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Quarta, 30 Abril 2014 00:00

Capítulo 03 - Neuropatia diabética autonômica

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Capítulo 03 - Neuropatia diabética autonômica

 

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Dra. Helena Schmid

> Professora Titular de Endocrinologia da UFCSPA
> Professora Associada de Medicina Interna UFRGS
> Professora Investigadora Visitante da Endocrinology Division of University of Michigan em 1995/96
> Membro da Sociedade Brasileira de Diabetes e American Diabetes Association

 

1
INTRODUÇÃO – IMPORTÂNCIA DA NEUROPATIA AUTONÔMICA DO DIABETES (NAD)

A Neuropatia Autonômica do Diabetes (NAD) pode comprometer todos os sistemas do organismo. As manifestações clínicas mais proeminentes, no entanto, são geralmente relacionadas à Neuropatia Autonômica Cardiovascular (NAC), sendo por isso abordadas com maior ênfase. As manifestações clínicas da NAC ocorrem quando há doença avançada e duração prolongada do diabetes, sendo, geralmente, intolerância ao exercício, taquicardia de repouso e hipotensão ortostática. Um paciente é classificado como portador de NAD, que é uma polineuropatia de fibras finas, quando apresenta testes autonômicos alterados.

Geralmente os utilizados são os cardiovasculares (CV). Uma NAC subclínica pode ser documentada por reflexos cardiovasculares anormais, na ausência de sintomas e já pode ser detectada 1 ano após o diagnóstico de DM2 e 2 anos após o diagnóstico de DM1 ou agudamente, como decorrência do controle glicêmico intensivo, situação em que as alterações são reversíveis. Em longo prazo, em pacientes com DM1, conforme ocorreu no estudo DCCT/EDIC, o controle metabólico estrito mostrou prevenir a ocorrência de NAC. Se na NAD ocorrem sintomas relacionados ao comprometimento de outros sistemas, que não o CV, eles podem compreender um grande espectro (figura 1).

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Figura 1 – Manifestações clínicas e subclínicas das NAD


Já no DM2, mau controle metabólico e a ocorrência de fatores de risco cardiovascular parecem estar associados com o desenvolvimento da neuropatia diabética (ND), conforme resultados do estudo EURODIAB, que mostrou que a incidência de ND esteve associada com o mau controle glicêmico, níveis elevados de triglicerídios, aumento do índice de massa corporal, tabagismo e hipertensão arterial sistêmica(1). Uma vez estabelecida a NAD, o tratamento costuma ser difícil. Consequentemente, é desejável impedir esta complicação ou, se já existir, retardar sua progressão. No DM1, está bem demonstrado que a prevenção pode ser realizada com controle glicêmico enquanto que no DM2 é provável, mas não claramente demonstrado, que o controle de todos os fatores de risco cardiovascular seja eficaz.

 

2
DEFINIÇÃO DE NEUROPATIA DIABÉTICA (ND), NEUROPATIA AUTONÔMICA DO DIABETES (NAD) E NEUROPATIA AUTONÔMICA CARDIOVASCULAR (NAC)

As NDs têm sido definidas conforme a conferência de consenso de San Antonio: "A ND descreve um distúrbio demonstrável, tanto na forma clínica como subclínica, que ocorre na presença de DM sem outras causas para neuropatia periférica. As alterações neuropáticas do DM incluem manifestações nos sistema nervoso somático (SNS) e/ou autonômico (SNA)"(2) .

Frequentemente os vários tipos de neuropatia ocorrem simultaneamente no mesmo indivíduo, variando, no entanto,o grau de comprometimento dos diferentes sistemas(3).

 

3
PREVALÊNCIA E PROGNÓSTICO DA NEUROPATIA AUTONÔMICA DIABÉTICA (NAD)

A prevalência relatada da NAD varia com a população estudada e métodos utilizados. A prevalência de NAC varia de 2,5% a 50%(4,5,6).Fatores preditivos para a sua ocorrência são o controle glicêmico, presença de neuropatia diabética periférica, nefropatia e retinopatia, controle da pressão arterial, obesidade, tabagismo e níveis de colesterol e triglicerídios(6,7).

