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Terça, 29 Abril 2014 00:00

Capítulo 3 - Resistência à insulina no Diabetes Gestacional: implicações clínicas

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Capítulo 3 - Resistência à insulina no Diabetes Gestacional: implicações clínicas

 

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Dr. Carlos Antonio Negrato

> Doutor em Medicina pela Faculdade de Medicina de Botucatu- UNESP
> Diretor do Departamento de Diabetes de Gestação da SBD

 

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Dra. Marília Brito Gomes

> Professora Associada da UERJ
> Cientista do Estado / FAPERJ
> Pesquisadora do CNPq

 

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Dra. Lenita Zajdenverg

> Professora Adjunta da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro
> Doutora em Clínica Médica / Nutrologia pela UFRJ
> Fellow na Joslin Diabetes Center
> Coodenadora do Serviço de Diabetes e Gravidez da Maternidade Escola da UFRJ
> Coordenadora do Programa de Residência Médica em Endocrinologia e Metabologia da UFRJ

 

A redução da sensibilidade à insulina é observada em diferentes estágios da vida e é considerada fisiológica na puberdade, nos processos de envelhecimento e na gravidez. Uma complexa adaptação endócrino-metabólica ocorre durante a gestação, envolvendo alterações na sensibilidade à insulina, aumento da resposta e massa das células beta, discreta elevação da glicemia principalmente após as refeições, mudanças nos níveis circulantes de fosfolípides, ácidos graxos livres, triglicérides e colesterol. Estas alterações não são consideradas patológicas, uma vez que representam uma adaptação metabólica para o adequado fornecimento de energia para o feto e um preparo do organismo materno para o momento do parto e para o período da amamentação. 

O feto não é capaz de realizar gliconeogenese e o seu crescimento depende do aporte de nutrientes maternos por via placentária. Devido à resistência à insulina (RI) ocorre uma redução na utilização de glicose que por sua vez é redirecionada para os tecidos fetais. A própria hiperglicemia pós-prandial, leve, porém prolongada, também contribui para o redirecionamento de nutrientes da mãe para o feto. O crescimento fetal é determinado pela passagem via placentária de glicose, ácidos graxos e glicerol. Com o objetivo de manter este fluxo adequado ocorre uma adaptação no metabolismo intermediário materno que se caracteriza pelo desenvolvimento de dois estados descritos por Norbert Freinkel como: anabolismo facilitado e catabolismo acelerado. Clinicamente, estes processos repercutem no crescimento fetal e na glicemia.

A disponibilização excessiva de nutrientes maternos que ocorre na gestação complicada pelo diabetes ou pela obesidade vai resultar em hiperinsulinemia fetal e, consequentemente, estímulo ao ganho de peso do concepto. Durante a gestação a glicemia materna em jejum é 15-20 mg/dL menor e a glicemia pós alimentar é discretamente mais elevada que fora da gestação. Este processo acontece de forma mais marcante a partir no segundo trimestre da gestação. Com o crescimento placentário há estimulo da secreção de vários hormônios que, devido ao efeito anti-insulina e contraregulador, contribuem para a evolução da RI. Os principais deles são o lactogênio placentário, progesterona, estradiol, hormônio do crescimento e prolactina. 

A técnica do clamp euglicêmico hiperinsulinêmico quantifica a glicose necessária para manter a euglicemia em torno de 90 mg/dL durante um período de duas horas com uma infusão de insulina de 40 mU/m2 e é considerada o padrão-ouro para avaliação in vivo da RI. Esta técnica é reprodutível e a maioria dos estudos avaliando as mudanças longitudinais na sensibilidade à insulina na gravidez foi feita através do uso do clamp. A sensibilidade à insulina apresenta-se normal ou aumentada durante o primeiro trimestre de gravidez. Na medida em que a gravidez avança, alguns estudos mostraram uma redução na sensibilidade à insulina de cerca de 47% em mulheres obesas e 56% de redução em mulheres com peso normal no terceiro trimestre. Outros estudos chegaram a mostrar uma redução entre 60% a 80% na redução da sensibilidade à insulina. O quadro de RI se estabelece de maneira mais pronunciada no tecido muscular que no adiposo. Esta condição de resistência à ação da insulina torna a gravidez uma condição potencialmente diabetogênica.

