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Quarta, 30 Abril 2014 00:00

Capítulo 13 - Tratamento da obesidade e controle do excesso de peso no paciente diabético

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Capítulo 13 - Tratamento da obesidade e controle do excesso de peso no paciente diabético

 

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Dra. Cintia Cercato

> Doutora em Endocrinologia e Metabologia pela Universidade de São Paulo
> Médica Assistente do Grupo de Obesidade e Síndrome Metabólica do HCFMUSP

 

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Dr. Alfredo Halpern

> Professor Livre-docente da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
> Fundador do Grupo de Obesidade e Síndrome Metabólica do HCFMUSP

 

 

A perda de peso no paciente portador de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) melhora o controle glicêmico e fatores de risco para doença cardiovascular. Neste capítulo revisaremos o  tratamento farmacológico da obesidade disponível no Brasil e drogas recentemente aprovadas pelo FDA para tratamento da obesidade ainda não disponíveis no Brasil. 

 

1
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA OBESIDADE DISPONÍVEL NO BRASIL

Em qualquer discussão sobre o uso racional de medicamentos antiobesidade é importante entender alguns conceitos:

1) O tratamento farmacológico só se justifica em conjunção com orientação dietética e mudanças de estilo de vida. Os agentes farmacológicos somente ajudam a aumentar a aderência dos pacientes a mudanças nutricionais e comportamentais;

2) O tratamento farmacológico da obesidade não cura a obesidade – quando descontinuado, ocorre reganho de peso;

3) Medicações antiobesidade devem ser utilizadas sob supervisão médica contínua;

4) O tratamento e a escolha medicamentosa é moldada para cada paciente. Os riscos associados ao uso de uma droga devem ser avaliados em relação aos riscos da persistência da obesidade;

5) O tratamento deve ser mantido apenas quando considerado seguro e efetivo para o paciente em questão.

O tratamento farmacológico da obesidade disponível no Brasil: sibutramina e orlistate. Os medicamentos anorexígenos femproporex, dietilpropiona e mazindol foram retirados do mercado através da RDC 52/2011 da ANVISA.

Sibutramina

Atua através do bloqueio da recaptação de NE e de serotonina, reduz a ingestão alimentar e também estimula a termogênese em tecido adiposo marrom em animais de experimentação.

Uma metanálise sobre tratamento de obesidade publicada em 2005 concluiu que a sibutramina com mudança de estilo de vida foi mais efetiva que placebo em promover perda de peso. Uma média de 4,5 Kg a mais de peso foi perdido após um ano no grupo que recebeu sibutramina. Os efeitos adversos mais comuns associados ao uso de sibutramina são cefaléia, boca seca, constipação, insônia, rinite e faringite e ocorrem em 10-30%. Nas doses de 5-20 mg por dia, a elevação média da pressão arterial diastólica e sistólica foi 1-3 mmHg e da frequência cardíaca foi 4-5 batimentos por minuto.

Uma metanálise de oito estudos randomizados, duplocego e controlados por placebo, com sibutramina em pacientes com DM2 mostraram que o tratamento com sibutramina reduziu significativamente o peso corporal e circunferência da cintura quando comparados com o grupo placebo. Glicemia em jejum e HbA1c foram significativamente melhores após o tratamento com sibutramina. Não houve diferenças na pressão arterial sistólica entre a sibutramina e o placebo, enquanto a pressão arterial diastólica e frequência cardíaca foram ligeiramente maior no grupo sibutramina. Em outra metanálise de quatro ensaios, incluindo 391 pacientes com diabetes, os dados mostraram uma perda de peso de 3,3% durante 12 a 26 semanas e um decréscimo de 0,7% em HbA1c com sibutramina. Alterações nos níveis de glicemia observados nos pacientes de sibutramina e placebo foram similares para o mesmo grau de perda de peso, sugerindo que a ação do medicamento  sobre o metabolismo da glicose seja  indireta devido à perda de peso.