A NAD é apontada como uma possível causa de morte súbita. Maser e colegas revisaram 15 estudos que envolveram 2.900 diabéticos com NAD. Durante o seguimento (0,5 a 16 anos), a mortalidade foi maior (30%) entre os pacientes com NAD quando comparada à dos que não a apresentavam no período basal (13%)(8). Em outro estudo, realizado por O'Brien et al a NAD foi fator preditivo independente mais importante de morte em diabéticos do que pressão arterial sistólica (PAS), o pé diabético, índice de massa corporal (IMC), a neuropatia sensitiva,a proteinúria e a doença macrovascular(9).

 

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PATOGÊNESE DAS NEUROPATIAS DIABÉTICAS

As complicações neurológicas do DM são resultantes da entrada excessiva de glicose em células neuronais e endoteliais. No DCCT (1993), o fator isolado mais importante no desenvolvimento das complicações crônicas do DM foi a hiperglicemia (10). O aumento dos níveis de glicose nestas células determina alterações nos níveis de lipídios, polióis, produtos da glicação protéica não-enzimática e de alguns fatores de crescimento. Nas células endoteliais, o fluxo de glicose pela via dos polióis diminui a disponibilidade de NADPH, o que limita a atividade da sintase do óxido nítrico, levando à sua depleção. A consequência é alteração do fluxo sanguíneo do nervo, o que, por sua vez, diminui a capacidade do nervo em tamponar radicais livres, além de esgotar as reservas energéticas disponíveis. Esta falha energética promoveria o início da ND (11,12).

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ACHADOS CLÍNICOS NA NEUROPATIA AUTONÔMICA DO DIABETES (NAD)
NEUROPATIA AUTONÔMICA CARDIOVASCULAR (NAC)

Conforme já citado, os sintomas da NAC se manifestam quando há doença avançada e duração prolongada do diabetes: são geralmente intolerância ao exercício, taquicardia de repouso e hipotensão ortostática.

Intolerância ao exercício

Pacientes com NAC podem se apresentar com uma diminuição assintomática da FC, pressão arterial (PA) e débito cardíaco, em resposta ao exercício físico e como consequência da desnervação vagal provocada pelo diabetes mesmo na ausência de outros sinais de doença cardiovascular. Em estágios mais tardios, a combinação de déficits parassimpático-simpáticos determina declínios mais graves, resposta da FC máxima comprometida, e sintomas de hipotensão ortostática.

É recomendado que aqueles pacientes diabéticos que poderiam ter NAC sejam submetidos a testes com estresse cardíaco antes de iniciar um programa de exercícios físicos: se o teste for positivo para NAC os pacientes devem ser aconselhados para, ao promover incrementos de carga, acreditar no nível de exercício percebido e não na FC. Este cuidado poderia prevenir a utilização de intensidades de exercício que determinem risco cardiovascular.

Taquicardia de repouso

Frequência cardíaca de repouso de 100-130 batimentos/min é uma manifestação de fase tardia da doença e reflete um aumento relativo do tônus simpático associado com comprometimento vagal. Contudo, taquicardia de repouso é um sinal não específico da NAC, que pode estar presente em várias outras condições tais como anemia, disfunção tireoidiana, doença CV subjacente incluindo insuficiência cardíaca, obesidade e baixo condicionamento físico para realizar exercícios.  Uma FC fixa que não é responsiva a exercícios moderados, estresse ou sono, indica quase que completa desnervação autonômica cardíaca e sugere NAC grave. Contudo, uma baixa resposta a agonistas dos receptores de adenosina foi descrita em pacientes com DM e SM e atribuída a estádios iniciais da NAC. Alta FC de repouso foi mostrado ser um fator de risco independente para mortalidade por todas as causas e para mortalidade cardiovascular em várias coortes prospectivas. Além disso, evidências recentes tem demonstrado o valor prognóstico da FC de repouso como ferramenta útil para estratificação do risco CV e alvo terapêutico em pacientes de alto risco.

Anormalidades na Regulação da Pressão Arterial (PA)

Indivíduos não diabéticos apresentam predominância do tônus vagal e diminuição do tônus parassimpático à noite, associado com redução na PA noturna. Em pacientes com NAC por diabetes este padrão está alterado resultando em predominância do simpático durante o sono com subsequente hipertensão noturna, também conhecida como non-dipping and reverse dipping. Estes achados são associados com uma alta frequência de hipertrofia ventricular esquerda e eventos CV sérios fatais e não fatais em pacientes diabéticos com NAC(18).

