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Quarta, 30 Abril 2014 00:00

Capítulo 19 - Abordagem clínica dos fatores de risco cardiovascular no Diabetes tipo 1

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Capítulo 19 - Abordagem clínica dos fatores de risco cardiovascular no Diabetes tipo 1

 

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Dr. Sergio Atala Dib

> Prof. Associado – Livre Docente
Disciplina de Endocrinologia, Departamento de Medicina, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo
Editor-Chefe dos Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia

 

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INTRODUÇÃO

A abordagem clinica dos fatores de risco cardiovascular no diabetes melito tipo 1 (DM1) tem como substrato pelo menos VI justificativas.

O processo aterosclerótico no DM1 é precoce, parece começar logo após o diagnóstico, acelera-se durante a puberdade, semelhante ao que ocorre na obesidade e na hipercolesterolemia familiar.

Este processo é silencioso como revelou um estudo em Oslo (Noruega) em pacientes com DM1, na faixa estaria dos 40 anos, com tempo de diagnóstico do DM1 superior a 30 anos e assintomáticos para doença arterial coronariana, analisados por ultrassom intracoronário. Neste estudo 100% dos pacientes apresentavam placas ateroscleróticas e espessamento (>0,5 mm) da camada intima media em 1 ou mais das artérias coronárias.

A lesão aterosclerótica coronariana é mais grave (em extensão e numero das artérias comprometidas) no DM1.

O espessamento da camada intima média das carótidas em jovens com DM1 está aumentado em relação a sua faixa etária e semelhante ao de indivíduos 20 a 30 anos mais velhos (Figura 1).

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Figura 1 – Estrias gordurosas e placas em crianças se correlacionam com o grau de exposição aos fatores de risco cardiovascular


Pacientes do sexo feminino com DM1 não apresentam o efeito protetor, característico da menacme, para a doença arterial coronariana.

A doença arterial coronariana tem se tornado a principal causa de óbito no DM1 sendo 10 a 30 vezes superior no sexo feminino e 4 a 10 vezes maior no sexo masculino do que na população geral. Por exemplo, na faixa etária dos 55 anos a mortalidade por doença arterial coronariana (DAC) é aproximadamente 35% e na população não diabética é de 4-8%.

 

2
FATORES DE RISCO CARDIOVASCULAR NO DIABETES MELITO TIPO 1

Vários fatores de risco, tanto modificáveis (controle glicêmico, hipertensão arterial, dislipidemia, dieta, sedentarismo e tabagismo) como não modificáveis (duração do diabetes, puberdade e genéticos) estão relacionados ao desenvolvimento das complicações micro e macrovasculares (Figura 1) no DM1.


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Figura 2 – Fatores de risco para o desenvolvimento da doença cardiovascular no diabetes melito tipo 1

 

Hiperglicemia

No estudo do DCCT/EDIC (Diabetes Control and Complications Trial/Eipidemiology of Diabetes Interventions and Complications) o controle intensivo do diabetes, incluindo o controle glicêmico, em DM1 jovens estava associado a uma redução de 57% dos eventos cardiovasculares após 17 anos de evolução, mesmo com uma discreta deterioração da glicemia na segunda fase do estudo, demonstrando memória metabólica. Estes dados sugerem que um ótimo controle glicêmico, desde o inicio da doença, apresenta benefícios em longo prazo na evolução da DCV. No DCCT/EDIC foi observado que a hiperglicemia estava associada á um aumento na espessura da camada intima da carótida e a um perfil lipídico aterogênico.

O DCCT,entretanto, salienta que o controle intensivo da glicemia reduz mas não elimina a DCV no DM1. Um dos fatores que podem colaborar nesse sentido é que o controle intensivo da glicemia associou-se em uma porcentagem dos jovens (principalmente do sexo feminino) há um ganho de peso excessivo que se acompanhou de piora no perfil lipídico, da pressão arterial, obesidade central, resistência à insulina e inflamação. De modo que a relação entre a hiperglicemia e a DCV no DM1 ainda não esta completamente esclarecida devido ao aumento do peso e outros fatores adversos que podem acompanhar o tratamento insulínico intensivo.

