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Quarta, 30 Abril 2014 00:00

Capítulo 02 - Aspectos gerais do uso terapêutico dos incretinomiméticos, dos inibidores da DPP-IV e dos inibidores da enzima SGLT-2

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Capítulo 02 - Aspectos gerais do uso terapêutico dos incretinomiméticos, dos inibidores da DPP-IV e dos inibidores da enzima SGLT-2

 

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Dr. Freddy Goldberg Eliaschewitz

> Presidente da Comissão de Pesquisa Clínica da SBEM
> Membro titular da Comissão Intersetorial de Ciência e Tecnologia do Ministério da Saúde
> Diretor do Centro de Pesquisas Clínicas CPClin

 

1
RACIONAL

O GLP-1 é produzido pelas células neuroendócrinas L da mucosa intestinal e sua secreção no período pós-prandial é estimulada por nutrientes. O GLP-1 é um dos principais responsáveis pelo efeito incretina, denominação que se aplica ao fato de que a glicose quando administrada por via oral, ter um poder 60% maior de estimular a secreção de insulina do que quando aplicada por via endovenosa. O efeito incretina ocorre porque o GLP-1 estimula a secreção de insulina, além disso, o GLP-1 inibe a secreção do glucagon. Estas ações são glicose-dependentes e apenas observadas em condições de hiperglicemia.

Os efeitos fisiológicos do GLP-1 contribuem de modo importante para o controle da glicemia tanto no período pós-prandial quanto em jejum e estão diminuídos nos portadores de diabetes do tipo 2 (DM2). O aumento da concentração sérica do GLP-1 para níveis farmacológicos é capaz de corrigir a hiperglicemia de pacientes com DM2 o que motivou a formulação de estratégias para a o seu uso terapêutico.

O que inviabiliza o uso terapêutico do GLP-1 nativo é a sua vida média plasmática extremamente curta (menor que 3 min) devida a sua rápida degradação pela enzima dipeptidilpeptidase 4 (DPP-IV). Para contornar essa limitação foram seguidas três estratégias: o desenvolvimento de agonistas do receptor do GLP-1, a síntese de análogos do GLP-1 resistentes à inativação enzimática (em conjunto conhecidos como incretinomiméticos) e a criação de agentes inibidores da DPP-IV (figura 1).

 

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Figura 1 – Mecanismo de ação dos inibidores da DPP-IV

 

Todos estes agentes têm demonstrado sua eficácia na terapêutica sem causar hipoglicemia. Os incretinomiméticos apresentam o inconveniente de serem drogas injetáveis enquanto que os inibidores da DPP-IV são ativos por via oral, e podem ter a ação adicional de potencializar o efeito de outros peptídeos que também são degradados por esta enzima.

Com o uso dos inibidores da DPP-IV, os níveis de GLP-1 ativo aumentam de 2 a 3 vezes. Este aumento representa uma atividade biológica menor do que a obtida com o uso dos análogos ou dos agonistas do GLP-1(7 a 20 vezes), por este motivo, com o uso dos inibidores da DPP-IV, não há retardo significativo do esvaziamento gástrico e nem redução do peso. Em conjunto, essas estratégias terapêuticas são consideradas como "baseadas em incretinas" e se constituem num desenvolvimento promissor no tratamento do diabetes.

As principais características dos incretinomiméticos e dos inibidores da DPP-IV estão resumidas no quadro abaixo (tabela 1).

 

 

2
INDICAÇÕES E USO CLÍNICO DOS INCRETINOMIMÉTICOS

Os incretinomiméticos aprovados para uso clínico no Brasil são: o agonista do receptor de GLP-1 exenatida (Byetta®, Eli Lilly Pharmaceuticals), o análogo do GLP-1 liraglutida (Victoza®, Novo Nordisk) e o agonista do receptor de GLP-1 lixisenatida (Lyxumia®, Sanofi).

Exenatida (Byetta®, Eli Lilly)

A exendina-4 é um composto natural encontrado na glândula salivar do lagarto Heloderma suspectum (Monstro de Gila), resistente à ação da DPP-IV de mamíferos. A exenatida é um composto sintético análogo da exendina-4, também resistente à ação da DPP-IV e tem uma meia-vida mais longa (3,5 horas) que o GLP-1 natural.

A exenatida tem ações glico-regulatórias semelhantes ao GLP-1, incluindo o retardo do esvaziamento gástrico e a indução de saciedade alimentar. Além disso, a exenatida restaura a primeira fase de secreção de insulina, habitualmente reduzida ou ausente no diabetes tipo 2.

A exenatida foi testada em estudos de fase III, duplo-cego, controlados com placebo em monoterapia, em associação com metformina, sulfoniluréias, TZDs e com insulina.

