A relevância da variabilidade genética no diabetes tipo 2

Dra. Caroline Mesquita

  • Farmacêutica
  • Doutora em Farmacologia - Faculdade de Ciências Médicas - UNICAMP
  • Especialista em Fisiologia Endócrina e Fisiopatologia do Diabetes
  • Membro Ativo da Endocrine Society

A variabilidade interpaciente nas respostas a quaisquer fármacos, incluindo agentes antidiabéticos, é grande.

Os fatores genéticos podem explicar em parte a variabilidade nas respostas aos fármacos devido às alterações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas (1).

Por exemplo, a CYP2C9 é uma enzima que metaboliza os medicamentos hipoglicemiantes orais da classe da sulfoniluréias (SU) e duas variações alélicas comuns (CYP2C9 * 2 e CYP2C9 * 3) que estão associadas com diminuição da depuração e aumento da concentração plasmática de diversos medicamentos, tais como, tolbutamina, glimepirida, glibenclamida, podendo causar uma redução de 70% da atividade enzimática.

O diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) tem sido tradicionalmente entendido como uma consequência da síndrome metabólica induzida pela resistência à insulina nos tecidos periféricos. Entretanto, análises genéticas e funcionais de larga escala tem revelado novas variantes genéticas para esta patologia.

Estas análises estão associadas com comprometimento e declínio na função das células beta. Portanto, defeitos primários na síntese, processamento ou secreção de insulina podem desempenhar um papel crucial na patogênese do DMT2.

Diversos estudos confirmam a associação entre o DMT2 e diversas variantes polimórficas, que incluem genes no controle do ciclo celular (CDKN2A / 2B, CDKAL1) evidenciados em várias populações caucasianas (4).

Os principais mecanismos patogênicos pelos quais a CDKAL1 está implicada na etiologia da DMT2 são provavelmente diminuições da resposta à insulina da sensibilidade das células beta (4).

É fato que, ao se investigar os polimorfismos associados com o efeito do medicamento no paciente, pode-se adaptar as decisões clínicas e terapêuticas para o genótipo e fenótipo. Esta estratégia, de se determinar a terapia medicamentosa, de acordo com a constituição genética do paciente, é chamada “medicina personalizada”. Portanto, a farmacogenética e a farmacogenômica tem o potencial de melhorar significantemente a qualidade e a segurança dos medicamentos, a eficiência do desenvolvimento de medicamento e o tratamento de pacientes.


Referências bibliográficas:

1. Osada UN, Sunagawa H, Terauchi Y, Ueda S. A Common Susceptibility Gene for Type 2 Diabetes Is Associated with Drug Response to a DPP-4 Inhibitor: Pharmacogenomic Cohort in Okinawa Japan. Devaney J, ed. PLoS ONE. 2016;11(5):e0154821. doi:10.1371/journal.pone.0154821.

2. Chistiakov DA, Potapov VA, Smetanina SA, Bel’chikova LN, Suplotova LA, Nosikov VV. The carriage of risk variants of CDKAL1 impairs beta-cell function in both diabetic and non-diabetic patients and reduces response to non-sulfonylurea and sulfonylurea agonists of the pancreatic KATP channel. Acta Diabetol. 2011;48: 227–35. doi: 10.1007/s00592-011-0299-4

3. Florez JC (2008) Newly identified loci highlight beta cell dysfunction as a key cause of type 2 diabetes: where are the insulin resistance genes? Diabetologia 51:1100–1110

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