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Terça, 29 Abril 2014 00:00

Capítulo 02 - Neuropatia diabética periférica

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Capítulo 02 - Neuropatia diabética periférica

 

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Dra. Hermelinda C. Pedrosa

> Endocrinologista, Coordenadora Científica – Unidade de Endocrinologia – Polo de Pesquisa – FEPECS/HRT/SES-DF
> Board of Directors: Vice-President WorldWIDE Diabetes Foundation
> Chair – Step by Step Diabetic Foot Programme – IDF SACA Region

  

1
INTRODUÇÃO

As neuropatias diabéticas (ND) envolvem síndromes clínicas/subclínicas heterogêneas e complexas associadas à perda progressiva das fibras nervosas do sistema nervoso periférico somático e autonômico que acarretam sequelas devastadoras entre pacientes com diabetes mellitus (DM)1. A definição de ND de um  consenso internacional é "a presença de sintomas e/ou sinais de disfunção dos nervos periféricos em pessoas com DM, após a exclusão de outras causas"2, que enfatiza ainda a história e exame clínicos e exclusão de outras causas para confirmar o DM como a causa da ND pois 10% dos pacientes apresentam neuropatia de etiologia não diabética3

Atualmente, há evidências de que as sequelas neuropáticas são indicadores não apenas de risco de úlceras e amputação,4-6 também de risco cardiovascular,7,8 causam impacto na qualidade de vida (QV) pelos sintomas dolorosos, depressão9 e quedas.10 As mais comuns são as polineuropatias generalizadas simétricas, destacando-se a polineuropatia simétrica distal ou sensitivo-motora, denominada de "neuropatia diabética periférica" ou polineuropatia diabética (PND) periférica seguindo-se as autonômicas, sensitivo-agudas; e as  focais e multifocais, menos frequentes.1,7 As terapias disponíveis incluem o controle da glicemia e o tratamento da dor neuropática. A limitação dos estudos experimentais em traduzir para os pacientes diabéticos os mecanismos do dano e reparação neuronal explica as falhas dos estudos clínicos e a inexistência de um tratamento efetivo. Assim, no cenário atual a identificação de fatores de risco possíveis de modificação é fundamental, como os componentes da síndrome metabólica (hipertrigliceridemia, obesidade visceral, hipertensão [HAS], dislipidemia, e pré-diabetes [pré-DM]), cuja relação causal com o desenvolvimento de PND possibilitará o surgimento de novas terapias modificadoras da doença11,12.

 

2
FISIOPATOGÊNESE DA NEUROPATIA DIABÉTICA

A hiperglicemia tem papel crucial para o desenvolvimento da lesão e disfunção neuro-axonal como verificado no DCCT-EDIC (DM1)13 e estudo de Kumamoto (DM2), este restrito à população japonesa,14 embora não  se observando em outros com estudos cm DM2.11 Mínimas alterações da glicemia, como na intolerância à glicose (IGT) podem resultar em dano às fibras finas e dor neuropática,15 embora se questione danos autoimunes associados à ND da IGT11  e os efeitos de estágios de pré-DM não estejam claros: Dick et al., mostraram que a PND estava aumentada apenas em indivíduos com DM recém diagnosticado mas não em pré-DM (IGT, IFG [impaired fasting glucose] e HbA1c < 6.5%), e outras formas de ND atípicas  não estavam aumentadas nem mesmo nos pacientes com DM recém diagnosticado, o que implica em mais investigação para elucidar a neuropatia do Pré-DM16.

O excesso intracelular de glicose pode resultar do fluxo aumentado da via poliol com aumento de sorbitol e frutose decorrente da maior atividade das enzimas aldose redutase (AR) e sorbitol desidrogenase e aumento do estresse oxidativo; a glicólise excessiva sobrecarrega a cadeia de transporte mitocondrial de elétrons e geração de ROS; o fluxo aumentado da via poliol aumenta a osmolaridade celular, reduz os níveis de NADPH e aumenta o estresse oxidativo. Finalmente, o fluxo aumentado da hexosamina está associado à lesão inflamatória.O excesso de ROS induz alterações intracelulares no retículo endoplasmático e no DNA11,12.

Há geração de produtos finais avançados da glicação tardia (AGES) que ativam monócitos, células endoteliais, aumentam citocinas, moléculas de adesão intracelular (ICAM, Intracelular adhesion molecules) e fatores vasculares danificando a função biológica das proteínas.11,12 A ligação de AGE com o receptor extracelular (RAGE) inicia uma cascata de efeitos inflamatórios através das NADPH oxidases e mais estresse oxidativo.17-23 Os AGES interagem com receptores tipo Toll (TLR, Toll-like receptors) e com RAGE ativam o fator de transcrição NFk-B e citocinas pró-inflamatórias, IL-6 e TNF-α24.