Hipotensão Ortostática

Os sintomas associados com hipotensão ortostática incluem: sensação de cabeça muito leve, fraqueza, desmaio, vertigem, alterações visuais, e em casos mais graves, síncope ao ficar em posição ortostática. Estes sintomas podem ser agravados por muitos medicamentos que são prescritos para pacientes com diabetes tais como vasodilatadores, diuréticos, insulina (através de vasodilatação endotélio-dependente) e anti-depressivos tricíclicos, uma classe de drogas comumente usada para o alívio sintomático da dor associada com a neuropatia diabética dolorosa.

A hipotensão ortostática é definida como uma redução da PA sistólica de pelo menos 20 mmHg ou PA diastólica de pelo menos 10 mmHg em 1 a 3 min após assumir a posição ortostática. No diabetes, hipotensão ortostática ocorre frequentemente como consequência de desnervação simpática vasomotora eferente, causando redução da vasoconstrição do leito vascular esplâncnico e periférico.

 

6
OUTRAS MANIFESTAÇÕES NA NEUROPATIA AUTONÔMICA DO DIABETES (NAD)

Embora alta incidência de mortalidade súbita seja atribuída a doença cardiovascular relacionada a presença de NAD,  maior prevalência de apnéia do sono(15) e dessaturação noturna de oxigênio é descrita em pacientes com NAD grave e este poderia ser um mecanismo adicional para a ocorrência de morte súbita nos pacientes com NAD.

Na NAD, a inervação dos vasos sanguíneos periféricos frequentemente está diminuída ou ausente. Devido a perda do tônus simpático dos vasos sanguíneos ocorre vasodilatação, que favorece a formação de shunts arteriovenosos, com fluxo sanguíneo aumentado. Tem sido descrito que, na NAD, como resultado deste maior fluxo sanguíneo periférico, ocorre enfraquecimento dos ossos dos pés, o qual é detectado pelo aparecimento de osteopenia, fraturas, neuroartropatia de Charcot  e risco aumentado de ulcerações. O pé neuropático com NAD é quente, devido aos shunts, podendo se associar a distensão das veias dos pés, que falham em diminuir de diâmetro mesmo quando os pés são elevados. Desnervação sudomotora periférica afetando os pés, por outro lado, leva a perda da sudorese, resultando em pele seca com fissuras, estas se associando com maior risco de infecções(15,23).

Vários métodos tem sido desenvolvidos para avaliar a função sudomotora, com variável grau de complexidade, tais como o teste da resposta cutânea sudomotora axonal simpática reflexa quantitativa,  teste axonal reflexo quantitativo direto e indireto, impressões em silicone e o emplastro indicador – Neuropad Test.

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A presença de alimentos em um estômago sem obstrução após 12 h de jejum estabelece o diagnóstico de gastroparesia. A terapia varia com o tipo de sintomas: se o paciente tem anorexia, náuseas, vômitos, saciedade precoce e sensação de plenitude pós-prandial, refeições pequenas e frequentes poderão ser úteis; em casos mais graves, refeições líquidas poderão promover o esvaziamento gástrico (favorecido pela gravidade). A enteropatia diabética reflete NAD G-I generalizada. A diarréia é caracterizada por exacerbações noturnas graves e pode decorrer de: motilidade intestinal alterada, supercrescimento bacteriano, insuficiência pancreática exógena, incontinência fecal por disfunção ano-retal, doença celíaca concomitante ou má absorção de sais biliares. Por outro lado, estudo recente realizado em nosso meio mostrou que 1/3 dos pacientes com DM1 de longa duração apresentam retardo do trânsito do intestino delgado, anormalidade que parece ter um efeito negativo no estado nutricional destes pacientes(24). Tanto a diarréia como a gastroparesia e talvez as alterações do esvaziamento do intestino delgado poderiam levar a descompensação metabólica: por outro lado, a hiperglicemia afetando adversamente a função gastrointestinal pode resultar em desidratação que poderá requerer fluidos parenterais. Além disso, a absorção intestinal retardada ou diminuída pode resultar em hipoglicemia em pacientes que recebem hipoglicemiantes ou insulina(15,24).

As manifestações clínicas da NAD Genito-Urinária (G-U) também encontram-se na tabela 2. A disfunção da bexiga inicialmente apresenta-se como diminuição da capacidade de sentir que a bexiga está repleta. Como consequência as micções são pouco frequentes, o esvaziamento é incompleto. Estas anormalidades podem resultar em infecções do trato urinário recorrentes com incontinência por transbordamento e jato urinário fraco(15).