Nos estudos foram utilizadas as doses de 5 (apenas nas primeiras quatro semanas) ou 10 µg duas vezes ao dia em injeções subcutâneas. A exenatida reduz a hemoglobina glicada (A1C) em torno de 1% e, também, diminui a glicemia de jejum e as excursões glicêmicas pós-prandiais.

Como efeito benéfico adicional observa-se uma perda de peso de 1,6 a 2,8 Kg com a dose de 10 µg. Nos estudos abertos com exenatida por 52 semanas houve uma redução de 1,1 ± 0,1% na A1C com 48% dos pacientes atingindo valores menores que 7%, enquanto que os estudos abertos de extensão de 3 anos de duração revelam a durabilidade do controle glicemico e uma redução progressiva do peso em média de 5,3 Kg.

Estudos com modelos animais in vivo e em culturas de células revelam a capacidade da exenatida de estimular a proliferação e de melhorar a função das células beta pancreáticas. Esta melhora também é observada nos estudos clínicos, porém quando após 12 meses, se faz o "wash-out" da exenatida a melhora funcional das células beta não é mantida.

A redução da A1C obtida com a exenatida é equivalente a obtida com a introdução da insulinoterapia em pacientes virgens de tratamento com a insulina com a vantagem da redução do peso. Hipoglicemias são observadas apenas quando em associação com sulfoniluréias ou insulina. O efeito colateral mais freqüente é a presença de náusea e vômitos que são responsáveis pela saída de 2,2-6,4% dos pacientes dos estudos clínicos.

Estudos farmacológicos indicam que a exenatida não deve ser utilizada após as refeições, bem como não deve ser usada em indivíduos com comprometimento intenso da função renal (depuração de creatinina <30 mL/min. ou doença renal terminal). Por outro lado, não são necessários ajustes de dose quando associada a estatinas, digoxina, inibidores de enzima conversora (IECAs) ou anticoagulantes como a warfarina.

Liraglutida (Victoza®)

A liraglutida é o primeiro análogo do GLP-1 humano a ser utilizado clinicamente. É constituído por duas modificações na seqüência de aminoácidos da molécula nativa e um acoplamento de um ácido graxo à cadeia peptídica. O mecanismo de ação e os seus efeitos são semelhantes ao GLP-1 nativo, com potencia e vida média amplificados, permitindo o seu uso clínico com apenas uma injeção subcutânea ao dia.

O seu programa de desenvolvimento contemplou o uso em pacientes com DM2 em todas as fases da evolução natural da doença. Em monoterapia a liraglutida nas doses de 1,2 ou 1,8 mg diminuiu a A1C em 0,9-1,1% por um período de até 2 anos. No uso combinado com outros agentes orais houve a diminuição da A1C de cerca 1,0-1,5%. A presença de insuficiência renal leve ou moderada não afeta o perfil farmacodinâmico do fármaco.

A perda de peso e a diminuição da pressão arterial são da mesma magnitude que ocorre com a exenatida.

A incidência de anticorpos antiliraglutida ocorre em 8,6% dos pacientes contra 40% dos casos com a exenatida. Os efeitos colaterais gastrointestinais ocorrem da mesma forma com os dois incretinomiméticos.

Há vários outros análogos / agonistas do GLP-1 em desenvolvimento com efeito de longa duração, para uso em aplicações semanais como o exenatide de liberação prolongada, a dulaglutida e a semaglutida.

Lixisenatida (Lyxumia®, Sanofi)

A lixisenatida é um agonista sintético do receptor do GLP-1 com alta afinidade e seletividade, com estrutura modificada a partir da exendina-4. A afinidade e a seletividade da lixisenatida pelo receptor GLP-1 humano apresenta uma ligação aproximadamente quatro vezes mais alta do que o GLP-1 nativo. A lixisenatida estimula a secreção de insulina quando os níveis de glicemia estiverem altos, mas não numa condição de normoglicemia, o que implica na vantagem de um risco diminuído de hipoglicemia. Esse aumento da secreção e insulina leva à supressão da secreção de glucagon. Em pacientes com DM2, a lixisenatida administrada uma vez ao dia melhora o controle glicêmico através de efeitos imediatos e sustentados de redução dos níveis de jejum e pós-prandial de glicose. O esvaziamento gástrico também fica mais lento com a lixisenatida, o que contribui para a redução da glicemia pós-prandial. Pode ser administrada em conjunto com metformina, sulfonilureias, pioglitazona ou insulina.

  

3
CONSIDERAÇÕES PRÁTICAS PARA O USO DOS INCRETINOMIMÉTICOS

1 - Usuários de insulina. Os incretinomiméticos não são substitutos para a insulina. A descontinuação abrupta da insulina pode causar um aumento da glicemia. Ao considerar o uso combinado com a insulina diminuir a dose de insulina gradualmente.

