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Quarta, 30 Abril 2014 00:00

Capítulo 3 - Prevenção primária do Diabetes tipo 2: Como traduzir os resultados de estudos clínicos para aplicação na saúde pública

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Capítulo 3 - Prevenção primária do Diabetes tipo 2: Como traduzir os resultados de estudos clínicos para aplicação na saúde pública

 

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Dra. Silmara A. Oliveira Leite

> Chefe da Unidade de Endocrinologia & Pesquisa Clínica do Hospital da Cruz Vermelha Brasileira - Filial do PR
International Fellowship em Diabetes - IDC, MN, USA
Doutorado em Ciências Médicas – UNIFESP

 

 

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Dr. Guillermo Umpierrez

> Professor of Medicine
> ACTSI CIN Associate Program Director Section Head
> Endocrinology & Diabetes
> Grady Health System
> Emory University

 

A prevalência de diabetes em todo o mundo é alarmante e só está crescendo. No Brasil atualmente 12 milhões de pessoas são portadoras de diabetes. A estimativa da Organização Mundial de Saúde é que até 2030, 347 milhões de pessoas no mundo terão diabetes, sendo que essa previsão pode subir para 552 milhões [1].

Um número ainda maior de pessoas tem pré-diabetes, um estado de alto risco para o desenvolvimento de diabetes definido por concentrações de glicose no sangue maiores do que o normal, mas menor do que os limiares estabelecidos para diagnóstico de diabetes [2].

O número de pessoas com pré-diabetes é esperado para chegar a 472 milhões em 2030 no mundo todo [3]. Cerca de 5 a 10% das pessoas com pré-diabetes atinge os critérios clínicos para diabetes por ano, e até 70% dos indivíduos com pré-diabetes progredirá para diabetes durante sua vida útil [4].

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Segundo a Organização Mundial de saúde, são consideradas pessoas com pré-diabetes quando a glicemia de jejum estiver entre 110mg/dL e 125mg/dL e/ou glicemia de 140mg/dL a 199mg/dL após 2h da sobrecarga de 75g de glicose no teste oral de tolerância à glicose (TOTG).

A American Diabetes Association (ADA) aplica os mesmos limiares para tolerância à glicose diminuída (TGD) (glicemia de 140mg/dL a 199mg/dL em 2h, no TOTG), mas usa um valor de corte inferior para considerar a glicemia de jejum alterada, entre 100-125 mg/dL. Além disso, a ADA passou recentemente a recomendar o uso da hemoglobina glicada A1c (HbA1c) com um valor de 5.7–6.4% na identificação desta categoria de pacientes considerados com alto risco de desenvolver o diabetes [5].

 

1
INTERVENÇÕES NÃO FARMACOLÓGICAS NA PREVENÇÃO DO DIABETES TIPO 2

Vários estudos de intervenção com a mudança no estilo de vida (MEV) têm demonstrado que é possível prevenir o desenvolvimento de diabetes nos indivíduos de alto risco (tabela 1). A eficácia da mudança do estilo de vida foi comprovada em vários grupos étnicos, com diferentes contextos sociais e culturais em diferentes lugares do mundo.

O estudo sueco Malmö determinou o efeito do maior controle de peso e a prática de exercício físico como principais estratégias de intervenção para prevenir ou retardar o diabetes tipo 2 em 181 homens com tolerância a glicose diminuída (TGD) e 79 indivíduos com TGD que não receberam nenhum tratamento específico de prevenção do diabetes. No acompanhamento de 5 anos do tratamento, houve uma redução de peso de 2.0-3.3 kg no grupo de intervenção, e aumento de 0.2-2 kg no grupo controle.   No grupo de intervenção, a tolerância à glicose melhorou em 75,8% dos casos e 10,6% desenvolveu diabetes no seguimento. No grupo sem intervenção a tolerância à glicose agravou-se em 67,1% e diabetes foi encontrada em 28,6%. O risco relativo de desenvolver diabetes com a intervenção, em relação ao grupo controle, foi de 0,37 (intervalo de confiança de 95% de 0.20-0,68, p< 0,003) [6].