Resistência à Insulina

A resistência à ação da insulina (RI), que tem um papel importante na fisiopatologia da DCV no diabetes melito tipo 2 (DM2), recentemente tem-se mostrado estar presente também no DM1 jovem e adulto. Indivíduos jovens com DM1 são significativamente mais resistentes à insulina do que um grupo de controles, ajustados para o sexo, estádio puberal, nível de atividade física e índice de massa corporal. À semelhança do que vem acontecendo na população geral a prevalência de obesidade também está aumentando entre os paciente com DM1 o que pode piorar a RI nesses indivíduos. A presença de RI pode explicar em parte o risco para DCV nesses pacientes, não relacionado à hiperglicemia. Pois em jovens adultos com DM1 a calcificação de artéria coronária e o perfil lipídico aterogênico relacionou-se inversamenre com a sensibilidade à insulina avaliada pelo clamp euglicemico hiperinsulinêmico e não com a HbA1c. De modo que a RI parece ter um papel importante na DCV do DM1 e pode ser um alvo terapêutico importante.

Inflamação e Adipocinas

A inflamação contribui para o risco de DCV, entretanto, no DM1 a maioria dos estudos mostrando associação entre marcadores inflamatórios (PCR-us, interleucina-6 e fator de necrose tumoral alfa-TNFα) e a DCV são estudos de corte o que dificulta saber se estes marcadores são preditores ou associados a presença da DCV. Na nossa experiência não encontramos relação entre os valores de PCR-us e TNF-alfa com espessamento da camada intima de carótida em um grupo de DM1 jovens. A adiponectina que é um fator inversamente relacionado com a RI e DCV apresenta um aumento paradoxal no DM1 jovem e adulto apesar do risco para DCV elevado.

Dislipidemia

Estudos mostram que jovens com DM1 apresentam valores de colesterol total e LDL-colesterol superiores aos de seus pares normais, mesmo que em algumas vezes estejam dentro dos valores normais. Valores de LDL-colesterol elevados durante a adolescência podem contribuir para estrias gordurosas (Figura 1) nas artérias levando á uma base para lesões futuras e DCV. Os valores plasmáticos de HDL–colesterol nos pacientes com DM1, sem insuficiência renal, geralmente são normais ou elevados. A explicação para tal achado são os valores baixos de insulina no sistema porta desses pacientes que levam a uma menor atividade da lípase hepática e elevação nos valores de HDL-colesterol. Entretanto, estudos têm demonstrado que estes valores levados de HDL- colesterol podem não ter efeito protetor para DCV pois a composição das partículas de HDL-colesterol esta alterada no DM1 e contrariamente estas se relacionam a DCV recente em DM1 mesmo ajustados para idade, sexo e grau de doença renal.

Hipertensão arterial

Estudos demonstram que a comparação de indivíduos com DM1 e hipertensão arterial noturna em comparação aos seus pares normotensos apresentam níveis de pressão arterial maior durante o dia e de espessamento intimo de carótida. Estes dados sugerem que jovens DM1 com essas alterações, mesmo na ausência de hipertensão arterial clinica, podem manifestar sinais precoces de doença vascular e aterosclerose subclínica.

Tabagismo

Estudo Norueguês em pacientes com DM1 mostrou que o tabagismo foi um fator preditor significante de mortalidade por todas as causas e doença cardiovascular nesses pacientes. O tabagismo também foi um fator preditor independente para a progressão do espessamento da camada intima de carótida no EDIC e da presença de calcificação de artéria coronária em jovens egípcios com DM1.

Atividade Física

O exercício físico potencialmente diminui o risco para DCV através de melhora da pressão arterial, dos níveis lipídicos e da inflamação pela redução e/ou manutenção do peso. As razões discutidas que poderiam explicar a baixa aderência ao exercício no DM1 são: 1) o exercício pode provocar hipoglicemia noturna que é uma das principais preocupações dos pacientes ou de seus cuidadores; 2) a necessidade de ajustar a dieta e a insulina ao exercício, tornando o tratamento mais trabalhoso e 3) redução da capacidade física ao exercício.