Devido aos seus efeitos cardiovasculares de elevação de frequência cardíaca e pressão arterial, existiu uma exigência regulatória por parte da agência que regulamenta a aprovação de medicamentos na Europa (EMEA) para a realização de um estudo de desfecho cardiovascular. O estudo SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Outcome Trial) foi realizado em cerca de 10.000 pacientes acima de 55 anos com alto risco cardiovascular. Mais de 75% da população do estudo possuia histórico de evento cardiovascular. No estudo SCOUT o objetivo primário era avaliar se a medicação era capaz de reduzir um composto de eventos cardiovasculares (incluindo IAM, AVC, parada cardiorrespiratória revertida ou morte cardiovascular). Houve um aumento discreto, porém significativo, desses desfechos no grupo de pacientes recebendo a sibutramina (11,4 vs. 10%), o que motivou a EMEA e FDA a suspender a comercialização da droga na Europa e EUA. A ANVISA optou por não suspender a droga, mas aumentar o controle de sua prescrição através do uso de um termo de responsabilidade do prescritor para o uso do medicamento contendo sibutramina. Tal decisão faz parte da RDC 52/2011 da ANVISA. Devido aos achados do estudo SCOUT, no presente momento, permanece a máxima de que é fundamental a avaliação criteriosa de médicos especialistas, pesando os riscos e os benefícios do uso dessa medicação e levando em consideração a característica individual de cada paciente.

Orlistate

O orlistate é um potente inibidor de lipases gastrintestinais (GI). As lipases catalisam a remoção hidrolítica dos ácidos graxos dos triglicérides, produzindo ácidos graxos livres e monoglicérides. O orlistate liga-se de maneira irreversível no sítio ativo da lipase e cerca de um terço dos triglicérides ingeridos permanecem não digeridos e não são absorvidos pelo intestino delgado, atravessando o trato GI e sendo eliminados nas fezes. O orlistate não possui efeito sobre circuitos neuronais reguladores do apetite, embora promova uma liberação mais precoce de GLP-1, que tem ação incretínica e sacietógena.

Em todos os estudos analisados, não existem diferenças na freqüência de efeitos adversos não GI entre os grupos orlistate e placebo. Os efeitos GI são relacionados ao mecanismo de ação do orlistate (fezes oleosas, aumento do número de evacuações, flatulência com ou sem eliminação de gordura, urgência fecal) e em geral são de curta duração e ocorrem em freqüência muito menor após as primeiras semanas de tratamento. Esse fenômeno parece estar relacionado ao aumento da adesão em longo prazo a um consumo de alimentos com menor teor de gordura.

Um estudo multicêntrico randomizado e controlado de 57 semanas, examinou os efeitos de 120 mg de orlistate três vezes ao dia em combinação com dieta hipocalórica em pacientes adultos diabéticos em tratamento com sulfoniluréia. Houve melhora significativa no grupo de intervenção no controle glicêmico, como refletido na redução da HbA1c (-0,28% vs 0,18%), glicemia de jejum (-0,47 vs 0,36 mmol/L), e reduções de dose das  sulfoniluréias (- 23% vs 9%).  Vários parâmetros lipídicos também melhoraram.

Resultados semelhantes também foram relatados em pacientes com DM2 com controle metabólico subótimo quando tratados com insulina isolada ou com insulina em combinação com agentes orais. Tivemos a oportunidade de participar de um estudo latino-americano que avaliou o uso de orlistate por 24 semanas em pacientes diabéticos. Nesse estudo houve uma diminuição significativa da glicemia de jejum, glicemia pós-prandial, e de HbA1c.

O estudo mais significativo com orlistate foi o estudo XENDOS, um estudo prospectivo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, realizado por um período de 4 anos cujo objetivo foi investigar a efetividade do orlistate na prevenção de diabetes tipo 2.  A perda de peso foi maior no grupo orlistate (–6.9 kg, vs. -4,1 Kg). Apesar desta pequena, mas significativa perda de peso entre os grupos, houve redução significativa na incidência de diabetes tipo 2 no grupo que recebeu a droga ativa. Os mecanismos que estão implicados na prevenção de diabetes com o uso de orlistate incluem redução nos níveis de ácidos graxos livres, redução de adipocitocinas pro-inflamatórias, aumento do nível de adipocitocinas anti-inflamatórias e aumento dos níveis de incretinas.