O estudo chinês Da Qing, randomizou indivíduos com TGD em quatro grupos de intervenção: apenas exercício, apenas dieta, dieta mais exercício e sem intervenção (grupo controle). A incidência cumulativa de diabetes em 6 anos foi menor nos grupos de intervenção, em comparação com o grupo controle (41% no grupo exercício, 44% no grupo de dieta, 46% no grupo de dieta e exercício e 68% no grupo controle) [7]. Um relatório de acompanhamento após 20 anos deste ensaio relatou que indivíduos no grupo de dieta e exercício continuaram a se beneficiar tendo uma redução de risco semelhante após o período de intervenção [8].

No Finish Diabetes Prevention Study (DPS) foram randomizados indivíduos na meia-idade com excesso de peso e diagnóstico de TGD para fazer parte de um grupo de intervenção com dieta e exercício, ou um grupo controle. Os objetivos da intervenção no estilo de vida foram alcançar uma redução maior do que 5% no peso corporal,reduzir a ingestão de gordura para menos de 30% do consumo diário de energia e um programa de atividade física moderado incluindo atividades por mais de 30 min/dia. Eles relataram que o programa intensivo de dieta e exercício foi associado com uma redução de 58% no risco de desenvolver diabetes tipo 2 ao longo de uma média de 3,2 anos de acompanhamento[9]. O acompanhamento estendido do DPS revelou que indivíduos no grupo de intervenção continuaram a mostrar uma redução sustentada da incidência cumulativa do diabetes após 7 anos de término do estudo. A redução de risco relativo durante o acompanhamento total foi de 43% [10].

O programa de prevenção de Diabetes dos EUA (DPP) [11] randomizou 3.234 adultos com pré-diabetes para recomendações de estilo de vida padrão além de placebo ou 850 mg de metformina duas vezes ao dia, ou a um programa intensivo para mudaça de estilo de vida.  O objetivo do programa era atingir e manter  redução > 7% no peso corporal através de dieta com baixo teor calórico e baixa porcentagem de gordura, além de atividade física de intensidade moderada pelo menos 150 min/semana. A mudança do estilo de vida reduziu a incidência de diabetes tipo 2 em 58%. A incidência cumulativa de diabetes durante o período de seguimento foi menor nos grupos de intervenção no estilo de vida e metformina do que no grupo placebo, com taxas de incidência de 4,8 ; 7,8 e 11,0 casos por 100 pessoas/ano, respectivamente. A redução na incidência pode ser traduzida para um caso de diabetes impedido por cada 7 indivíduos com IGT tratados em 3 anos no grupo de intervenção no estilo de vida. Durante a estenção do seguimento, 10 anos após ter completado o DPP,  os individuos do grupo de intervenção no estilo de vida mantiveram a redução acumulativa na incidencia de diabetes tipo 2 em 34% comparado com o grupo controle[12].

Um estudo japonês realizado em Tóquio com intervenção no estilo de vida foram randomizados um total de 458 homens com TGD para uma intervenção intensiva no estilo de vida (n = 102) e grupo de intervenção padrão (n = 356). Os sujeitos foram vistos em um ambulatório comum. A incidência cumulativa de diabetes em 4 anos foi de 9,3% no grupo controle, contra 3,0% no grupo de intervenção, e a redução no risco de diabetes foi de 67,4% (p < 0,001) [13].

O programa de prevenção do diabetes, realizado na Índia, randomizou 531 indivíduos com TGD em quatro grupos: metformina, modificação do estilo de vida, modificação do estilo de vida e a metformina ou um grupo de controle. A incidência cumulativa de diabetes tipo 2 durante o período de seguimento médio de 30 meses foi significativamente menor no grupo de modificação de estilo de vida (39%), o grupo de metformina(41%)  e o grupo da modificação do estilo de vida associado ao uso de metformina(40%) em comparação com o grupo controle (55%). A redução de risco relativo foi de 28,5% com modificação de estilo de vida (95% CI 20.5–37.3, p = 0,018), 26,4% com metformina (95% CI 19.1–35.1, p = 0,029) e 28,2% com a mudança do estilo de vida mais metformina (95% CI 20.3–37.0, p = 0,022), em comparação com o grupo de controle.