A dislipidemia tem papel importante, sobretudo no DM2. Os ácidos graxos livres (AGL) podem causar dano direto às células de Schwann25 e têm também efeitos sistêmicos com a liberação de citocinas inflamatórias pelos adipócitos e macrófagos. As LDL podem ser modificadas por oxidação ou glicação e se ligam a receptores extracelulares (incluindo o receptor de LDL oxidada LOX1, TLR-4 e RAGE), desencadeando cascatas de sinalização que ativam a NADPH oxidase e levam ao estresse oxidativo.17,18,26 Adicionalmente, o colesterol pode ser oxidado a oxisteróis que são capazes de causar apoptose em neurônios27.

Outro fator envolve a sinalização da insulina. A redução, diante da deficiência (DM1) ou da resistência à insulina (RI, DM2) contribui para a patogênese da PND. Nos neurônios, a RI resulta da inibição da via de sinalização do PI3K/Akt, semelhante à RI observada no músculo e tecido adiposo. O rompimento dessa via pode conduzir à disfunção mitocondrial e estresse oxidativo, resultando em mais lesão nas fibras nervosas e agravamento da PND.12,24,28 Em pacientes com DM1 a redução do peptídeo-C pode levar à disfunção do nervo pela redução da atividade sódio-potássio ATPase e a óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) que reduz o óxido nítrico (NO), com diminuição do fluxo sanguíneo endoneurial. O tratamento com peptídeo-C pode retardar a progressão da PND em pacientes com DM129.

A SM, além da RI e dislipidemia, favorece a agressão neural via a adiposidade visceral via AGL e indução de pró-inflamação pelas adipocinas.30 A HAS também pode se ligar à PND através da inflamação, mas o mecanismo é incerto.12 O sistema renina-angiotensina (SRA) encontra-se hiperativado na obesidade e pode contribuir para o desenvolvimento do DM2, pela RI e secreção de citocinas pró-inflamatórias pelo tecido adiposo.31 Estudos experimentais com inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) apontam melhora da PND ao promover relaxamento vascular endotélio-dependente.11 Acredita-se que disfunção microvascular no nervo e diminuição da perfusão endoneurial também atuem como fatores contribuintes.32 Há portanto ampla conexão de mecanismos funcionando em  rede onde a hiperglicemia, RI, dislipidemia, inflamação sistêmica e ativação do SRA alimentariam um ciclo de estresse oxidativo, sinais inflamatórios e dano celular. Assim, mesmo na ausência de DM, outros aspectos da SM podem ser suficientes para causar neuropatia12.

O envolvimento de fatores imunológicos foi detectado em biópsias de nervos em quadro de ND focal amiotrofia proximal (femoral): a perda de fibras nervosas estava associada a um infiltrado inflamatório linfocitário perivascular sugestivo de vasculite, 33 evidenciando a interação entre os mecanismos metabólicos de sinalização e a ativação da imunidade inata presente nas complicações diabéticas.23 Por outro lado, a deficiência de mioinositol, inibição da atividade de proteína C quinase beta (PKC-Beta) induzida pelo 1,2 dialciglicerol (DAG) e fatores do crescimento do nervo (NGF), embora demonstrados em estudos experimentais, não mostraram benefícios em pacientes com DM.11,23 A Figura 1 mostra os mecanismos envolvidos na PND12.

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Figura 1 – Mecanismos de dano celular (A) e de disfunção do nervo (B), com distinção dos fatores envolvidos
no DM e DM2 e os fatores comuns


Fatores ligados ao DM1 (laranja), DM2 (azul) e a ambos (verde) causam dano em DNA, estresse em retículo endoplasmático, disfunção no complexo mitocondrial, apoptose e perda da sinalização neuronal (A). O dano celular pode ocorrer em neurônios, células gliais e do endotélio vascular, como também ativar macrófagos, o que implica em disfunção do nervo e neuropatia (B). A importância relativa dessas vias nesta rede pode variar de acordo com o tipo de célula, perfil e duração da doença.

AGE: advanced glycation end products, produtos finais de glicação avançada; Free fatty acid, ácidos graxos livres; ROS: reactive oxygen species, espécies reativas de oxigênio (estrela vermelha); ER: endoplasmatic reticulum, retículo endoplasmático; Pi1K: phosphatidylinositol-3-kinase, fosfatidil 3 quinase; LOX1: oxidesided LDL receptor 1, receptor do LDL oxidado 1; RAGE: receptor for advanced glycation end products, receptor para produtos finais de glicação avançada; TLR4: toll-like receptor 4, receptor semelhante ao toll 412.