Entretanto, essas dificuldades devem ser ultrapassadas e a importância do exercício em relação à DCV no diabetes melito foi reforçada pelo estudo americano NHANESIII demonstrando que a contribuição (16,4%) da inatividade física como risco de DCV é superior ao de uma HbA1c >8%(15,3%).

Nefropatia

A presença de nefropatia nos pacientes com DM1 aumenta cerca de 40 vezes o seu risco de morte por DCV. O desenvolvimento de albuminúria associa-se com o de hipertensão arterial e com a dislipidemia com frações lipídicas altamente aterogênicas. De modo que o aparecimento de albuminúria pode representar a primeira evidência de doença vascular sistêmica. Um estudo em DM1 filandeses mostrou que os pacientes com DM1, por volta dos 40 anos de idade com nefropatia, a incidência de DCV foi de 43% comparada a 7% nos pacientes sem nefropatia.

Neuropatia Autonômica

A neuropatia autonômica cardiovascular (NAC), apesar de tardiamente diagnosticada na maioria dos casos, é uma das complicações mais frequentes no DM1. Vários estudos tem encontrado uma associação entre a NAC e a DCV. O contrario também tem sido relatado, ou seja, fatores de risco para DCV podem ter um papel no desenvolvimento da NAC. Um estudo recente mostrou que mesmo pacientes DM1 de longa duração e normoalbuminurico apresentavam uma associação entre NAC, disfunção ventricular e índice de cálcio coronariano elevado. Estes dados ressaltam a importância da abordagem da NAC entre os fatores de RCV no DM1.

Hipoglicemia

A síndrome da morte no leito, descrita há aproximadamente duas décadas pelos pesquisadores ingleses Tatterssall e Gill, atualmente tem sido explicada por arritmias associadas com hipoglicemia noturna. Estudos tanto em adultos, como em jovens com DM1, mostraram intervalos QTc aumentados e arritmias induzidos por hipoglicemia. Atualmente, estudos, nesse sentido, relatam resultados heterogêneos e a causa dessa síndrome permanece em discussão.

Por outro lado, o aumento dos hormônios contrarregulatórios induzidos por hipoglicemias frequentes podem cronicamente sobrecarregarem o sistema cardiovascular.

Historia familiar

Uma historia familiar deve ser obtida na entrevista inicial do paciente e atualizada em todas as consultas com o objetivo de identificar antecedentes familiares de hipertensão arterial, doença arterial coronariana precoce (antes dos 55 anos), dislipidemia e diabetes melito tipo 2.


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DIAGNÓSTICO DA DOENÇA ARTERIAL CORONARIANA NO DM1

No DM1 existe uma janela entre o diagnóstico inicial e o começo das complicações vasculares, sendo que os eventos clínicos ocorrem em uma fase tardia da vida. No entanto, vários fatores de risco para DCV se desenvolvem durante a infância e a adolescência que podem ser períodos críticos para o inicio de terapêuticas e intervenções para a prevenção dessas complicações da doença.

Entretanto, no momento não existem evidências cientificas para o rastreamento de DCV em pacientes com DM1 com menos de 10 anos de doença.

Atualmente, os candidatos para uma investigação de doença arterial coronariana mais refinada ou invasiva são os pacientes diabéticos com sintomas típicos ou atípicos de doença arterial coronariana e os com alterações no ECG de repouso. Alem dessa recomendação geral consideramos também os pacientes DM1 com alto risco para a presença de DAC os com idade > 35 anos, tempo de diagnóstico do diabetes superior a 15 anos, HbA1c > 8,5% persistente, presença de albuminúria, neuropatia autonômica e retinopatia proliferativa.

O pacientes DM1 com as alterações ou características acima devem prosseguir na investigação, em centros de referência secundária ou terciaria, com a determinação do escore de cálcio de coronário [100 – 400 (risco moderado) e > 400 (risco alto)]; cintilografia do miocárdio com MIBI associada ao estresse físico(esteira) ou farmacológico (dipiridamol ou dobutamina). O ecocardiograma sob estresse pode ser realizado com esforço físico ou estímulo farmacológico e é mais sensível e específico que o teste ergométrico, tendo indicação e acurácia semelhantes ao da cintilografia miocárdica. Caso seja confirmada a isquemia miocárdica na investigação não invasiva impõe-se a realização de cinecoronariografia com objetivo de avaliar a extensão das lesões coronarianas, realizar o planejamento terapêutico ou mesmo outras intervenções nesse sentido. Geralmente, esses pacientes podem já ter um comprometimento da função renal, portanto eles devem estar bem hidratados e a quantidade de contraste ser bem balanceada durante a cinecoronarioangiografia.


