, os receptores CB1 têm uma distribuição irregular e variável, estando presentes em diferentes células como corticotrofos (que secretam ACTH), somatotrofos (GH) e, também, em parte das células produtoras de prolactina. Perifericamente, ou seja, fora do sistema nervoso central e nos órgãos-alvo, o receptor CB1 é descrito em adipócitos maduros, assim como no trato gastrointestinal, próximo às terminações vagais, que estão envolvidas na modulação da ingestão de comida. Além disso, o receptor CB1 é descrito ainda nos testículos, ovários e em outros órgãos, como o fígado. Além de amplamente distribuído, a ação desses receptores é também bastante ampla, pela possibilidade de interações funcionais com outros receptores, como os orexígenos (estimulam a fome), os da serotonina e alguns receptores da dopamina.

Há ligantes endógenos descritos, os endocanabinóides, derivados do ácido araquidônico, sendo compostos lipofílicos e que, portanto, atravessam a membrana celular.

Papel do Sistema Endocanabinóide no Comportamento Nutricional e no Metabolismo Energético

Os agonistas canabinóides, tanto endógenos como exógenos têm um efeito estimulante no apetite, sendo descritos particularmente para alimentos palatáveis, já que através do receptor CB1 ativam sistema de recompensa através da liberação de determinados neurotransmissores (como a dopamina) no hipotálamo. Este sistema está relacionado ao “vício” e à “fissura” por drogas ou alimentos palatáveis. Drogas psicoativas como a marijuana, o álcool, assim como alimentos palatáveis são conhecidos por induzirem a liberação de dopamina em determinadas regiões cerebrais, determinando sensações de prazer. A leptina regula os níveis de endocanabinóides no hipotálamo.

Perifericamente, há diversas ações do sistema que corroboram para seu papel na regulação do equilíbrio energético. Nos adipócitos, os antagonistas CB1 levam a bloqueio da lipogênese, além de reverter alterações na expressão gênica induzidas pela obesidade. A expressão de receptores CB1 em adipócitos de animais obesos é maior que em controles magros, assim como são maiores os níveis de endocanabinóides no hipotálamo de obesos, o que parece confirmar a noção de que o sistema está hiperativado na obesidade. Ratos obesos tratados com antagonistas CB1, apresentam melhora na hiperinsulinemia e aumento nos níveis de adiponectina.

Estudos Clínicos com Bloqueadores CB1

Grandes estudos clínicos foram publicados, avaliando o efeito do Rimonabant, o antagonista CB1, que está prestes a ser liberado para tratamento de obesidade na Europa.

No RIO-North América, os pacientes tratados com 20mg/dia apresentaram perda de peso maior que pacientes tratados com placebo, além de melhora significativa na circunferência abdominal, nos triglicérides, na proteína C reativa (PCR), assim como aumento no HDL colesterol. Além disso, após 1 ano de tratamento, a prevalência de síndrome metabólica (pelos critérios da NCEP- ATP III) caiu de 52% para 25% entre os pacientes tratados. Os dados do estudo RIO-Europe foram semelhantes, com aumento significativo do HDL colesterol e redução dos triglicérides. O tratamento com Rimonabant pode proporcionar efeitos nos parâmetros lipídicos, que extrapolam a perda de peso, e assim, inferências estatísticas sugerem que apenas 45 a 60% dessas alterações lipídicas podem ser explicadas pela perda de peso, sendo o restante relacionado a outros efeitos.

As reações adversas mais importantes relatadas nos estudos são relacionadas ao sistema gastrointestinal, como náusea e diarréia e alterações de humor, como ansiedade e depressão. Entretanto, estes efeitos foram descritos como de leve intensidade e a taxa de descontinuação do tratamento foi semelhante ao do grupo tratado com placebo.

Portanto, o sistema endocanabinóide parece ter efeito importante na regulação de diversas funções e, se por um lado, agonistas deste sistema têm o potencial terapêutico para transtornos de ansiedade e doenças neurodegenerativas, por outro, os canabinóides são uma família de orexígenos e, esta, é a base para uma nova abordagem no tratamento da obesidade e desordens correlacionadas, como vem sendo demonstrado nos estudos clínicos com Rimonabant. Novos estudos estão ainda em andamento e o avanço na compreensão dos múltiplos mecanismos envolvidos no controle da ingestão alimentar e do balanço energético mediado por endocanabinóides permitirá a identificação de tipos específicos de obesidade em que o tratamento com bloqueadores CB1 será mais eficiente.