Mais recentemente, Costa e colaboradores relataram os resultados do projeto DE-PLAN (Diabetes in Europe–Prevention using Lifestyle, Activity and Nutritional intervention), uma intervenção no estilo de vida realizada no atendimento primário à saúde para prevenir o diabetes tipo 2 em uma população de alto risco na Catalunha. Os pacientes foram selecionados usando a pontuação de risco do Diabetes finlandês (FINDRISC) e um teste oral de tolerância à glicose (TOTG).  O protocolo consistiu de um cuidado padrão ou uma intervenção intensiva no estilo de vida com atendimento individual ou em grupos. A intervenção do grupo intensivo consistia de um programa educativo de 6h, dividido em duas a quatro sessões com 5 a 15 participantes, que também receberam materiais de treinamento específico. Alvos para intervenção no estilo de vida incluía uma ingesta de gordura menor do que 30% da energia diária, não mais que 10% proveniente de gordura saturada, pelo menos 15 g/1.000 kcal de fibra e no mínimo 30 min/dia de atividade física moderada para alcançar uma redução de 3% do peso corporal. O total de 219 indivíduos foram alocados para o atendimento padrão e 333 pessoas para a intervenção.

Diabetes foi diagnosticado em 124 individuos: 63 (28,8%) no grupo de cuidados padrão e 61(18.3%) no grupo de intervenção intensiva. Durante um acompanhamento médio de 4,2 anos, a incidência de diabetes foi de 7.2 casos no grupo de atendimento padrão e 4,6 casos para cada 100 participantes por ano no grupo da intervenção intensiva (36,5% de redução do risco relativo). O número de pessoas necessárias para tratar com intervenção intensiva durante 4 anos para reduzir a um caso de diabetes foi de 9,5.  O sucesso foi discretamente inferior comparado aos outros ensaios de intervenção no estilo de vida; no entanto, a intervenção aconteceu durante atendimento na atenção primaria à saude[14].

Sagarra e colaboradores publicaram uma análise de custo-efetividade do estudo DE-PLAN. O custo médio da intervenção foi de €752 no atendimento em grupo e €656 no individual. Após acompanhamento mediano de 4,2 anos, redução relativa de riscos de 36,5% com a intervenção intensiva foi associada com um custo adicional de €106 por participante na intervenção de nível individual e €10 por participante na intervenção em grupo em relação ao tratamento padrão. O custo médio por participante na intervenção padrão e na mudança de estilo de vida foi de €646 e 686€, respectivamente. Assim, o custo da intervenção intensiva foi de €40 sobre a intervenção padrão (€106 para a intervenção em grupo e €10 para o nível individual). O custo para cada caso de prevenção de diabetes foi estimado em €746 no indivíduo e €108 para cada pessoa nas intervenções do grupo[15].

O custo da intervenção no estudo espanhol foi significativamente menor do que o estudo DPP nos Estados Unidos. Ao longo de 3 anos no estudo DPP o custo foi de $2.919 por participante, incluindo o custo de identificação de pessoas com IGT e o custo médico direto da intervenção na mudança de estilo de vida. A intervenção da mudança de estilo de vida foi mais cara no ano 1 ($1.399) do que no ano 2 ($679) ou 3 ($702). Da mesma forma, o custo do estudo espanhol  foi inferior ao custo médico direto de cerca de €2.614 gasto no estudo finlandês DPS. Estes estudos demonstram que os programas de intervenção na mudança de estilo de vida destinados a prevenir a diabetes tipo 2 em populações de risco são custo-efetivo[16]. 