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ABORDAGEM CLÍNICA DOS FATORES DE RISCO E PREVENÇÃO PRIMÁRIA DA DOENÇA CARDIOVASCULAR NO DIABETES TIPO 1

Atualmente, todas as recomendações para a prevenção primaria da DCV na população geral e em indivíduos com DM2 é valida também para os pacientes com DM1. Pois não existem dados com intervenções documentadas demonstrando que o beneficio dessas recomendações no DM1 são menores do que no DM2.

A abordagem clinica dos fatores de risco e prevenção primaria da DCV no DM1 pode ser resumida em VII pontos.

Estilo de Vida e Peso Corporal

Deve–se ter como objetivo um ritmo de crescimento e desenvolvimento normal dos pacientes com DM1 e nos já na idade adulta a obtenção e manutenção do peso ideal.

Atividade Física

Exercício físico aeróbio de moderada intensidade de no mínimo 150 minutos/semana ou pelo menos 90 minutos de exercício físico vigoroso/semana. A atividade física deve ser distribuída em pelo menos 3 dias da semana e o paciente não deve permanecer por mais de dois dias consecutivos sem exercício.

Dieta

Total diário de calorias deve ser ajustado para manter o peso ideal. A ingesta total de gorduras não deve ser superior a 25-35% do total de calorias diárias e consistir principalmente de gorduras mono saturadas ou poli-insaturadas. Pacientes normotensos ou hipertensos não devem ingerir mais de 1, a 2,3 g de sódio, equivalente a 3,0 – 6,0 g de cloreto de sódio por dia. Nos que optarem pela ingesta de álcool esta não deve ser superior a 360 ml de cerveja, 120 mL de vinho ou 45 mL de destilados para o sexo feminino e o dobro para o masculino por dia.

Glicemia

O objetivo para os pacientes em geral é atingir e manter uma HbA1c < 7%. Individualmente, quando possível, pode ser <6% sem episódios de hipoglicemia, para isso deve-se um bom ajuste dos esquemas basal/bolus de insulina com o processo de contagem de hidratos de carbono para os alimentos e do fator de sensibilidade para a correção das glicemias.

Pressão Arterial

Jovens com DM1 não devem ter pressão arterial (PA) superior ao percentil 90º e são considerados hipertensos se apresentarem PA acima do percentil 95º (para sexo, idade e altura). Em adultos com DM1 a pressão arterial >130/80 mmHg é considerada elevada. Pacientes com valores de pressão arterial discretamente superiores (135/85 mmHg) devem ser abordados inicialmente  com medidas não farmacológicas, isto é otimização do seu estilo de vida, tais como,controle de peso, aumento da atividade física, redução da ingesta alcoólica se presente, redução da ingesta de sódio e estimulo ao consumo de frutas, vegetais e produtos de baixo conteúdo lipídico. Após um período máximo de 3 meses, se os objetivos não foram encontrados, persistindo uma pressão arterial superior a 140/90 mmHg o tratamento farmacológico com inibidores de ECA ou bloqueadores do receptor de angiotensina deve ser instituído. Outras classes de medicamentos que demonstraram redução nos eventos cardiovasculares em pacientes com diabetes (β-bloqueadores, diuréticos tiazidicos e bloqueadores de canais de cálcio) devem ser acrescentados para se atingir os alvos da pressão arterial. Quando os inibidores de ECA, bloqueadores do receptor de angiotensina, ou diuréticos são utilizados, a função renal e níveis de potássio plasmático devem ser monitorados nos primeiros 3 meses e após estarem estáveis de 6/6 meses.

O tratamento combinado da pressão arterial pode ser necessário em uma parte, não desprezível, dos pacientes para se atingir os alvos pressóricos. A avaliação da pressão ortostática deve fazer parte do acompanhamento do efeito dos hipotensores.