2 - No uso combinado com sulfoniluréias se a A1C<9% diminuir a dose desta última em 50%.

3 - A náusea é um efeito colateral frequentemente observado e deve ser informado aos novos usuários da medicação. A causa deste efeito parece estar relacionada à ação de retardo sobre a velocidade do esvaziamento gástrico e tende a ser menos intensa e freqüente com o passar do tempo.

4 - Os incretinomiméticos podem alterar a dinâmica de absorção gastrintestinal de outras medicações, em função do retardo do esvaziamento gástrico. Uma medida prática é a recomendação do uso de medicações orais pelo menos 1 hora antes da injeção.

 

4
INDICAÇÕES E USO CLÍNICO DOS INIBIDORES DA DPP-IV

Estão aprovadas para uso clínico no Brasil as gliptinas relacionadas abaixo, e que por sua semelhança serão analisadas em conjunto (tabela 2).

 

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INDICAÇÕES E DOSES

Os inibidores da DPP-IV são indicados para o tratamento do diabetes do tipo 2 em monoterapia ou em terapia combinada com outros agentes orais / insulina. A utilização dos medicamentos dessa classe em combinação com a metformina como tratamento inicial do DM2 tem sido recomendada em alguns algoritmos. Os estudos clínicos mostram que a incidência de hipoglicemia quando se utiliza estes agentes em monoterapia é comparável ao grupo placebo. A associação dos inibidores da DPP-IV com medicações secretagogas ou com a própria insulina, traz um risco potencial de hipoglicemias decorrente destas últimas.

A dose preconizada para a sitagliptina (Januvia®) é de 100 mg por dia em uma única tomada, da vildagliptina (Galvus®) é de 50 mg, duas vezes ao dia, da saxagliptina (Onglyza®) 5 mg uma vez ao dia e da alogliptina (Nesina®) 25 mg uma vez ao dia. Essas doses devem ser reduzidas para a metade na presença de insuficiência renal com depuração de creatinina menor que 50 mL/min e para um quarto da dose habitual se a depuração for menor que 30 mL/min. No caso da linagliptina (Trayenta®) a dose é de 5 mg uma vez ao dia sem necessidade de correção por insuficiência renal. Não há experiência clínica na administração destas drogas, assim como no caso dos incretinomiméticos, em crianças, gestantes ou lactantes. O uso em populações geriátricas foi estudado e nenhuma modificação da dose é necessária se a função renal permanecer normal.

Quando utilizados em monoterapia, os inibidores da DPP-IV podem levar a uma redução da A1C entre 0,6% e 1,8% dependendo da população considerada. De um modo geral, como ocorre com os outros agentes orais, a redução é maior nos pacientes que tem A1C inicial acima de 9%. Em combinação com a metformina, os inibidores da DPP-IV levam a uma redução da hemoglobina glicada entre 0,5% e 0,8%.

Tanto a glicemia de jejum quanto a glicemia pós-prandial contribuem para a redução da hemoglobina glicada. Na maioria dos estudos, a glicemia pós-prandial cai cerca de 50 mg/%, enquanto que a glicemia de jejum apresenta queda de aproximadamente 20 mg/%.

Os eventos adversos mais comuns verificados nos ensaios clínicos foram faringite, náusea e cefaléia. Não houve diferença na ocorrência de eventos adversos sérios entre os pacientes que receberam placebo ou inibidores da DPP-IV.

Do ponto de vista da eficácia, o seu poder de reduzir a hemoglobina glicada é comparável ao de outros agentes orais; portanto, é no seu mecanismo de ação que está o maior atrativo para seu uso.

Considerando que a redução da população de células beta é um dos mecanismos responsáveis tanto pelo estabelecimento quanto pela progressão do diabetes, se for demonstrado que a terapia baseada em incretinas é capaz de deter a progressão da doença no ser humano através da preservação das células beta dos pacientes no longo prazo, então essa classe de medicamentos poderá ser utilizada desde o estágio de pré-diabetes até as fases mais avançadas. As evidências de que isso de fato ocorre no ser humano são ainda escassas.

Outro aspecto interessante do mecanismo de ação dos incretinomiméticos e dos inibidores da DPP-IV é o fato do aumento da secreção de insulina ser dependente da hiperglicemia, Isto é, na ausência de aumento da glicose sanguínea, não haverá aumento da secreção de insulina, de tal maneira que não se espera que este tipo de medicação induza hipoglicemia.

Recentemente foram publicados os estudos de segurança cardiovascular com a saxagliptina e com a alogliptina que demonstraram um efeito sobre o risco cardiovascular neutro. Um achado inesperado foi o aumento de internações por insuficiência cardíaca, fato que por ora permanece inexplicado.