Problemas sexuais são comuns tanto em homens como mulheres com diabetes. Nestas, em um estudo, queixas ocorreram em 27% vs 15% em controles da mesma faixa etária – os mecanismos envolvidos são diminuição da libido, lubrificação vaginal diminuída e depressão. O tratamento sintomático é realizado com cremes lubrificantes vaginais e com estrógenos.  Nos homens, a ejaculação retrógrada reflete perda da coordenação do fechamento do esfíncter interno com relaxamento do esfíncter externo da bexiga durante a ejaculação. A impotência secundária a NAD geralmente ocorre com outras manifestações sistêmicas da NAD. Diagnóstico diferencial deve ser feito com múltiplas outras etiologias potenciais para a impotência erétil: psicogênica, endócrina, vascular, secundária ao uso de drogas(15).

Outras manifestações — A NAD pode resultar em várias outras manifestações, incluindo outras anormalidades da sudorese, anormalidades pupilares e alterações nas respostas neuroendócrinas, com manifestações conforme as descritas na tabela 2.

 

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MÉTODOS DE AVALIAÇÃO DA DESNERVAÇÃO AUTONÔMICA

Várias estratégias diagnósticas com variados graus de complexidade tem sido utilizadas para diagnosticar NAC na prática ou em pesquisa, incluindo a realização dos testes cardiovasculares reflexos, variabilidade da FC, perfil da PA nas 24 horas, hipotensão ortostática, sensibilidade baro-reflexa, imagem cardíaca simpática, microneurografia ou pletismografia de oclusão. Com base em fortes linhas de evidências, no entanto, o Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy concluiu que os testes de reflexos cardiovasculares autonômicos são sensíveis, específicos, reprodutíveis, seguros e padronizados, e recomendou o seu uso como padrãoouro para testar a função autonômica clinicamente(2).

 

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TESTES DE ROTINA

NAD subclínica é usualmente detectada pelo uso de 4 ou 5 testes reflexos CV, os quais podem detectar precocemente anormalidades na integridade parassimpática e simpática. Estes testes de controle autonômico (TCA), por apresentarem boa sensibilidade, especificidade e reprodutibilidade e serem não invasivos, seguros, bem padronizados e de execução fácil são considerados padrão ouro(13). Nos mesmos, são utilizados como estímulos a respiração profunda, o ortortatismo, a manobra de Valsalva e a preensão manual e avaliadas as respostas da FC e PA. A descrição pormenorizada de alguns desses testes pode ser obtida em estudos por nós previamente descritos(14). Na tentativa de obter testes da função autonômica, mais sensíveis, Ewing et al., descreveram métodos que utilizam a monitorização eletrocardiográfica de 24h e métodos que avaliam o ritmo circadiano da FC e da PA (análise espectral)(15).

A maioria dos estudos que avaliam a regulação da função vagal pela frequência cardíaca (FC) utilizam o intervalo R-R para definir a variabilidade da FC, sendo baseados na resposta da FC no domínio do tempo, quando é realizada respiração profunda, manobra de Valsalva e mudança postural. A maior limitação para realização e interpretação dos testes é o uso pelo paciente de medicamentos que atuam no sistema CV, o fato de a manobra de Valsalva estar contraindicada em pacientes com retinopatia proliferativa e falta de padronização no local onde os testes estão sendo realizados.

A função simpática CV é medida pela resposta da pressão arterial à modificações ortostáticas e à manobra de Valsalva. O desempenho destes testes deve ser padronizado e a influência de variáveis de confusão, tais como uso de medicamentos, grau de hidratação e atividades prévias deverá ser minimizado. Valores normativos para a idade deverão ser utilizados para interpretação(14,16). Utilizando as técnicas diagnósticas mais comuns para NAD, o diagnóstico da NAD C-V pode preceder o aparecimento de sintomas. Veja a figura 2.

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                                                         Figura 2 – Resposta da frequência cardíaca à manobra de Valsalva 


A existência de anormalidades nos reflexos C-V geralmente espelha dano de todo o SNA, tendo-se em vista a correlação entre os testes propostos e a presença de NAD em outros órgãos, como sistema gastrointestinal (G-I), genitourinário (G-U), pupila, etc.

Além disso, os testes apresentam valor prognóstico, já que a presença de sintomas, associada aos testes C-V alterados, foi preditiva de taxa elevada de mortalidade (56%) em cinco anos.