Em resumo, existe uma projeção de que o diabetes seja uma das cinco principais causas de morte em países de alta renda até 2030 e uma das dez principais causas de morte no mundo, o que enfatiza a importância de saúde pública, em reduzir o risco de diabetes na população.  A mudança de estilo de vida é a pedra angular para a prevenção do diabetes, porém é necessario discutir como aplicar estas intervenções a nível de atençao primaria à saúde nos paises em desenvolvimento.

Um consideravel número de individuos que poderiam se beneficiar das intervenções não farmacológicas e farmacológicas para reduzir a incidencia de diabetes tipo 2 não está alerta para a doença. 

Em primeiro lugar devemos pensar em rastrear o grupo de risco de forma economicamente viavel. Biomarcadores ainda são falhos na previsão do desenvolvimento do diabetes[17].

Numerosos modelos e escores para prever o desenvolvimento do diabetes tipo 2 tem sido desenvolvido baseado nos fatores de risco clássicos como a idade, sexo, obesidade, fatores metabólicos e de estilo de vida, história familiar de diabetes e etnia. A performance destes escores de riscos em prever o desenvolvimento do diabetes está longe do desejavel, mas é o que pode ser aplicável a nível de saúde pública considerando o baixo custo deste rastreamento antes de realizar o rastreamento laboratorial com sa dosagens de glicemia de jejum, TOTG ou A1c.

Indivíduos portadores de tres ou mais criterios para síndrome metabólica (hipertensão, obesidade abdominal, triglicerideos elevaados, baixo HDL, hiperglicemia, acantose nigricans, hiperuricemia) devem ser considerados para inciar intervenção intensiva de mudanças de estilo de vida e considerar o tratamento famacológico como opção para aqueles que não aderem às estas mudanças necessárias.

A pergunta que permanece é: quantos indivíduos conseguem realmente alterar o estilo de vida para prevenir ou adiar o início do diabetes.

A restrição dietética e a prática de exercício são efetivas na prática clínica?

A adesão à mudança do estilo de vida varia muito entre os indivíduos, mas a variabilidade interindividual para aderir à dieta ou ao exercício varia ainda mais. Para simplificar a intervenção é necessário saber qual o componente mais efetivo, ou o componente que é mais fácil de ser adotado pelas pessoas de alto risco.

Na literatura, não encontramos dados suficientes para determinar qual o melhor efeito protetor na prevenção do diabetes quando se compara o aumento da atividade física ou a restrição dietética como mudanças no estilo de vida.

Os indivíduos respondem, ou aderem, a diferentes componentes de um programa de intervenção para prevenir a progressão da doença, de acordo com a habilidade individual em realizar mudanças na dieta ou iniciar atividade física regular.

Ao conhecermos a intervenção mais efetiva, indivíduos de alto risco poderiam ser beneficiados, independente da perda de peso, com a mudança nos micro e macronutrientes da dieta sem fazer restrição calórica, visto que, nem sempre os pacientes conseguem a perda de peso [19].

O mesmo indivíduo que se sente despreparado para mudar seu plano alimentar, pode responder prontamente à oportunidade de participar de grupos de caminhadas ou aulas de dança de salão, por exemplo.

Porém, na prática clínica, a efetividade do exercício continua sendo um grande desafio, embora o nível de atividade física recomendada seja relativamente viável para quase todos os indivíduos.

O objetivo final destas intervenções é a prevenção ou atraso do início das complicações macro e microvasculares relacionadas ao diabetes o que frequentemente leva a considerável morbidade e morte prematura.

 

2
INTERVENÇÕES FARMACOLÓGICAS NA PREVENÇÃO DO DIABETES TIPO 2

Westerhaus e col. analisaram os resultados de estudos controlados e randomizados além de artigos de revisão sobre a prevenção de diabetes com secretagogues de insulina, sulfoniluréias, nateglinida, meglitinide e antidiabéticos orais [20].

A tabela 2 resume o resultado de dois estudos que investigaram o efeito das sulfonilureias na prevenção do diabetes e sete outros estudos que investigaram os efeitos de secretagogos de insulina na homeostase da glicose em jejum e pós-prandial em pacientes com pré-diabetes.