 

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OS INIBIDORES DA SGLT-2

Racional e Mecanismo de ação

A glicose presente no sangue é filtrada pelos rins, mas totalmente reabsorvida nos túbulos renais, de modo que, pessoas normais não apresentam glicosúria Esta reabsorção tubular de glicose se deve a presença de moléculas que transportam tanto glicose quanto sódio, denominadas SGLT-1 e SGLT-2. A capacidade de transporte destas moléculas é superada quando os níveis de glicose no sangue ultrapassam 180 mg/DL razão pela qual ocorre glicosúria. O diabetes é caracterizado pela hiperglicemia crônica com consequente aumento da carga de glicose filtrada pelos rins, mas apesar disso, com o tempo, os pacientes com diabetes não apresentam glicosúria até que níveis de glicemia muito maiores que 180 mg/DL ocorram. Isto se deve a um processo de adaptação que aumenta a expressão dos transportadores que ao aumentar a reabsorção da glicose contribui para aumentar mais ainda a glicemia.

Os inibidores da SGLT-2 (responsável por 90% da reabsorção de glicose nos túbulos renais) provocam um aumento da glicosúria e assim promovem uma diminuição da glicemia de modo totalmente independente da ação da insulina. Há vários inibidores da SGLT-2 em desenvolvimento sendo que a dapagliflozina e a canagliflozina foram recentemente aprovadas e a empagliflozina esta em fase de aprovação (figuras 2 e 3).

 

Figura 2 – Esquema didático da reabsorção renal da glicose no DM2

 

Figura 3 – Como agem os inibidores do SGLT-2

 

Indicações e uso clínico dos inibidores do SGLT-2

A inibição da reabsorção tubular de glicose que estas medicações promovem leva a uma diminuição da glicemia de jejum discreta (em torno de 20 a 30 mg/%) e a uma diminuição mais expressiva da hiperglicemia pós prandial (em torno de 50 a 70 mg/%). A diminuição da A1C é de cerca de 0,9%,  partindo de um basal inicial de 8% para as doses aprovadas de dapagliflozina de 10 mg uma vez ao dia e de 100 mg uma vez ao dia de canagliflozina. O uso da dose de 300 mg/dia de canagliflozina leva a uma redução adicional da A1C de 0,3% (1,2%).

Os inibidores da SGLT-2 (iSGLT-2) podem ser usados no tratamento do DM2 em monoterapia ou em terapia combinada com outros agentes orais ou com insulina. Estudos em DM1 ainda estão em andamento.

Perfil de segurança dos inibidores da SGLT-2

A principal preocupação ao utilizar uma estratégia terapêutica que aumenta e mantém a glicosúria é com um eventual prejuízo da função renal e esta foi acompanhada rigorosamente durante todos os estudos clínicos. A medida da taxa de filtração glomerular após 6 meses de administração do medicamento e após 2 anos foi semelhante com o uso dos (iSGLT-2) e com as medicações comparadoras.

Como esperado, há um aumento de infecções do trato urinário nas mulheres e um aumento nas infecções genitais tanto em homens quanto nas mulheres. As características destes episódios foram semelhantes aos quadros que estamos habituados a observar em pacientes diabéticos muito descontrolados que também apresentam glicosúria persistente. As infecções foram mais frequentes no início do tratamento, não tiveram caráter recorrente e responderam normalmente ao tratamento habitual. A literatura reporta uma taxa de descontinuação de até 2% em virtude destes eventos adversos.

É importante salientar que ouso dos  iSGLT-2 não está associado a um aumento do risco de hipoglicemia porque não estimula a secreção de insulina e tampouco amplifica o seu efeito.

Os iSGLT-2 não provocam aumento do peso. Ao contrário, provocam uma perda de peso sustentada de cerca de 3 Kg. A maior parte desta perda decorre da diminuição da gordura corporal em virtude da perda calórica que a presença da glicosúria impõe.

Como esperado, em condições de diminuição importante da filtração renal a medicação perde a eficácia e não deve ser utilizada.

O uso dos iSGLT-2 não foi associado a um aumento de hepatopatias, neoplasias, distúrbios da coagulação sanguínea, distúrbios eletrolíticos ou sincopes. Apesar disso. Acreditamos que deva ser utilizada com cautela em pacientes que tenham patologias concomitantes que predisponham a desidratação ou utilizem diuréticos potentes.

Os  iSGLT-2 já aprovados e comercializados no Brasil são os seguintes:  a dapagliflozina (Forxiga®, da AstraZeneca), a empagliflozina (Jardiance®, da Lilly-Boehringer) e a canagliflozina (Invokana®, da Janssen).

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Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

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