 

3
EPIDEMIOLOGIA

Os variados critérios diagnósticos explicam a diversidade dos dados epidemiológicos de incidência e prevalência da PND, em sua maior parte enviesadas porque são coletadas em centros clínicos hospitalares enquanto os estudos populacionais são mais limitados, notadamente entre pacientes com DM1 (Tabela 1 e 2). Por outro lado, a ocorrência da PND dolorosa (PNDD) é entre 10 a 20% na população diabética geral e 40 a 60% diante de PND documentada e ainda assim estar subestimada: 12.5% dos pacientes não se queixam e 39.5% não recebem tratamento35-37.

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Os fatores de risco mais importantes são: o controle glicêmico (HbA1c), idade, altura e duração do DM. O AusDiab  mostrou que para cada 10 anos de duração do DM o risco de PND aumenta 73%,4 o Eurodiab (DM1) verificou que cada aumento do desvio padrão de HbA1C incorre em 60% de aumento na chance de PND.38 A prevalência de PND, úlceras e amputações é menor entre asiáticos e afro-caribenhos comparados a europeus acompanhados no Reino Unido39 e a altura explica a PND ser mais comum entre os homens: axônios mais longos são mais expostos a danos.40 Outros fatores de risco modificáveis são a SM e seus componentes, tabagismo, presentes na PND do DM 1 e DM241

 

4
CLASSIFICAÇÃO E TIPOS DE NEUROPATIAS DIABÉTICAS

O Consenso de Toronto (CT) publicou uma atualização sobre definições para  pesquisa, diagnóstico e gravidade, foco especial na PND de fibras finas, e tratamento com base em evidências.41 Para fins clínicos, a classificação de Thomas (Tabela 3),42 é a recomendada pela ADA,1 pelo CT41 e NeurALAD (Grupo de Neuropatia da ALAD)43.

 

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Focais e multifocais

As ND focais e multifocais são raras e serão comentadas de modo sumarizado. 

Cranianas (III, IV, VI, VII pares cranianos): a paralisia do III par é a mais comum. Diplopia aguda, ptose e pouca disfunção pupilar (presente entre 14%-18% dos pacientes diabéticos) com cefaleia ipsilateral são as características. Os estudos sobre diagnóstico e tratamento são limitados a relatos de casos, não é possível fornecer ao paciente uma recomendação clara além de tranquilização em termos de recuperação. Neuropatia facial ou paralisia de Bell ocorre mais frequentemente em pacientes com DM: há fraqueza aguda unilateral dos músculos faciais, alargamento da fissura palpebral, irritação secundária da córnea, diferentes graus de perturbação no paladar e hiperacusia1,41,44.

Compressivas: a síndrome do túnel do carpo não é uma neuropatia específica, mas ocorre mais frequentemente no DM. O nervo mediano do carpo é o mais afetado (5,8%), seguindo-se a compressão do nervo ulnar (2,1%) e do radial (0,6%). Há parestesia dolorosa nos quartos e quintos dígitos, com irradiação até o antebraço ou braço, perda de massa muscular hipotenar e interóssea. A compressão do nervo fibular, no tarso, pode ser mascarada pela freqüente limitação da mobilidade articular da articulação do tornozelo. Testes eletrofisiológicos (TEF) e velocidade de condução nervosa (VCN) são importantes para confirmar e avaliar a extensão do dano compressivo. Saliente-se que há recorrência pós-cirúrgica1,41,44.

Proximal motora femoral (amiotrofia): mais comum entre homens idosos diabéticos. Há característica fraqueza da musculatura da coxa, unilateral, dor intensa, perda sensitiva rara, reflexo patelar e aquileu ausentes, dor intensa e recuperação lenta (12 meses). Ocorre envolvimento das raízes lombosacras, plexo e nervo femoral (radiculoplexopatia lombo-sacra) e a elevação de proteínas no líquor indica alterações vasculares e inflamatórias, com possibilidade de origem autoimune. Estudos demonstraram uma vasculite epineural e um infiltrado inflamatório composto por células B e T no nervo cutâneo intermediário da coxa. Terapia imunossupressora tem sido recomendada utilizando dose intravenosa inicial, seguida por doses orais elevadas de corticosteroides ou imunoglobulina intravenosa1,33,45.

Troncular (tóraco-abdominais): início súbito, com dor lancinante ou em queimação (semelhante à neuralgia herpética), de provável origem vascular, às vezes acompanhada de alterações sensitivas cutâneas, fraqueza da musculatura tóraco-abdominal, causando saliência da parede abdominal anterior. Pode simular um quadro de infarto do miocárdio1,41,44.