A "American Diabetes Association" (ADA) recomenda "screening" para NAD por ocasião do diagnóstico de DM2 e 5 anos após o diagnóstico de DM1. O rastreamento deve incluir uma história e exame físico buscando sinais de disfunção autonômica, alem de pelo menos 3 testes CV autonômicos. Os testes de variabilidade da FC podem ser indicados, incluindo a razão expiração / inspiração, a resposta à manobra de Valsalva, e resposta ao ortostatismo. Se o rastreamento é negativo, os testes devem ser repetidos anualmente(17). Além disso, pacientes com taquicardia não explicada, hipotensão ortostática, pouca tolerância ao exercício ou com outros sintomas de disfunção autonômica, deverão ser submetidos à avaliação para neuropatia autonômica(18). Veja a figura 3.

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Figura 3 – Quando realizar testes cardiovasculares e conduta se alterados

 

Tem sido sugerido que a presença de um teste anormal identifique NAD C-V possível ou inicial, 2 testes C-V anormais de FC são necessários para definir ou confirmar o diagnóstico(8)e napresença de hipotensão ortostática, além de testes CV positivos, NAC grave ou avançada pode ser diagnosticada(9).

Pacientes com NAC grave frequentemente são muito sintomáticos (figura 4).

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Figura 4 – Grau de disautonomia cardiovascular vs. sintomas
(Neumann C, Schmid, H. Braz. J Med Biol Res 1995)

 

Pacientes portadores de NAD apresentaram perda progressiva do padrão normal da FC de 24h, seguindo-se piora do quadro autonômico, com perda da variação da FC diurna normal, e maior FC ao acordar e durante o sono. Esta condição é conhecida como atenuação ("non dipping") da queda da PA que ocorre normalmente ou perda total desta queda ("reverse dipping") e pode ser identificada no MAPA (monitorização ambulatorial da pressão arterial) e é atribuída a disfunção simpato-vagal. A ocorrência de "reverse dipping e non dipping" é preditora independente de eventos CV e progressão de nefropatia diabética(18).

 

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MÉTODOS UTILIZADOS EM PESQUISAS

As medidas da FC no domínio do tempo e da PA na alteração postural tem reprodutibilidade suficiente para serem utilizadas em ensaios clínicos. Outros métodos, no entanto, vêm sendo utilizados em pesquisas, tais como os índices obtidos no domínio da frequência (análise espectral da variabilidade da frequência), função simpática avaliada com micro-eletrodos inseridos em fascículos de nervo simpático distal, níveis plasmáticos de noradrenalina e adrenalina, avaliação da sensibilidade baroreflexa cardíaca vagal (combina os dados de FC e PA em resposta a estímulos) e estudos cintilográficos ou tomografia de emissão de prótons (PET scan)(18).

Nos métodos que utilizam radioisótopos captados especificamente por fibras adrenérgicas, análogos radiomarcados da norepinefrina, que são retidos pelos terminais nervosos simpáticos do coração permitem o mapeamento da integridade simpática cardíaca. Entre eles destacam-se os que utilizam a meta-iodo-benzilguanidina 123I (123I MIBG) ou a 11C-hidroxiefedrina (11C-HE), sendo visualizados por técnicas cintilográficas ou por PET.

Como a 11-C-hidroxiefedrina sofre captação específica alta e retenção em terminais simpáticos altamente específicos em comparação com a MIBG, as imagens são menos afetadas por captação não neuronal e atenuação tecidual. Esta característica facilita a avaliação da distribuição regional da disfunção e o grau da perda neuronal simpática quantitativamente. Com a metaiodobenzilguanidina são obtidos dados semiquantitativos sobre a inervação simpática(18,19). Veja as figuras 5 e 6.

 

Figura 5 – Inervação simpática avaliada com 11C hiroxiefedrina (em azul, áreas desnervadas)
e fluxo miocárdico avaliado com 13N-NH3 (intacto); em paciente com NAD-CV (DSA, PSA, HLA, VLA – diferentes pontos de corte)
- (Universidade de Michigan, 1996)

 

Figura 6 – Projeção obtida da inervação simpática cardíaca avaliada com PET Scan, reunindo os diferentes cortes da figura 5,
em paciente com DM1; C11 hidroxiefedrina = radioisótopo; em azul – desnervação; em branco – inervação aumentada.