 

2
NOVOS MEDICAMENTOS ANTIOBESIDADE APROVADOS PELO FDA

Em 2012 o FDA aprovou duas novas medicações para o tratamento da obesidade, a lorcaserina e o qsymia (combinação de fentermina com topiramato). Estas medicações ainda não estão disponíveis em nosso meio, mas acredita-se que talvez sejam submetidas para análise pela ANVISA. 

Lorcaserina

É sabidamente conhecido o papel da via serotoninérgica como mecanismo de perda de peso. Vários agonistas dos receptores 5-HT mostraram-se efetivos na redução do peso corporal, como a fenfluramina e a dexfenfluramina. Essas duas medicações, que possuem atividade estimulatória não seletiva sobre os receptores 5-HT acoplados à proteína G (5-HT2a, 5-HT2b e 5-HT2c), foram largamente utilizadas no passado como adjuvantes no tratamento da obesidade, notadamente em associação ao catecolaminérgico fentermina (combinação popularmente conhecida como "fen-phen"). Entretanto, ambas foram retiradas do mercado em 1997 após a associação com desenvolvimento de valvulopatia similar à encontrada na síndrome carcinóide. Com o reconhecimento de que a eficácia dos agonistas dos receptores 5-HT estava amplamente relacionada com o estímulo do receptor 5-HT2c e que a toxicidade valvular cardíaca era provavelmente associada ao estímulo do receptor 5-HT2b, esforços foram direcionados para o desenvolvimento de uma droga antiobesidade com seletividade para o receptor 5-HT2c.

A lorcaserina é uma molécula pequena com agonismo seletivo sobre o receptor serotoninérgico 5-HT2c. O aumento da atividade serotoninérgica no sistema nervoso central (SNC) por meio do estímulo do receptor 5-HT2c modula o balanço calórico por intermédio da ativação da via do sistema POMC, promovendo redução do consumo alimentar e perda de peso.

O estudo fase 3 denominado BLOOM randomizou 3.182 pacientes com IMC entre 30 e 45 kg/m2 com ou sem comorbidades ou IMC entre 27 e 30 kg/m2 com pelo menos uma comorbidade, para uso de lorcaserina 10 mg duas vezes ao dia ou placebo, por um período de 2 anos. Nesse estudo a perda de peso subtraída do placebo foi de 3,6% (5,8% no grupo lorcaserina vs. 2,2% no grupo placebo). Quarenta e sete por cento dos pacientes tomando lorcaserina perderam pelo menos 5% do peso inicial, comparados a 20% do grupo placebo. Após um ano de tratamento, houve melhora estatisticamente significativa de vários parâmetros de desfecho secundário, entre eles: pressão arterial (PA) sistólica e diastólica, frequência cardíaca (FC), colesterol total, LDL-colesterol, triglicérides, glicemia de jejum, insulina, proteína C reativa de alta sensibilidade e fibrinogênio. Posteriormente, foi feito um segundo estudo denominado BLOSSOM, com inclusão de mais 4.008 pacientes, que apresentou desfechos semelhantes tanto em termos de eficácia como de segurança e tolerabilidade da lorcaserina.

A lorcaserina foi também avaliada em pacientes portadores de diabetes. O estudo BLOOM DM avaliou a eficácia e segurança da lorcaserina na perda de peso em diabéticos, bem como avaliação do controle glicêmico em 604 pacientes tratados com metformina ou sulfaniluréia ou ambos além de aconselhamento para mudança de estilo de vida. Neste ensaio clínico, 37,5% dos pacientes que receberam lorcaserina 10 mg 2x/dia perderam mais que 5% do peso em comparação com 16,1% dos pacientes no grupo placebo. A HbA1c apresentou redução de 0,9 ± 0.06 com lorcaserina 2x, 1.0 ± 0.09 com lorcaserina 1x e apenas 0.4 ± 0.06 com placebo (P < 0.001). Assim a lorcaserina foi associada a uma redução significativa de perda de peso e melhora do controle glicêmico em pacientes portadores de DM2.