Polineuropatia inflamatória desmielinizante crônica (PNIDC)

Evolui com comprometimento motor de instalação rápida. Deve se afastar processos infecciosos (ex. Síndrome de Guillan Barré); a intervenção com imunoglobulinas endovenosas tem mostrado boa resposta1,41,44.

Polineuropatias generalizadas simétricas

Neuropatias Autonômicas Diabéticas (NAD): são discutidas no Capítulo 3.

Neuropatia sensitiva aguda: muito mais rara, é reconhecida com um início rápido dos sintomas dolorosos.1,41,44 Nesse tipo, que ocorre mais comumente após instabilidade metabólica ou melhoria repentina do controle com insulina ("neurite insulínica")46 ou agentes orais, os sintomas são graves, no entanto, com poucos ou nenhum sinal clínico e testes sensitivos quantitativos ser normais1,44.

O foco será dado, portanto, à polineuropatia simétrica distal ou sensitivo-motora, a PND, por constituir 90% dos casos47.

Polineuropatia diabética periférica (sensitivo-motora crônica, simétrica distal)

A PND foi definida como Típica pelo CT41 – 'está relacionada à duração do DM, comprometimento é difuso, simétrico e distal, decorre de alterações metabólicas e em microvasos diante da hiperglicemia crônica e há covariantes de risco cardiovascular. Retinopatia e nefropatia presente reforçam a correlação com o DM. O A VCN é recomendada como o teste mínimo objetivo e quantitativo para o diagnóstico em estudos epidemiológicos ou controlados e a há necessidade de a gravidade da PND ser objeto de atenção e de investigação.1 Os critérios mínimos são: 1.'Possível' - sintomas (queimação, parestesia [formigamento], dor [pontada, lancinante, choque], dormência) nos dedos, pés ou pernas; ou sinais (diminuição de sensibilidade ou ausência de reflexos aquileus); 2.'Provável' – dois ou mais sintomas e sinais de diminuição de sensibilidade ou ausência de reflexos aquileus; 3.'Confirmada' – VCN anormal e um ou mais sintomas ou um ou mais sinais. Se a VCN é normal, usar testes validados e de evidência A para avaliar neuropatia diabética de fibra fina (NDFF)48. 4.'Subclínica' – ausência de sinais ou sintomas e VCN anormal e teste validado para NDFF presente. Outras opções de diagnóstico clínico: escores de comprometimento neuropático como os de sinais (NDS, neuropathy disability score) e sintomas (NSS, neuropathy symptom score), escores de função de atividades de vida diária, dentre outros validados.1,41 Para  uso clínico: definições 1, 2 e 3; e para pesquisa as definições 3 e 4.O CT inclui as sensitivo-agudas nas formas ND Atípicas: são quadros intercorrentes, surgem em qualquer época do DM, o início é agudo, subagudo ou crônico, com curso monofásico ou algumas vezes flutuante, sintomas autonômicos são comuns. Sugere-se autoimunidade no processo fisiopatogênico. Pode estar associada ao Pré-DM, no entanto, fazem-se necessários mais estudos antes de classificar e de critérios mínimos para diagnosticar, estimar a gravidade e caracterizar os dados epidemiológicos e mecanismos envolvidos41.

Polineuropatia dolorosa (PNDD): Estudos mostram que a prevalência de PNDD varia entre 10-26%.47 Os fatores de risco para PNDD não são tão claros quanto os de PND mas estudos preliminares, limitados a instrumentos de rastreamento, sugerem que sejam semelhantes àqueles cardiovasculares associados à PND assintomática como peso, obesidade, circunferência abdominal, doença arterial periférica e triglicérides.47 As fibras finas amielínicas (C) e as finamente  mielinizadas (A delta) como também as fibras grossas mielínicas (A alfa, A beta) são comprometidas: as fibras finas, que  constituem 79,6% a 91,4%das fibras nervosas periféricas, são a base da gênese da PNDD,48 enquanto a lesão de fibras grossas desempenha um papel-chave no desenvolvimento da ulceração,1,12 embora a disfunção das fibras finas atue nessa via através da disfunção sudomotora, vasodilatação induzida por pressão e a percepção de calor e dor.1,11,12 Estudos mostram que as fibras finas são precocemente comprometidas, constatando-se dor e hiperalgesia na ausência de déficit sensitivo ou de VCN alterada, que é um teste de fibras grossasusado como confirmação diagnóstica e de avaliação da  gravidade da PND por sua fácil quantificação, reprodutibilidade, sensibilidade e especificidade aparentes.41,48 O teste padrão-ouro para avaliar a NFF é a avaliação da densidade de fibras nervosas intraepidérmicas (IENFD, intraepidermal nerve fiber density),48,49 e detalhes estão contidos no CTde NDFF, conduzido por Malik et al.48 Recentemente constatou-se que a NAD cardiovascular (NAC) tem maior correlação com PNDD do que PND assintomática, confirmada através da análise espectral da variabilidade da frequência cardíaca, ratificando o envolvimento predominante das fibras finas na fisiopatologia da PNDD.50 Os mecanismos centrais e periféricos estão envolvidos na fisiopatogênese da PNND são mostrados na Tabela 441,47.

