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Quarta, 30 Abril 2014 00:00

Capítulo 18 - Terapia celular

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Capítulo 18 - Terapia celular

 

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Dr. Carlos Eduardo Barra Couri

> PhD em Endocrinologia pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – USP
> Pesquisador da Equipe de Transplante de Células-Tronco do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – USP

 

As células-tronco são células que apresentam duas características principais que são a autorrenovação e a diferenciação em outras linhagens celulares mais maduras. Justamente estas características tornaram a terapia celular alvo de muita especulação e de muita perspectiva.

Exceto por algumas doenças hematológicas que já têm seu tratamento consagrado com transplante de células-tronco hematopoéticas, o uso de células-tronco ainda se restringe ao ambiente de pesquisa e estudos para avaliar a sua real eficácia e segurança certamente durarão vários anos.

Tanto o diabetes tipo 1 (DM1) quanto o diabetes tipo 2 (DM2) têm se tornado alvos para pesquisas com  terapia celular, embora o desafio não seja de fácil execução.

No DM1 a insulinopenia é resultante destruição autoimune da massa de células beta. Portanto, não basta apenas promover aumento desta massa ou sua regeneração. É necessário também promover, em paralelo, a modulação do sistema imunológico. Neste tópico, faremos uma breve atualização dos principais estudos clínicos com células-tronco sendo que a grande maioria tem sido desenvolvida para tratamento do DM1.

A primeira pesquisa com células tronco em humanos com diabetes foi desenvolvida pelo Brasil no Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto – USP. Esta pesquisa se iniciou em 2003 e segue até o momento.

A ideia original da pesquisa foi testar o efeito do reset imunológico, ou seja, uma imunossupressão intensa com quimioterapia provocando um "desligamento" quase completo do sistema imunológico defeituoso seguida por transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas. O objetivo do uso de células-tronco é de "religar" ou regenerar o sistema imunológico. É importante destacar que estas células têm como objetivo regenerar um novo sistema imunológico e elas não têm capacidade de se diferenciar em células beta diretamente. Com isto, o principal objetivo deste protocolo de pesquisa foi preservar a massa de células beta ainda não destruída pelo processo de automoimunidade.


Neste estudo prospectivo não controlado, 21 de 25 pacientes ficaram livres de insulina. Até 2013, três pacientes permanecem continuamente livres de insulina desde o transplante (média de tempo de 86 meses – variando de 64 a 100 meses) e 18 pacientes necessitaram retornar à insulinoterapia em doses mais baixas e em apenas 1 ou 2 aplicações diárias após períodos que variaram de 6 a 66 meses livres de insulina. Ao longo de um período médio de 5 anos houve aumento dos níveis médios de peptídeo-C em relação ao período pré-transplante. Em 2008 foi iniciado, também ineditamente, o uso de sitagliptina nos pacientes que retomaram a insulinoterapia e observou-se que 3 deles conseguiram permanecer completamente livres de insulina novamente com o uso experimental deste medicamento. Nos demais pacientes que usaram sitagliptina houve redução das doses diárias de insulina.

Como efeitos colaterais graves, 2 pacientes apresentaram quadro de pneumonia hospitalar bilateral. Dentre os efeitos colaterais mais comuns cita-se a alopécia, náuseas, vômitos e hiporexia.

Com estes resultados animadores iniciais, outros centros de pesquisa como a Universidade de Varsóvia na Polônia e a Universidade de Nanjing na China conseguiram obter resultados semelhantes em grupos menores de pacientes seguidos por período mais curto. Em Nanjing na China, foi testada a inclusão de pacientes também com mais de 3 meses de diagnóstico, porém, nenhum destes paciente conseguiu ficar completamente livre de insulina. Isto corrobora a teoria de que em pacientes com mais tempo de diagnóstico é necessário protocolos de pesquisa que visem não só preservar a massa de células beta residual, mas também utilizar células com capacidades regenerativas (figura 1).