Em geral a medicação foi bem tolerada nos estudos, com discreto aumento de cefaleia, náusea e infecção respiratória nos pacientes com lorcaserina. Nos estudos de desenvolvimento da droga houve uma preocupação justificada com a questão do aparecimento de valvulopatia, porém após dois anos de uso da medicação as taxas de mudança de escore de regurgitação e desenvolvimento de nova valvulopatia foram semelhantes às do placebo.


Qsymia (combinação de fentermina com topiramato)

A fentermina é uma substância catecolaminérgica, com propriedades de aumentar a liberação de noradrenalina no SNC, liberada para tratamento da obesidade nos Estados Unidos desde 1959 (em doses de até 30 mg/dia). Essa medicação nunca foi comercializada no Brasil. O topiramato é uma medicação inicialmente liberada para tratamento da epilepsia, que atualmente também é amplamente prescrita para a profilaxia da enxaqueca. Alguns estudos no início da década de 2000 comprovaram a eficácia dessa droga em reduzir o peso de pacientes obesos (em doses testadas de 64 até 384 mg/dia). A eficácia da droga aumentava muito pouco com o aumento das doses a partir de 192 mg/dia, e com o inconveniente de aumento de efeitos adversos. O topiramato mostrou-se altamente eficaz para perda de peso mas seu uso está associado a elevada incidência de efeitos colaterais parestesias, alterações de memória, dificuldade de concentração e alterações do humor.

A ideia da combinação destas duas medicações veio com o objetivo de utilizando doses menores de cada uma poderia se ampliar os resultados positivos sobre perda de peso reduzindo o número de eventos adversos de cada droga. Supostamente, o efeito estimulante leve da fentermina sobre o SNC poderia sobrepujar os efeitos negativos do topiramato sobre a memória e a cognição, por exemplo. Foram testadas três doses do Qnexa®: baixa (fentermina 3,75 mg IR/topiramato 23 mg SR), média (fentermina 7,5 mg IR/topiramato 46 mg SR) e alta (fentermina 15 mg IR/topiramato 92 mg SR). O estudo fase 2 denominado EQUATE avaliou 776 pacientes por um período de 28 semanas (incluindo quatro semanas de titulação da medicação), em que os pacientes foram randomizados para placebo, fentermina ou topiramato em monoterapia nas doses média e alta e Qsymia® nas doses média e alta. No final do estudo, os pacientes recebendo Qsymia® tanto na dose alta como na dose média perderam significativamente mais peso que a fentermina ou o topiramato dose alta em monoterapia ou placebo, comprovando, portanto, o sinergismo da associação (Qsymia alta: -9,2%; Qsymia média: -8,5%; topiramato 92 mg: -6,4%; fentermina 15 mg: -6,1%; placebo: -1,7%). Já o estudo fase 3 com duração de 56 semanas ( EQUIP), envolvendo 1.267 pacientes obesos com IMC > 35 kg/m2; mostrou redução de 11,0%; 5,1% e 1,6% para Qsymia® dose alta, baixa e placebo, respectivamente.  O CONQUER avaliou 2.487 pacientes com IMC entre 27 e 45 kg/m2 com duas ou mais comorbidades. Os resultados foram semelhantes com perda de 10,4%; 8,4% e 1,8% para Qsymia® dose alta, média e placebo, respectivamente. Os pacientes diabéticos desse estudo tiveram redução significativa dos níveis de glicemia em jejum, HbA1c e índice HOMA em ambas as doses.

Os efeitos colaterais mais comuns, em ordem de frequência, foram: boca seca, parestesias, constipação, infecção das vias aéreas superiores, alteração do gosto e insônia. Não foi descrita alteração clinicamente significativa na função cognitiva, escalas de depressão e ansiedade, ou efeitos em habilidades psicomotoras nos pacientes tomando a medicação.


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

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