A história natural do desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2 (DM2)  envolve a conversão de tolerância de glicose normal para IGT(tolerância diminuída à glicose) ou IFG (glicemia de jejum alterada) com 50-70% de tais indivíduos posteriormente progredindo para DM2 durante a próxima década.

Embora tanto a secreção de insulina reduzida e a baixa sensibilidade à insulina estejam presentes no início do DM2. A sensibilidade à insulina prejudicada está presente antes da disfunção da célula beta na maioria dos pacientes com pré-diabetes. Sugerindo que a melhora da resistência à insulina seja o destino mais bem sucedido para a prevenção do diabetes.

Terapia farmacológica para evitar DM2 pode ser uma importante modalidade terapêutica em pacientes nos quais as intervenções de estilo de vida falharem, não são suficientemente potentes ou não são viáveis.

Vários estudos randomizados e controlados examinaram o impacto de diferentes antidiabéticos orais e drogas para perda de peso na redução da incidência de diabetes.

Drogas que melhoram a sensibilidade à insulina se mostraram efetivas para reduzir com êxito a progressão de pré-diabetes para T2DM (DPP, TRIPOD, IDPP, DREAM) [21-26].

Os estudos robustos mostraram diminuições significativas na incidência de diabetes com biguanidas (metformina), glitazonas (pioglitazona, rosiglitazona) e inibidores de alfa-glicosidase (acarbose), reduzindo o risco relativo de diabetes em 40%, 64% e 27% respectivamente, em comparação com o controle. Alguns desses ensaios também relataram prevenção à redução da função da célula β.

Com base nesses resultados, pode-se especular que melhora da sensibilidade à insulina pode preservar a função de células β, reduzindo a demanda fisiológica para a secreção de insulina basal e/ou prandial através da sensibilização periférica da insulina aumentada.

Vários estudos têm avaliado o impacto dos secretagogos de insulina na função de células β e na progressão de pré-diabetes (IFG e IGT) para diabetes.

O uso de secretagogos de insulina resulta em uma melhora inicial na glicemia, mas os efeitos a longo prazo protetores na função de células β e prevenção de diabetes são ilusórios.

De fato, nenhuma redução na incidência de diabetes foi relatada com as sulfonilureias de primeira geração, ou com a segunda geração.

Em acordo com estes relatos os resultados do estudo NAVIGATOR mostrou que entre pessoas com IGT e doença cardiovascular ou fatores de risco para doença cardiovascular, em uso de nateglinida, na dose de 60 mg três vezes ao dia, quando comparado ao placebo, em adição ao programa de MEV não reduziu a incidencia de diabetes ou desfechos cardiovasculares.

Portanto, dos estudos demonstrados na tabela 2 usando secretagogos para a prevenção de diabetes, nenhum demonstrou que esta classe de medicamento possa fazer parte do arsenal terapêutico para estratégias preventivas.

As diretrizes atuais da ADA enfatizam o uso da modificação do estilo de vida para impedir ou atrasar o aparecimento do DM2. A metformina é o único tratamento farmacológico recomendado para prevenção de diabetes e somente para aqueles com pré-diabetes (combinação de IGT e IFG) e um fator de risco adicional como um parente em primeiro grau com diabetes, hipertensão arterial, dislipidemia ou glicada hemoglobina > 6%.

3
TABELAS COMPLEMENTARES

 

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Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

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  15. Sagarra R, Costa B, Cabré JJ, Solà-Morales O, Barrio F; el Grupo de Investigación DE-PLAN-CAT/PREDICE.Rev Clin Esp. 2013 Nov 19. pii: S0014-2565(13)00336-6. doi: 10.1016/j.rce.2013.10.005. [Epub ahead of print] English, Spanish.
  16. Umpierrez GE, Pasquel FJ. Primary prevention of type 2 diabetes by lifestyle intervention in primary care setting. Rev Clin Esp. 2013 Dec 10. pii: S0014-2565(13)00370-6. doi: 10.1016/j.rce.2013.11.004. [Epub ahead of print]
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