 

 

Quadro clínico de PNDD

O início é gradual e insidioso, com sintomas intermitentes leves que podem ou não se agravar com a duração do DM,35,37 principalmente nos pés e na região distal das pernas (distribuição em bota), mais raramente envolve as mãos (em luva). Os descritores dos sintomas nem sempre são compreendidos pelo paciente como "dor":36 12.5% não relatam quaisquer queixas durante as consultas35; surgem em repouso e pioram à noite; melhoram durante as atividades como caminhadas; o sono pode ser interrompido e haver desconforto com estímulos indolores (alodínea) como o toque de lençóis ou roupas.1,36 A QV se altera bastante e a depressão se associa.1,9 A dormência relatada está associada à perda de equilíbrio e quedas, inclusive a PND é terceira causa de queda no DM após retinopatia e alterações vestibulares (Tabela 5).10,12  Outros relatos são de sensações de frio e quente nos pés ou que as meias e os sapatos não são sentidos.12,36 As manifestações motoras surgem nos estágios mais avançados, com fraqueza e diminuição da massa muscular dos pés e pernas, além de deformidades típicas: dedos em garra ou martelo, proeminência de cabeças de metatarsos, arco plantar acentuado, resultando em pressões plantares aumentadas.1,44 A disautonomia periférica leva à anidrose e a pele seca favorece as calosidades, que é um dos fatores de risco independentes para a ulceração1,41,48.

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Vários métodos são usados para quantificar a dor como escalas visuais, questionários de dor, e escores. A escala visual analógica (EVA)41 é um das mais validadas, práticas e simples: uma linha de 100 mm é traçada e marcada nos dois polos com as expressões "sem dor" e "pior dor possível" (Figura 2),51 a resposta é marcada na linha e obtém-se o escore da intensidade da dor que norteia a terapêutica instituída. Sugere-se intervir com escore ≥ 40 mm e uma redução entre 30 e 50% na intensidade do sintoma é uma meta realística, pois nem sempre se consegue um alívio total.47,51,52  Tesfaye et al alertam isso não dever ser interpretado como menor agressividade terapêutica para atingir o máximo de alívio da dor e de outros objetivos secondários como a melhora da QV, restauração do sono e do humor, muitas vezes depressivo47.

 

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Figura 2 – EVA: Escala Visual Analógica

 

Avaliação da PND

O diagnóstico clínico requer o uso de instrumentos de avaliação de fibras finas e grossas. A solicitação de TEF (como a VCN) restringe-se aos casos mais graves e complexos. A Tabela 6 contém os testes neurológicos e correspondentes fibras nervosas testadas, 51-53 cujos instrumentos são mostrados na Figura 351,53.

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Figura 3 – Testes para o diagnóstico clínico de PND

 

A recente Força Tarefa da ADA e AACE,54 ratificada pela SBD55 e ALAD,43 recomenda o rastreamento com o uso do monofilamento 10g e um ou mais testes para as sensibilidades vibratória, dolorosa e reflexos aquileus, pois dois alterados têm uma sensibilidade de 87%1 para PND e a  combinação do monofilamento alterado em qualquer área e um ou mais teste anormal indica a perda da sensibilidade protetora plantar (PSP), comprovando o risco neuropático de ulceração. Há vários sistemas de escores validados (ex. Michigan, Toronto, NDS-NSS)56-58 para uso clínico e de pesquisa. A presença de sinais é o parâmetro mais importante para diagnosticar PND e no Reino Unido Abbot et al., verificaram incidência anual de úlcera de 6.3% e risco 7 vezes maior de ulceração com o NDS≥6 (PND moderada).59 O mesmo grupo britânico validou o escore de NSS ≥ 6 e NDS ≥ 3 para diagnosticar PNDD, encontrando 60% de pacientes com NDS máximo (8-10).37 O Grupo Brasileiro de Pé Diabético (BrasPEDI) aprovou o uso das fichas clínicas de Pedrosa et al, para verificação da PSP na atenção básica e do NDS-NSS em ambulatórios de PND em hospitais60.