(Universidade de Michigan 1996)
 

Na NAD, os sistemas C-V, G-I, G-U, sudomotor, metabólico e oftalmológico podem mostrar evidências de comprometimento isoladamente ou em conjunto.

Antes do desenvolvimento de testes diagnósticos mais sofisticados, o diagnóstico e a classificação da NAD eram baseados na presença de sintomas e sinais característicos, os quais ainda são importantes para o diagnóstico das formas graves, tendo em vista as altas sensibilidade e especificidade (93% e 89%, respectivamente) da presença de quatro ou mais desses sintomas característicos no diagnóstico da NAD grave, quando confirmada por testes cardiovasculares não-invasivos(20). Geralmente os sintomas (Tabela 1) aparecem insidiosamente. Sua ocorrência, em relação à gravidade da NAC pode ser observada nas figura 3 e 4(20 e 21).

Frequentemente o diagnóstico de NAC só é pesquisado quando aparecem os sintomas descritos na tabela 1. Os testes diagnósticos, no entanto, frequentemente se alteram muito antes. Como os sintomas e sinais são tardios na história natural da NAC, repercussões sobre o prognóstico CV possivelmente ocorrem e não são reconhecidas.

A NAC é uma complicação importante do Diabetes tipo 1, devido ao desafio que representa manejá-la e pelo fato de ela frequentemente dominar o quadro clínico.

 

10
PREVENÇÃO E TRATAMENTO
NEUROPATIA AUTONÔMICA CARDIOVASCULAR (NAC)

Recentemente foi publicada a análise dos TCA nos pacientes que participaram do DCCT/EDIC, o que permite avaliar o efeito do controle glicêmico na evolução da NAC. Os resultados mostraram que é possível a prevenção da NAC: a mesma foi avaliada pela resposta do R-R à respiração pausada, índice de Valsalva e resposta da pressão arterial ao ortostatismo  e  foi observado que a terapia intensiva vs convencional reduziu significativamente o risco de NAC no fechamento do DCCT (64% e 45%, respectivamente). Além disso, a prevalência e incidência de NAC permaneceram significativamente menores no grupo intensivo do EDIC nos anos 13/14(22). 

A NAC tende a ser menos plenamente expressa em pacientes com DM2. Intervalos QT prolongados em pacientes com DM correlacionam-se com o grau de NAC e predispõem às arritmias graves e morte súbita.

A perda do controle simpático é que leva à hipotensão quando o paciente muda da posição supina para a sentada ou de pé. Manifesta-se esta hipotensão postural por tonturas, fraqueza, borramento visual e dor cervical, queixas que são encontradas em até 30% dos pacientes com NAC. Alguns pacientes apresentam hipotensão pós-prandial. Muitos pacientes, entretanto, permanecem assintomáticos.

A hipotensão é decorrente do dano das fibras vasomotoras aferentes simpáticas que inervam os vasos esplâncnicos e é definida como queda de 20 mmHg na pressão arterial sistólica (PAS) ou 10 mmHg na diastólica (PAD), um minuto após o paciente mudar a posição de supina para ortostática. A hipotensão postural ou pós-prandial às vezes impede totalmente o paciente de andar.

Em alguns casos pode haver melhora com uso de eritropoetina. Recomenda-se também: mudar a postura lentamente, ou seja, levantar-se gradualmente; manter as pernas cruzadas ao levantar; realizar a dorsiflexão dos pés antes de levantar e aumentar o volume plasmático com fludrocortisona (0,1 a 0,4 mg/dia, via oral) bem como ingerir dieta com alto conteúdo de sal.

Em resposta ao exercício, indivíduos com NAC apresentam aumentos inadequados da FC e PA, associados a um débito cardíaco baixo. Como um programa de exercícios parece melhorar a NAD, recomenda-se que os pacientes com possível NAC façam um teste ergométrico antes de iniciar um destes programas, para avaliação de cardiopatia isquêmica, pois, com o exercício, poderá ocorrer isquemia miocárdica sem dor. Se esta percepção estiver comprometida, os pacientes continuarão o exercício na vigência de uma isquemia miocárdica, agravando-a.