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Figura 1 – Propostas de uso de células-tronco em função do tempo de diagnóstico do diabetes tipo 1

 

Em 2010, Vanikar e colaboradores apresentaram dados clínicos de uma técnica inédita que alia imunossupressão e regeneração de células beta em pacientes com DM1 de longa duração. Neste protocolo eles coletam células mesenquimais da gordura subcutânea de um doador e a diferencia em células beta in vitro por meio de fatores de crescimento. Além disto, neste mesmo doador é feita a coleta de células de células da medula óssea (mistura de células tronco mesenquimais, endoteliais e hematopoéticas) e congeladas. Em seguida, no paciente receptor é feita uma imunossupressão intensa não mieloablativa com anticorpos anti-linfócitos T e anti-linfócitos B, além de irradiação subdiafragmática. Imediatamente após isto, é feita a infusão das células beta diferenciadas pela veia omental por meio de uma minilaparotomia. Neste protocolo foram incluídos 11 pacientes com idades entre 14 a 41 anos e com DM1 há 8 anos em média; eles seguidos por até 1 ano. Em comparação com o grupo controle, houve elevação de cerca de 3 vezes nos níveis de peptídeo-C e redução de cerca de 40% na dose diária de insulina. Não houve nenhum efeito adverso grave.

Outras pesquisas menores foram realizadas para DM1 usando-se apenas infusão endovenosa autóloga de células-tronco hematopoéticas diretamente por cateterismo de artéria mesentérica sem qualquer manipulação do sistema imunológico e os resultados não foram animadores como seria de se esperar. O mesmo resultado pouco animador foi obtido com técnica parecida em pacientes com DM2.

Quanto à doença vascular periférica, uma complicação comum no paciente diabético, resultados animadores foram obtidos com a autoinfusão de um aglomerado de células-tronco autólogas mononucleares de medula óssea. Este conjunto de células é coletado previamente pela crista ilíaca e infundido por via arterial e/ou intramuscular. Casos graves de vasculopatia periférica com pacientes em vias de amputação foram revertidos assim como casos de pacientes com claudicação para mínimas distâncias.

Em suma, apesar de a maioria dos estudos com células tronco ainda serem curtos e com número reduzido de voluntários, este é um campo da ciência que está aberto e inúmeros estudos maiores estão em andamento avaliando não só eficácia, mas também segurança destas novas estratégias. Ao lado da grande expectativa de cura do diabetes, devemos ficar atentos da origem multifatorial desta doença e que o termo "cura" é uma meta difícil de ser alcançada. Apenas com estudos éticos e bem desenhados realizados em centros de pesquisa reconhecidos haverá como responder a maioria das perguntas que ainda estão por ser respondidas como qual a célula-tronco adequada para cada caso, riscos de câncer, vias de administração, critério de cura, melhora de qualidade de vida, etc.

 


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. Voltarelli JC, Couri CEB, Stracieri ABPL, Oliveira MC, Moraes DA, Pieroni F, Coutinho M, Malmegrim KC, Foss-Freitas MC, Simões BP, Foss MC, Squiers E, Burt RK. Autologous Nonmyeloablative Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Newly Diagnosed Type 1 Diabetes Mellitus. JAMA 2007;297:1568-1576.
  2. Couri CE, Oliveira MC, Stracieri AB, Moraes DA, Pieroni F, Barros GM, Madeira MI, Malmegrim KC, Foss-Freitas MC, Simões BP, Martinez EZ, Foss MC, Burt RK, Voltarelli JC. C-peptide levels and insulin independence following autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus. JAMA 2009;301:1573-1579.
  3. Couri CE, Voltarelli JC. Stem Cell-Based Therapies and Immunomodulatory Approaches in Newly Diagnosed Type 1 Diabetes. Curr Stem Cell Res Ther 2011;6:10-15.
  4. Couri CE, de Oliveira MC, Simões BP. Risks, benefits, and therapeutic potential of hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diabetes. Curr Diab Rep 2012;12: 604-11.
  5. Couri CE, Voltarelli JC. Stem cell therapy for type 1 diabetes mellitus: a review of recent clinical trials. Diabetol Metab Syndr 2009;1:19.
  6. Voltarelli JC, Couri CE. Stem cell transplantation for type 1 diabetes mellitus. Diabetol Metab Syndr 2009;1:4
  7. Snarski E, Milczarczyk A, Torosian T,et al. Independence of exogenous insulin following immunoablation and stem cell reconstitution in newly diagnosed diabetes type I.  Bone Marrow Transplant 2011;46:562-6.
  8. Dave SD, Vanikar AV, Trivedi HL. Co-infusion of adipose tissue derived mesenchymal stem cell-differentiated insulin-making cells and haematopoietic cells with renal transplantation: a novel therapy for type 1 diabetes mellitus with end-stage renal disease. BMJ Case Rep 2013; 2013.

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