Tratamento da PND

O controle glicêmico, segundos os estudos dos últimos 30 anos, é o único fator modificável para o desenvolvimento da PND e é uma verdade mais robusta para o DM1 do que para o DM2.12,47 O tratamento medicamento fisiopatogênico é ainda limitado e o sintomático visa à melhora dos sintomas sem efeitos nos mecanismos fisiopatogênicos da PND1,12,41.

Controle da glicemia – resposta no DM1: dentre 7 RCT (randomized control trials) apenas 2 relataram desfechos relacionados às alterações clínicas e 01 não mostrou benefício.12 O mais impactante, o DCCT-EDIC (DM1) pós 30 anos de seguimento, constatou redução do risco de 64% (DCCT) vs 30% (EDIC) no grupo de tratamento intensivo com insulina. A prevalência final do EDIC foi 33% (PND confirmada) vs 30% (PND clínica), mas um efeito metabólico persistente não foi requerido para explicar os efeitos benéficos e duráveis para a PND confirmada como se observou para a NAC, nefropatia e retinopatia, indicativos da ação da memória metabólica. Uma possível explicação da diferença de resposta de PND e NAC seria a diferente susceptibilidade das fibras fins e grossas à exposição glicêmica13.

Controle da glicemia – resposta no DM2: dos 3 maiores RCT,o  ACCORD  e o VADT apontaram 7 e 5% de redução de PND porém sem significado estatístico; enquanto o UKPDS mostrou redução de risco significativo no 15o ano de seguimento, porém a limitação do estudo foi o uso isolado de biostesiômetro (fibra grossa A beta mielínica) como diagnóstico de PND e essas restrições de desenho e a não inclusão de PND como objetivo primário são observadas na maior parte dos estudos.12 A possível explicação para a diferença de resultados entre DM1 e DM2 inclui diferentes métodos e tratamentos usados, maior incidência de PND e diferença no controle glicêmico basal no DM2, ratificando as distinções nos mecanismos das complicações entre os dois tipos de DM12.

Tratamento fisiopatogênico: A expectativa de que um único medicamento possa alterar o dano primário nos estágios iniciais da PND tem sido frustrante.41,47,52 O inibidor da AR, ranirestate, que detém o poder de inibir o acúmulo de sorbitol entre 65 a 84%, mostrou efeito na função nervosa motora na PND leve a moderada. O eparestate tem sido usado n Japão e dados mais robustos são aguardados com essa classe.61 Os inibidores da OHmetaglutaril CoA (estatinas) além de reduzir LDL, diminuem AGES e estudos mostram menor progressão da PND. O IECA trandolapril avaliado em 12 meses mostrou melhora da VCN motora, amplitude do nervo sural e ondas M e da latência da onda F.16 Os fatores de crescimento do nervo (NGF, nerve growth factor) promovem a sobrevida de neurônios específicos, induzindo regeneração, maior expressão de neurotransmissores e alterando as características dos neurônios, mas o benefício na PND humana não está comprovado. O ácido alfalipóico (AAL) ou ácido tióctico é a única terapia que mostra eficácia nos mecanismos fisiopatogênicos da PND com alívio em sintomas (queimação, parestesia, dor e dormência) e déficits neuropáticos, segundo meta-análise com 1.258 pacientes de quatro estudos prospectivos tratados com 600 mg diários via endovenosa.62  Recentemente, o seguimento de 4 anos com 600 mg via oral, o estudo multicêntrico NATHAN, Neurological Assessment of Thioctic Acid in Diabetic Neuropathy),  com estágios 1 (leve) ou 2 (moderado) de PND verificou que não houve alterações nos objetivos primários (melhora da VCN), mas as mudanças foram melhores com o AAL do que com placebo para os sintomas, sinais sensitivos nos membros inferiores e melhora da fraqueza muscular. Além disso, mais pacientes mostraram significativa melhora e poucos evoluíram para progressão da PND, e a droga foi bem tolerada durante todo o estudo.62 A medicação é a única recomendada pelo CT.41 A benfotiamina, um derivado de tiamina (vitamina B1), mostrou-se capaz de reduzir AGEs tissulares. O uso de benfotiamina em doses e duração variadas a resposta foi mais eficaz que o placebo em indivíduos com PND.63 A droga será alvo de estudo prospectivo pelo grupo de Pop-Busui e Feldman, na Universidade de Michigan, EUA (comunicação pessoal).