Utilizando-se 11C-HE e 123I MIBG como marcadores de neurotransmissão, tem sido observada a desnervação cardíaca distal e a presença de áreas de hiperatividade simpática no miocárdio proximal de indivíduos com NAD grave (figuras 06 e 07). Acredita-se que a presença destas áreas aumente o risco de arritmias cardíacas e morte súbita durante a ocorrência de isquemia miocárdica, o que seria uma explicação para a especial cardio-proteção obtida com o uso de betabloqueadores nestes indivíduos(23). Pelo fato de se opor ao estímulo simpático, estas drogas podem restabelecer o equilíbrio simpático/parassimpático. As vantagens do uso de beta-bloqueadores são indiscutíveis: determinam redução da mortalidade e reinfarto no DM após um infarto miocárdico.

Além disso, a vasodilatação obtida com inibidores da ECA pode ser benéfica, impedindo a progressão da neuropatia autonômica. O trandolapril reduz a progressão do infarto miocárdico para insuficiência cardíaca grave em 62% dos casos (p<0.001), efeito benéfico este não observável em pacientes sem diabetes(24).

 

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DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DA DISFUNÇÃO AUTONÔMICA PERIFÉRICA

Os sintomas e sinais característicos estão apresentados na Tabela 1. Nos pacientes diabéticos, a perda da inervação simpática micro-vascular nos membros inferiores resulta em alto fluxo sanguíneo periférico através de "shunts" arteríolovenulares. O edema dos membros inferiores favorecido pela NAD associa-se frequentemente à ulceração dos pés e sua lenta cicatrização. Além disso, este alto fluxo predispõe às fraturas dos ossos dos pés. Estas podem ocorrer após estresse mínimo, sendo seguidas por desorganização óssea progressiva, com risco elevado de ulceração secundária (neuro-artropatia de Charcot).

A NAD periférica pode ser detectada por registro direto da atividade das fibras C pós-ganglionares com microeletrodos. Esta técnica, altamente especializada, não é utilizada de rotina. Mais recentemente, testes dos reflexos axônicos sudomotores quantitativos (QSART) tornaram-se utilizáveis para o diagnóstico precoce da NAD periférica(24). Métodos alternativos são avaliar a resposta ao estímulo térmico ou utilizar o Sudoscan(25). No primeiro, uma resposta com vasoconstrição, ao invés de vasodilatação, reflete desnervação vascular, e está presente somente nos pacientes com NAD e ND somática periféricas. Com o Sudoscan (aprovado pelo FDA), a condutância eletroquímica da pele é determinada nas mãos e pés, utilizando a iontoforese reversa, de modo que é possível que a desnervação autonômica desta áreas possa ser determinada(25).

O tratamento da NAD periférica deve estar centrado sobretudo nos cuidados com os pés, buscando prevenção da ulceração e infecção. As medidas gerais incluem: a interrupção do uso de drogas que agravam os sintomas (tranquilizantes, antidepressivos e diuréticos); a elevação dos pés ao sentar; e o uso de meias elásticas e diuréticos para o edema neuropático.

 

12
DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DA NEUROPATIA AUTONÔMICA GASTROINTESTINAL (NAD G-I)

A NAD G-I pode resultar em distúrbios da motilidade esofágica, do esvaziamento gástrico e da função intestinal. As manifestações estão apresentadas na Tabela 1. O envolvimento esofageano raramente apresenta importância clínica.

A presença de alimento num estômago sem obstrução após 12 horas de jejum estabelece o diagnóstico de gastroparesia. A terapia varia com o tipo de sintoma: se houver anorexia, náuseas, vômitos, saciedade precoce e sensação de plenitude pós-prandial, refeições pequenas e frequentes poderão ser úteis; em casos mais graves, refeições líquidas poderão promover o esvaziamento gástrico, favorecido pela gravidade(1).

Além da dieta, poderão ser usados para aumentar o esvaziamento gástrico a metoclopramida, a domperidona (antagonistas da dopamina), e a eritromicina endovenosa ou oral. Os vômitos e a perda ponderal importante também podem ser manejados com marca passo gástrico e injeção de toxina botulínica no piloro, mas não existem estudos randomizados a esse respeito. Para vômitos intratáveis pode ser necessária uma gastrostomia. A cirurgia de bypass gástrico seria um dos últimos recursos, mas não tem tido sucesso(1).

A enteropatia diabética reflete um quadro generalizado de NAD G-I. A diarréia é caracterizada por exacerbações noturnas graves, e pode decorrer de motilidade intestinal alterada, supercrescimento bacteriano, insuficiência pancreática exógena, incontinência fecal por disfunção ano-retal, doença celíaca concomitante ou má absorção de sais biliares. O tratamento da enteropatia, portanto, varia bastante. Ele pode incluir desde a loperamida (para motilidade aberrante) até os antibióticos de amplo espectro para atenuar o supercrescimento bacteriano. Drogas que produzem o amolecimento das fezes são eficazes para a constipação (aumentar as fibras na dieta pode exacerbar a constipação). Alguns pacientes com diarréia intratável podem responder ao octreotide(1).

