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Quarta, 30 Abril 2014 00:00

Capítulo 16 - Transplante de ilhotas: Racional e indicações

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Capítulo 16 - Transplante de ilhotas: Racional e indicações

 

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Dr. Freddy Goldberg Eliaschewitz

> Presidente da Comissão de Pesquisa Clínica da SBEM
> Membro titular da Comissão Intersetorial de Ciência e Tecnologia do Ministério da Saúde
> Diretor do Centro de Pesquisas Clínicas CPClin

 

O diabetes tipo 1 (DM1) é o resultado da destruição auto-imune das células-beta pancreáticas, responsáveis pela produção da insulina. Ao longo da história representou uma condição clínica fatal que, com o advento da terapia com insulina exógena, há cerca de 80 anos, se transformou em doença crônica. Até hoje, a insulinoterapia constitui o principal pilar do tratamento destes pacientes. 

Novas estratégias para obter um perfil farmacocinético mais fisiológico da insulina administrada com o uso dos análogos da insulina e das bombas de infusão contínua têm se tornados disponíveis na última década como alternativas para atingir as metas de controle glicêmico. No entanto, apesar desta evolução significativa da insulinoterapia, permanece um pequeno contingente de pacientes que apresenta flutuações intensas e inesperadas das suas glicemias, resultando em múltiplos episódios de hipoglicemia, frequentemente assintomáticos. Para estes pacientes, o transplante de pâncreas é a alternativa que já está em uso clínico e o transplante de ilhotas (Tx de ilhotas) é a alternativa em desenvolvimento.

O racional para o desenvolvimento do Tx de ilhotas é que estas representam apenas 1% a 2% da massa celular do pâncreas, sendo todo o restante do órgão representado por tecido não endócrino, cujo transplante é desnecessário para o paciente com DM1.

 

1
O PROCEDIMENTO DO TRANSPLANTE DE ILHOTAS

As ilhotas são implantadas no fígado por meio de uma infusão na veia porta. O acesso ao sistema venoso portal se faz através de cateterização transcutânea dirigida por ultra-sonografia; este método tem sido preferido em vez da cateterização de veia mesentérica realizada por microlaparotomia (figura 1). As ilhotas acondicionadas em uma bolsa estéril siliconizada estão suspensas em aproximadamente 250 mL de meio de cultura de células modificado contendo heparina. A infusão leva de 20 a 40 minutos para ser completada. Durante este período a pressão venosa portal é monitorizada e o procedimento deve ser interrompido se a pressão portal ultrapassar 20 mm de água ou atingir o dobro do valor basal. A escolha do fígado como local do implante é decorrente da capacidade elástica deste órgão em acomodar o volume da infusão, do fato que a insulina ser fisiologicamente secretada no sangue portal e da experiência clínica acumulada com este sítio de implante.

 

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Figura 1 – Esquema geral do procedimento (Adaptado de U. de Minnesota)

 

2
RESULTADOS DO TRANSPLANTE DE ILHOTAS

Decorridos quatorze anos da publicação de J. Lakey e cols. (protocolo de Edmonton), o Tx de ilhotas seguindo este protocolo ou suas variantes, foi realizado em mais de 750 pacientes de 53 centros, incluindo o Núcleo de Terapia Celular e Molecular da Universidade de São Paulo (Nucel).

A taxa de sucesso, medida pela insulino-independência em um ano, obtida nos três centros com maior experiência na América do Norte (Edmonton, Miami e Minneapolis) com a infusão de ilhotas obtidas de 1 a 4 pâncreas é de 82% (nos demais centros varia de 0% a 63%) e em todos se observa perda progressiva da insulino-independência. Três anos após o transplante, 50% dos pacientes permanecem livres de insulina e após cinco anos, apenas 13% dos pacientes não necessitam de insulina para controlar a sua glicemia. No entanto, o peptídeo C continua detectável em 80% dos pacientes e esta secreção residual da insulina traz o benefício da melhora ou o desaparecimento da labilidade, uma grande redução dos eventos hipoglicêmicos e da manutenção de uma A1C dentro das metas recomendadas.

Recentemente, resultados encorajadores têm sido reportados. Tais como a insulino-independencia em mais de 50% dos pacientes por mais de cinco anos, com apenas uma infusão em centros transplantadores pioneiros. Estes resultados se devem ao aperfeiçoamento das técnicas de imunossupressão e começam a igualar a eficácia do transplante de ilhotas ao transplante de pâncreas isolado.

O Tx de ilhotas, da forma como é realizado hoje, não deve ainda ser considerado, para a maioria dos pacientes, como um método capaz de reverter o diabetes. No entanto, mesmo necessitando de insulina, a resolução das condições que levaram à indicação do Tx de ilhotas também pode ser considerada uma forma de benefício. 