Tratamento sintomático: Há ainda inércia terapêutica decorrente do subdiagnóstico. Várias opções estão disponíveis para abordar as síndromes dolorosas, com vistas à melhoria dos sintomas, embora apenas a duloxetina e a pregabalina estejam aprovadas para esse fim pelo FDA, EMEA47 e Anvisa.51 O NNT (number needed to treat; número necessário para tratar) e o NNH (number need to harm; número necessário para causar efeito adverso) obtidos em estudos devem ser levados em consideração para que se busque a melhor opção terapêutica,12,41 como observado na Tabela 7.51,52 Não há ainda provas consistentes de que o controle glicêmico influencie a PNDD, todavia, como o aumento do fluxo sanguíneo parece contribuir para a dor neuropática, é consenso que o controle do status hiperglicêmico seja o primeiro passo na abordagem da PNDD47,65.

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Os antidepressivos tricíclicos (ADT) ainda são drogas de primeira linha, atuam inibindo a recaptação de 5-HT (hidroxitriptamina) e noradrenalina e bloqueio dos canais de cálcio e sódio, mas os vários efeitos adversos centrais e anticolinérgicos exijem cautela e limitam o seu uso como boca seca, sudorese, constipação, visão borrada, sedação; requer atenção especial diante de hipotensão postural, arritmias, glaucoma e hiperplasia prostática.51,52 Um estudo retrospectivo indicou elevado risco de morte súbita com a dose de 100 mg/dia,66 assim, os ADT não devem ser prescritos diante de NAC e doença cardiovascular, com a dose mínima (10-25 mg) a mais segura nesses casos.47,66 Os inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS) não suplantam os ADT e a recomendação aprovada é o uso de inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN), como a venlafaxina e duloxetina que atuam no aumento da disponibilidade sináptica de 5-hidroxitriptamina e noradrenalina nas vias descendentes que inibem os impulsos dolorosos.47,67 A primeira tem efeitos cardiovasculares e não tem sido recomendada.47,66 A duloxetina reduziu a dor ≥ 50% entre 45-55% dos pacientes nos estudos clínicos de 12 semanas, não promove ganho de peso nem alteração significativa na glicemia, atenção é requerida diante de dano hepático, os efeitos principais moderados e transitórios são: náusea, sonolência, tontura, redução do apetite, recomendando-se iniciar com 30 mg/dia durante a refeição até atingir a dose padrão de 60 mg/dia47,67
.

Dentre os anticonvulsivantes, a gabapentina e pregabalina são os utilizados, embora os exatos mecanismos de ação do primeiro não estejam ainda elucidados e requerem doses elevadas: 900-3.600 mg/dia, dose média 1.800 mg/dia; enquanto o segundo tem 6 vezes mais afinidade com a sub-unidade alfa2delta do que a gabapentina. A análise de sete estudos semanas mostrou redução ≥ 50% entre 39-46% (300 mg e 600 mg/dia), 27% (150 mg/dia) e 22% (placebo).68 Os efeitos principais são:  tontura, sonolência, edema, cefaleia, ganho de peso e se faz necessário ajustar a dose diante de comprometimento renal.66-68 Outros anticonvulsivantes como a carbamazepina, topiramato e lamotrigina não são recomendados pela menor eficácia e resultados decepcionantes com os dois últimos.66 A lacosamida (doses de 200, 400 e 600 mg/dia) em fase 3, mostrou bons resultados.66 Clonazepam (0,5-2 mg/dia) pode ser útil para pacientes com câimbras ou a síndrome das pernas inquietas.51 Outras opções são os opióides (fraco) tramadol e (forte) oxicodona que são drogas de primeira linha mas podem ser prescritos em combinação.47,66 O efeito do opióide tapentadol mostrou-se efetivo através de provável interação sinergística entre a ação opióide fraca em locais medulares e supramedulares combinada à potencialização do controle adrenérgico e reduzindo a carga opióide.47 Agentes tópicos como a capsaícina (deletam a substância P), adesivos de lidocaína e em casos refratários o uso endovenoso de linocaína 5 mg/kg por 30 minuto são alternativas adjuvantes.41,47,66 Medidas como acupuntura, aplicação de TENS (Transcutaneous electrical nerve stimulation: Estimulação transcutânea elétrica do nervo), estimulação da medula, suporte psicológico ainda não apresentam evidências robustas41,47,66 .