Tanto a diarréia como a gastroparesia costumam levar à descompensação metabólica: a hiperglicemia afeta adversamente a função G-I e pode resultar em desidratação, que poderá requerer fluidos parenterais. Por outro lado, a absorção intestinal de nutrientes retardada ou diminuída pode resultar em hipoglicemia nos pacientes que recebem hipoglicemiantes ou insulina.

 

13
DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DA NEUROPATIA AUTONÔMICA GENITOURINÁRIA (NAD G-U)

As manifestações clínicas encontram-se na Tabela 1. A disfunção da bexiga inicialmente apresenta-se como diminuição da capacidade de sentir que a bexiga está repleta. Como consequência, as micções são pouco frequentes e o esvaziamento é incompleto. Estas anormalidades podem resultar em infecções recorrentes do trato urinário, com incontinência por transbordamento e jato urinário fraco. A possível disfunção vesical deve ser confirmada com estudo urodinâmico. Recomenda-se, para tratar, a instituição de um controle voluntário das micções (com horários pré-definidos) e a realização da manobra de Credé. Também pode ser administrado betanecol (10 a 30 mg, 3 vezes ao dia). Em casos mais avançados é necessária a sondagem vesical intermitente, ou até a ressecção do esfíncter interno da bexiga(1).

Problemas sexuais são comuns tanto em homens como em mulheres com diabetes. Nestas, em um dos estudos, as queixas ocorreram em 27%, contra 15% em controles da mesma faixa etária. Os mecanismos envolvidos são diminuição da libido, lubrificação vaginal diminuída e depressão. O tratamento sintomático é realizado com cremes lubrificantes vaginais e com estrógenos. Nos homens, a ejaculação retrógrada reflete a perda da coordenação entre o fechamento do esfíncter externo da bexiga e o relaxamento do seu esfíncter interno, por desnervação autonômica, durante a ejaculação. A impotência secundária à NAD geralmente ocorre junto com outras manifestações sistêmicas de ND. O diagnóstico diferencial deve ser feito com as várias outras etiologias potenciais para a impotência erétil: psicogênica, endócrina, vascular, secundária ao uso de drogas, etc. Muitos homens respondem ao tratamento com inibidores da 5-fosfodiesterase. A ejaculação retrógrada, causa de infertilidade, tem sido tratada com anti-histamínicos(1).

 

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OUTRAS MANIFESTAÇÕES

A NAD pode resultar em várias outras alterações, incluindo anormalidades na sudorese, nas pupilas e nas respostas neuroendócrinas, com manifestações conforme as descritas na Tabela 1.

 

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PREVENÇÃO DA NAD

Em pacientes com DM1 (DCCT), mas não no DM2 (UKPDS), foi observada diminuição da velocidade de progressão da NAC com controle metabólico estrito. Presume-se que os benefícios possam ocorrer no DM2 com controle de vários fatores de risco, pois eles ocorreram no estudo STENO.

Além disso, os efeitos dos antioxidantes, dos inibidores da aldoseredutase, do ácido gamalinolênico, dos inibidores da formação de produtos avançados da glicação, dos vasodilatadores, dos fatores neurotróficos de crescimento e dos inibidores da proteino-quinase C sobre a ND têm sido avaliados. Dados sobre a evolução da NAD após tratamento medicamentoso existem apenas com o ácido alfa-lipóico, um potente antioxidante, testado porque há várias evidências sugerindo que o estresse oxidativo aumentado tem importante papel na patogênese da neuropatia. O ácido alfalipóico parece diminuir a velocidade de progressão da NAD, ou até revertê-la(24), mas em ensaio clínico randomizado,  recentemente realizado, com associação com outros dois anti-oxidantes (allopurinol e nicotinamida) não foi evidenciada eficácia: o estudo envolveu 44 participantes (22 por grupo) e após ajuste para idade, sexo, HbA1c,  o regime antioxidante foi associado com leve, mas significativa piora da avaliação global da inervação do ventrículo esquerdo utilizando em PET scan a [(11)C]HED(26).


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

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