Controle da Hiperglicemia em Ambiente Hospitalar

Dr. Paulo Rizzo Genestreti

  • Endocrinologista da Unidade Clínica de Coronariopatia Aguda do InCor-FMUSP
  • Coordenador do Grupo Multidisciplinar de atendimento ao Diabetes do Hospital Leforte/SP (unidade Centro e Morumbi)

 

Diversos estudos correlacionam a hiperglicemia como variável independente que aumenta a morbimortalidade hospitalar¹ e que insulina é o tratamento recomendado para pacientes clínicos ou cirúrgicos, estejam eles em unidades críticas ou não críticas.2,3,4,5

Porém, o uso de insulina em ambiente hospitalar apresenta uma série de limitações que afetam sua efetividade. Falta de protocolos e de equipe dedicada para o manejo da hiperglicemia na maioria dos hospitais, impacto na rotina de cada setor do hospital, erros relacionados à sua utilização e hipoglicemia iatrogênica são fatores que dificultam o seu uso 6,7,8

Mas, apesar dessas barreiras, o uso de insulinoterapia nessa população,também se deve ao fato que, anti-hiperglicemiantes orais e uso de injetáveis não-insulina, não serem recomendados pelas diretrizes de tratamento de hiperglicemia hospitalar.

Essa recomendação é baseada em dados de segurança dos anti-hiperglicemiantes orais, tais como maior risco de hipoglicemia com sulfonilureias,acidose láctica e insuficiência renal aguda pós-contraste associado à metformina, risco de piora de insuficiência cardíaca por glitazonas e risco de infecção urinária/genital, hipovolemia e cetoacidose euglicêmica com inibidores do transportador de sódio-glicose (ISGLT). Além disso, condições inerentes à própria internação como jejum não programado, alto catabolismo e instabilidade hemodinâmica também podem limitar o uso de drogas orais.9

Entretanto, o uso de drogas que atuam no sistema incretina (inibidores da DPP4 e análogos do receptor do GLP-1), em ambiente hospitalar, vem se tornando tema de debate na comunidade médica.10,11

Os medicamentos que atuam no sistema incretina, possuem efeito redutor da glicemia por um mecanismo de ação glicose-dependente com baixo risco de hipoglicemia e, além disso, possuem uma série de efeitos extraglicêmicos, em especial no sistema cardiovascular.12,13

Esses achados produziram uma série de estudos clínicos, porém, poucos em ambiente hospitalar, sendo muitos deles estudos abertos, não randomizados, com pequena amostra de pacientes,inclusão de indivíduos com ou sem diabetes e com desfechos variados.14

Além disso, nos estudos com GLP-1, os pacientes do grupo tratamento apresentaram maior frequência de náuseas e vômitos, o que deve ser considerado para pacientes inconscientes ou sob ventilação mecânica.

Entre esses estudos,serão discutidos os com maior relevância e aplicação clínica:

Estudos com utilização de GLP-1 nativo ou análogos do receptor de GLP-1 em pacientes hospitalizados

  • Uso de GLP-1 endovenoso no pós-operatório de cirurgia não cardíaca em 8 pacientes com diabetes tipo 2 (estudo caso-controle) reduziu a glicemia e os níveis de glucagon,em comparação ao placebo15;
  • Uso de GLP-1 endovenoso no pré e pós-operatório de cirurgia de revascularização miocárdica em 20 pacientes com diabetes tipo 2 (desenho randomizado e duplo-cego) reduziu a glicemia e necessidade de drogas vasoativas, comparado ao placebo16;
  • Em estudo clínico não controlado, 10 pacientes (metade deles diabéticos), o uso de GLP-1 endovenoso após angioplastia coronariana em pacientes com infarto agudo do miocárdio (IAM) aumentou a fração de ejeção de ventrículo esquerdo em comparação a 11 pacientes do grupo controle (4 diabéticos)17;
  • Tratamento com exenatide subcutâneo (SC) e depois endovenoso pré- angioplastia e depois SC pós-angioplastia para IAM em estudo clinico randomizado e duplo-cego, reduziu a área de infarto com melhor efeito no subgrupo de diabéticos comparado ao placebo, o mesmo acontecendo em outro estudo com liraglutide aplicado no subcutâneo, pré e pós-angioplastia coronária.18,19

Com esses resultados, o uso de GLP-1 mostrou ter efeitos favoráveis no metabolismo do cardiomiócito melhorando a função ventricular, além de benefício na função endotelial e efeitos anti-inflamatórios reduzindo a lesão de reperfusão e o fenômeno de no-reflow, deste modo,abrindo novas perspectivas no tratamento do IAM. Esses efeitos podem ou não serem influenciados pela glicemia de admissão, ou dependentes do efeito glicêmico.

Estudos com utilização de inibidores da DPP-4(IDPP4) em pacientes hospitalizados

  • Sitagliptina + insulina basal versus insulina basal-bolus em pacientes hospitalizados20

Foi um estudo clínico multicêntrico, prospectivo, randomizado, aberto, cujo desfecho primário foi demonstrar a não-inferioridade da média glicêmica durante a internação até 10 dias (diferença < 20 mg/dL entre os tratamentos).