Em resposta ao quadro de RI, a secreção de insulina aumenta acentuadamente do primeiro para o terceiro trimestre, atingindo valores normais após o parto. No primeiro trimestre, há um aumento de cerca de 120% na primeira fase de secreção de insulina após a ingestão oral de glicose. A segunda fase de secreção de insulina não se apresenta alterada.

Mulheres que evoluem na gestação com quadro de disglicemia são aquelas que têm insuficiente capacidade pancreática para compensar o aumento da demanda de produção de insulina. A ausência de um aumento da primeira fase da secreção de insulina é a principal característica relacionada ao desenvolvimento do diabetes gestacional (DG). Na vigência do DG existe uma resposta alterada à insulina, diminuição da supressão hepática da produção de glicose e aumento da produção pós prandial de ácidos graxos livres.

Estudos mostram que mesmo apresentando tolerância normal à glicose no período pré-gravidez mulheres predispostas para desenvolver o DG já apresentavam disfunção metabólica subclínica (RI e/ou secreção pancreática inadequada) antes da concepção. Estima-se que 3 a 18% das mulheres grávidas desenvolvem DG; dependendo da população estudada e dos critérios diagnósticos utilizados. 

A maior redução da sensibilidade à insulina encontrada no DG está frequentemente associada a fatores genéticos, étnicos e à obesidade. A prevalência de DG é mais elevada nas mesmas populações que são mais suscetíveis ao diabetes tipo 2 e é cerca de 20 vezes mais frequentemente encontrada em mulheres obesas que nas magras. Mulheres obesas apresentam uma redução em cerca de 30% na atividade do receptor tirosino-quinase no tecido muscular na presença ou não de DG. 

Assim como no diabetes tipo 2, a RI que ocorre durante a gravidez, parece ser resultado de uma ação alterada da insulina em nível pós-receptor, que envolve o transporte de glicose e consequentemente o seu metabolismo intracelular. A fosforilação do IRS-1 no tecido muscular esquelético apresenta-se diminuída em cerca de 30 a 40% nas mulheres euglicêmicas e nas com DG, respectivamente, no terceiro trimestre de gravidez. 

Uma redução do GLUT-4 também é observada no final da gravidez, assim como uma elevação nos níveis de TNF-alfa, que é produzido tanto na placenta como no tecido adiposo materno. 

O aumento de várias citocinas pró-inflamatórias, que ocorre no DG parece estar diretamente ligado ao aumento da massa de tecido adiposo e da placenta. Os níveis de leptina começam a se elevar no início da gestação, alcança seu pico no segundo trimestre e retorna para níveis pré-gestacionais logo após o parto. A adiponectina é uma citocina produzida exclusivamente pelo tecido adiposo e há relatos de que mulheres que desenvolvem DG tem nível reduzido desta citocina. Níveis baixos de adiponectina estão associados com piora da sensibilidade á insulina. A produção alterada destas citocinas e adipocitocinas pode tanto contribuir como resultar de um quadro de RI. 

A prevenção, assim como o tratamento do DG, deve ser feita através de medidas que melhorem a sensibilidade à insulina e aumentem a capacidade de secreção pancreática. A atividade física é eficaz para promover o aumento do volume de massa magra melhorando a sensibilidade à insulina, aumenta a utilização da glicose mediada ou não pela insulina, aumenta a atividade de GLUT4 e tem efeitos diretos reduzindo estresse oxidativo e disfunção endotelial. O efeito da intervenção nutricional com dieta de baixo índice glicêmico na prevenção do DG ainda não está claro, mas reduz risco de macrossomia fetal e complicações maternas como a doença hipertensiva da gestação.

O uso de metformina em mulheres com síndrome dos ovários policísticos ou com histórico prévio de DG parece ser benéfico, antes da gestação. Apesar de estudos mostrarem segurança, o uso de metformina na gestante ainda é motivo de controvérsia, pois a droga ultrapassa a barreira placentária e ainda são escassos estudos clínicos controlados. Até o momento, a medicação de escolha para gestantes com DG não controlado com terapia nutricional e atividade física é a insulina. 

Pode-se concluir que o DG está relacionado a graus mais severos de RI e a capacidade de secreção pancreática de insulina inadequada. As mulheres que desenvolvem DG tendem a apresentar uma menor sensibilidade à insulina antes e após a gravidez. A exacerbação da RI encontrada na gravidez complicada pelo DG é de caráter multifatorial e envolve alterações em vários passos na geração e propagação da sinalização de insulina em nível intracelular. Medidas que reduzem a RI são eficazes na prevenção e reduzem as complicações do DG. 


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

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