Apesar de relativamente pouco invasivo, o procedimento do Tx de ilhotas pode causar eventos adversos, os mais frequentes estão relacionados na Tabela 1. As alterações das transaminases são transitórias e denotam o processo inflamatório associado à presença das ilhotas no parênquima hepático antes do processo de nidação. O sangramento é um risco inerente à punção hepática e ocorre em menos de 5% das punções, enquanto a ocorrência de trombose de ramos da veia porta se tornou um evento raro após o abandono da seringa e a adoção da infusão lenta das ilhotas contidas em bolsa siliconizada.

 

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3
A IMUNOSSUPRESSÃO NO TRANSPLANTE DE ILHOTAS

A imunossupressão recomendada pelo protocolo de Edmonton consiste em daclizumabe, sirolimo e tacrolimo, sem o uso de corticóides. O daclizumabe (anticorpo monoclonal anti-CD25) é administrado por via endovenosa na dose de 1 mg/kg no dia do implante e em mais 4 aplicações, a cada 2 semanas, após cada infusão. O sirolimo é dado por via oral, uma vez ao dia, na dose necessária para manter o nível sérico na faixa de 12 a 15 ng/mL, durante os primeiros 3 meses; posteriormente, a dose é ajustada para manter níveis entre 7 a 12 ng/mL. A dose inicial administrada de sirolimo é de 0,2 mg/kg, a dose subseqüente é de 0,1 mg/kg, que será depois ajustada semanal ou quinzenalmente até que as concentrações séricas desejadas sejam atingidas. O tacrolimo é administrado na dose inicial de 1 a 2 mg/dia, depois é ajustada para manter a concentração sérica de 3 a 6 ng/mL. A terapia imunossupressora é mantida por toda a vida. Desse modo, é importante considerar os efeitos colaterais dos imunossupressores. A Tabela 2 relaciona os efeitos colaterais mais frequentes da terapia imunossupressora. 

 

 

Além dos eventos adversos relacionados à imunossupressão utilizada no protocolo de Edmonton devemos considerar o achado recente do seu efeito antiproliferativo e diabetogênico, tanto por seu efeito inibidor da secreção de insulina quanto por induzir resistência à ação deste hormônio.

A associação do sirolimo com o tacrolimo frequentemente se agrega à linfocitopenia, o que desencadeia resposta homeostática proliferativa de linfócitos de memória, potencialmente capazes de recrudescer a resposta autoimune dirigida contra as ilhotas. Por esse motivo vários protocolos de imunossupressão alternativos estão atualmente em ensaio clínico.

Estes problemas tem levado a procura de métodos alternativos de imunossupressão .Em resumo o transplante de ilhotas é um procedimento em desenvolvimento, como alternativa para o tratamento do diabetes tipo 1 que está na fronteira entre o experimental e o clínico. É uma terapia celular na qual as células são implantadas em território diferente do fisiológico. Aperfeiçoar este processo para obter os mesmos resultados que no transplante de pâncreas, representa um desafio para o qual convergem contribuições da biologia celular, da imunologia e das técnicas de laboratório que se entrelaçam de maneira extremamente complexa.


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. Eliaschewitz F. G. Franco D R, Mares Guia T R, Noronha I L, Labriola L, Sogayar M C. Islet transplantation as a clinical tool: present state and future perspectives. Arq Brás Endocrinol Metabol, 53 (1), 15-23. 2009. 
  2. Hering BJ, Kandaswamy R, Ansite JD, Eckman PM, Nakano M, Sawada T, et al. Single-donor, marginal-dose islet transplantation in patients with type 1 diabetes. JAMA. 2005;293:830-5.
  3. Robertson R P Islet transplantation a decade later and strategies for filling a half-full glass. Diabetes May 27, 2010 1285-1291
  4. Eliaschewitz FG, Aita CA, Genzini T, Noronha IL, Lojudice FH, Labriola L, et al. First Brazilian pancreatic islet transplantation in a patient with type 1 diabetes mellitus. Transplant Proc. 2004; 36:1117-8.
  5. Shapiro AM, Lakey JR, Ryan EA, Korbutt GS, Toth E, Warnock GL, et al. Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. N Engl J Med. 2000; 343:230-8.
  6. Collaborative Islet Transplantation Registry [acesso em 2007]. Disponível em: http:\\spitfire.emmes.com/study/isl/index.html
  7. Alejandro R, Lehmann R, Ricordi C, Kenyon NS, Angelico MC, Burke G, et al. Long-term function (6 years) of islet allografts in type 1 diabetes. Diabetes. 1997;46:1983-9.
  8. Ryan EA, Lakey JR, Paty BW, Imes S, Korbutt GS, Kneteman NM, et al. Successful islet transplantation: continued insulin reserve provides long-term glycemic control. Diabetes. 2002;51:2148-57.
  9. Pepper AR, Gala-Lopez B, Ziff O, Shapiro AJ Current status of clinical islet transplantation. -World J Transplant. 2013 Dec 24;3(4):48-53.

Ler 4673 vezes Última modificação em Quinta, 01 Outubro 2015 10:23