Os principais critérios de inclusão eram:indivíduos portadores de DMT2 admitidos em hospital para tratamentos clínicos ou cirúrgicos com glicemia de admissão entre 140-400 mg/dL e com tratamento prévio do diabetes que poderia ser: dieta e/ou anti-hiperglicêmicos orais e/ou dose total de insulina(DTI) < 0,6U/kg.

Os pacientes foram divididos em dois grupos de tratamento:

  • Grupo 1. Sitagliptina + glargina 1x/dia (n=138).
  • Grupo 2. Insulina Basal bolus:glargina 1x/dia+lispro/aspart pré-refeições (n=139).

Ambos recebiam dose de insulina ultrarrápida (aspart) se glicemia pré-prandial>140 mg/dL.

O resultado confirmou a não inferioridade e a segurança do uso de sitagliptina associado à insulina basal em comparação ao tratamento com esquema de insulina basal-bolus. figura 1

Figura 1:adaptado de ref.20

 

 

Saxagliptina versus insulina basal-bolus21

Estudo clínico randomizado, prospectivo, aberto, unicêntrico, cujo desfecho primário era demonstrar não inferioridade na média glicêmica entre o segundo e o quinto dia pós-randomização e, como desfecho secundário a variabilidade glicêmica medida por monitoramento continuo da glicemia de forma duplo-cega.

Pacientes com DMT2 admitidos para tratamento clínico ou cirúrgico, sem uso prévio de insulina e com hemoglobina glicada≤ 7,5% era o principal critério de inclusão.

Os pacientes foram divididos em dois grupos de tratamento:

  • Grupo 1: Saxagliptina (n=33).
  • Grupo 2: Insulina Basal bolus: glargina 1X/dia + aspart pré-refeições (n=33)e ambos recebiam dose de insulina aspart se glicemia >150 mg/dl pré-prandial. Os resultados confirmam a eficácia (não inferioridade) e segurança entre saxagliptina em comparação ao uso de insulina basal-bolus em pacientes sem uso prévio de insulina. figura 2

Figura 2: adaptado de ref. 21

 

 

Ambos estudos com IDPP-4 apresentam limitações pelo fato de serem estudos abertos e não utilizaram desfechos clínicos, além disto,no estudo com sitaglitpina foram excluídos pacientes com hiperglicemia grave, pacientes com uso de DTI> 0,6 u/Kg/dia, e não utilizaram a hemoglobina glicada como critério de inclusão. No estudo com saxagliptina, uma limitação importante foi que a maioria dos pacientes tinha mediana de 7 anos de doença e hemoglobina glicada média de 6,5%, o que dificulta a validação deste estudo para outras populações de pacientes diabéticos.

Conclusões:

Uso de fármacos com efeito incretina em ambiente hospitalar, apesar de não serem recomendados por diretrizes, é bastante promissor. Para os análogos de GLP-1 são necessários mais estudos prospectivos, randomizados e controlados utilizando comparador ativo (insulina) e principalmente em populações específicas como cirurgia cardíaca e IAM. O uso de inibidores da DPP-4, associado ou não à insulina basal, demonstrou segurança e eficácia, comparado ao uso de insulina em esquema basal-bolus. Os idpp4 podem ser úteis em hospitais onde não existam protocolos de controle glicêmico, tomando o cuidado de não perpetuar a hiperglicemia.

Portanto, o uso dessa classe poderá ser uma opção adjuvante ou até mesmo substituta ao tratamento insulínico.

Referências

  1. Umpierrez G et al  J Clin Endocrinol Metab 2002, 87:978–982
  2. Umpierrez et al, Endocrine Society Non-ICU Guideline.  J Clin Endocrinol Metabol 97: January 2012
  3. ACE/ADA Task Force on Inpatient Diabetes. Diabetes Care. 2006 & 2009
  4. Standards of Medical Care in Diabetes ,Diabetes Care 2017;40(Suppl. 1):S120–S127
  5. Posicionamento SBD 03/2015 Controle da glicemia no paciente hospitalizado
  6. Lipshultz. Anesthesiology. 2009:408-21
  7. Hirsch. JAMA. 2009;301(2):213-214
  8. Farrokhi F,Umpierrez G,Smiley D Diabetic Hypoglycemia ,2012,5(2),3-8
  9. Mendez C, Umpierrez GE Diabetes Spectrum Volume 27, Number 3, 2014
  10. Schwartz S, DeFronzo R  Diabetes Care,2013, Vol 36, 7; 2107-11
  11. Umpierrez G, Korytkowski M   Diabetes Care,2013, Vol 36, 7; 2112-17
  12. Gemma P,  Drucker DJ   Endocrine Reviews ,2016,37 (6): 554-583
  13. Drucker DJ, Cell Metabolism 2016, Jul 12;24(1):15-30.
  14. Umpierrez GE, Korytkowski M.  Diabetes Care. 2013 Jul;36(7):2112-7
  15. oriHoh  Meier et al. Crit Care Med 2004 Vol. 32, (3) 848-51
  16. Sokos et al. Am J Cardiol 2007;100:824-829
  17. Nikolaidis LA et al. Circulation  2004;109:962-65
  18. Jong Shin Woo et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013;33:2252-2260
  19. Chen W et al Circulation: Cardiovascular Imaging. 2016;9:e005146
  20. Pasquel Fj et al  Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5: 125–33
  21. Garg R, et al.  BMJ Open Diabetes Research and Care 2017;5:e000394

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