Uma importante deficiência na área do tratamento da dor neuropática no DM é a falta relativa de estudos comparativos ou combinados. A grande parte dos estudos foi realizada com agentes ativos contra placebo, embora haja necessidade de mais estudos que comparem uma dada droga com um comparador ativo e de fato tratamentos de combinação com doses mais baixas. O estudo randomizado duplo-cego com amitriptilina com a pregabalina na PNDD confirmou que, embora houvesse pouca diferença quanto à eficácia, houve uma maior preferência pela pregabalina devido ao seu melhor perfil de efeitos adversos. A principal desvantagem desse estudo foi seu pequeno tamanho (51 indivíduos, dos quais muitos não conseguiram completar o estudo). Outro estudo transversal, do mesmo grupo, comparou a duloxetina com a amitriptilina: ambas as drogas foram eficazes, com a amitriptilina apresentando mais queixas de boca seca do que a duloxetina e numericamente, mais pacientes preferiram a duloxetina (estatisticamente não significativo). A falta de estudos comparativos diretos levou a uma comparação indireta da eficácia e tolerabilidade da duloxetina com as da pregabalina e da gabapentina nos participantes com PNDD, utilizando placebo como um comparador comum. Evidenciou-se que a comparação indireta entre duloxetina e gabapentina não apresentou diferenças estatisticamente significativas. Comparando a duloxetina com a pregabalina, os autores encontraram diferenças significativas na melhoria geral da saúde, favorecendo a pregabalina e, nos casos de tonturas, favorecendo a duloxetina. Não houve diferença significativa na intensidade da dor de 24 horas entre a duloxetina e a pregabalina47,69.

O estudo COMBO-DN70 é o maior estudo em associação na PNDD e avaliou se a combinação de doses padrão de duloxetina e pregabalina era melhor do que a administração máxima recomendável de cada droga, em pacientes que apresentavam alívio parcial da dor. Pacientes com PNDD e escore de dor diária de pelo menos 4 (escala de 0 a 10) foram aleatoriamente distribuídos em uma proporção de 1:1:1:1 a 1 dos 4 grupos. Durante o tratamento inicial de 8 semanas, os pacientes nos grupos 1 e 2 foram tratados com 60 mg/dia de duloxetina, enquanto aqueles nos grupos 3 e 4 receberam 300 mg/dia de pregabalina. Posteriormente, apenas os não respondedores (melhora <30% no alívio da dor) receberam tratamento duplo-cego durante 8 semanas adicionais do período de tratamento intensivo, com 120 mg/dia de duloxetina para o grupo 1, 60 mg/dia de duloxetina + 300 mg/dia de pregabalina para os grupos 2 e 3, e 600 mg/dia de pregabalina para o grupo 4. O resultado primário foi uma alteração na dor média de 24 horas entre o período de tratamento intensivo (grupos 1 e 4 combinados) e a terapia de combinação (grupos 2 e 3 COMBO). Na fase inicial, 804 pacientes foram avaliados e, durante o período de tratamento intensivo, 339. A diferença entre terapia COMBO e monoterapia na alteração média da dor típica, durante o tratamento intensivo, não foi estatisticamente significativa (terapia COMBO: -2,35; monoterapia: -2,16, p = 0,37); a proporção de efeitos adversos foi similar: 36,7% COMBO e 33,5% monoterapia. Como objetivo secundário, o estudo comparou a eficácia das doses-padrão de duloxetina e pregabalina como o tratamento inicial contra PNDD: a duloxetina foi mais eficaz em relação à pregabalina, e com boa segurança. No final do tratamento intensivo, sem grupos randomizados, observou-se 50% no alívio da dor em 46,9% com a 600 mg/dia de pregabalina e 28,4% tratados com 120 mg/dia de duloxetina, indicando que a dose maior torna a pregabalina mais eficaz.70 Tomado em conjunto, embora o objetivo primário não tenha sido alcançado, o estudo COMBO-DN demonstrou que em doses-padrão a duloxetina é mais eficaz e segura do que a pregabalina como o tratamento inicial contra PNDD; e em doses máximas, a pregabalina pareceu ser mais eficaz do que a duloxetina69,70.

Há vários documentos consensuais para o manejo da PNDD. Para efeito de consulta, sugerem-se leituras detalhadas dos diferentes enfoques dados às análises das confecções dos mesmos (vide lista abaixo). O algoritmo do CT é prático, objetivo, pautado em evidências científicas e de fácil aplicação clínica, selecionado para este capítulo, é mostrado na Tabela 8.

 

mod-2-cap-2-tabela-8 

5
CONCLUSÃO

A PND é a complicação mais complexa do DM, mas é passível de prevenção se identificada precocemente. Considerando-se que medidas simples como história e exame clínico podem conduzir à identificação da PND, faz-se necessário capacitar os profissionais de saúde e especialistas para ampliar a expertise necessária, visando a melhor compreender o relato dos pacientes com PNDD e instituir a intervenção terapêutica consolidada nos vários documentos disponíveis.


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