Os pacientes que não atingirem os alvos da pressão arterial com a combinação de medicamentos devem ser encaminhados para centros especializados na investigação e tratamento de hipertensão arterial.

Lipídios

Recomenda-se em crianças com DM1 uma pesquisa de dislipidemia já ao diagnóstico se existe uma historia familiar positiva de dislipidemia ou DCV precoce ou após os 12 anos quando o antecedente familiar é negativo. Quando os valores de lipídios são normais repete-se a pesquisa de dislipidemia 5 em 5 anos.  Nos adultos com DM 1 a avaliação dos lipidios plasmáticos deve ser realizada ao diagnóstico e posteriormente anualmente.  Naqueles pacientes com baixo RCV isto é com LDL-colesterol <100 mg/dL; HDL-colesterol >50 mg/dL e triglicérides <150 mg/dL o perfil lipídico pode ser avaliado de 2/2 anos. Quando indicado o tratamento da dislipidemia consta inicialmente de otimização do estilo de vida com dieta pobre em gorduras saturadas e gordura trans, aumento de ácidos graxos(n-3), fibras e manutenção do peso ideal. O tratamento medicamentoso está indicado nos indivíduos acima de 10 anos, LDL-colesterol entre 130 e 159 mg/dL com base em outros fatores de RCV e LDL-col >160 mg/dL em geral. Resinas ou estatinas é a primeira escolha. Para os indivíduos com triglicérides superiores a 1000 mg/dL deve-se iniciar fibratos ou niacina. Nos jovens com DM1 com evento cardiovascular prévio é recomendado manter LDL-colesterol <70 mg/dL com doses elevadas de estatinas. Nos pacientes nos quais não atingimos os alvos terapêuticos com as doses toleráveis de estatinas uma redução de pelo menos 30-40% dos valores basais de LDL-colesterol é recomendada. Niacina, fenofibrato, ezetimibe e sequestradores de colesterol possuem efeito aditivo ás estatinas na redução do LDL-colesterol isolado. Entretanto, a comparação do uso destas combinações com o de estatina isolada não mostrou diferença significante na redução dos eventos cardiovasculares nesses pacientes.

Resistência à insulina

A sensibilidade à insulina no DM1 pode ser avaliada pelo eGDR( glucose disposal ratio índex) que é calculado pela formula: eGDR(mg/kg/min)= 24,4 - 12,97.C/Q - 3,39.(HA) – 0,60.HbA1, onde C/Q = relação cintura quadril, HÁ = história de hipertensão arterial ( Sim=1, Não=0) e HbA1c valor em %. Em geral, um valor de eGDR < 6,2 pode ser considerado como uma sensibilidade à insulina diminuída ou resistência à insulina.

A associação de metformina no tratamento de DM1 adolescentes mostrou melhora na resistência à insulina e na HbA1c alem de redução nas necessidades de insulina, glicemia diária média e IMC. Estudos, até o momento, avaliando a ação da metformina na evolução cardiovascular em pacientes com DM1 ainda não existem. O REMOVAL é um estudo em andamento que avaliara o efeito da metformina na evolução cardiovascular de adultos com DM1.

Agentes antiplaquetários

O uso de aspirina não esta recomendado para a prevenção de DCV em pacientes com risco baixo (< 5% em 10 anos) de DCV, desde que o potencial de eventos adversos, tais como, sangramento são maiores do que os benefícios. O uso de aspirina (75-162 mg/dia) deve se considerado como prevenção primaria de DCV nos pacientes DM1(idade > 21 anos) e RCV > 10% em 10 anos.

Tabagismo

Historia de tabagismo deve ser revista e pesquisada continuamente. Todos os jovens com DM1 devem ser aconselhados a não iniciar o tabagismo ou suspender o hábito. Quando indicado o jovem deve ser encaminhado aos programas de desintoxicação do fumo para avaliar o uso de substitutos de nicotina e/ou hidrocloridrato de bupropiona.


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CONSIDERAÇÕES FINAIS

Enquanto a DCV clínica geralmente não se manifesta até a vida adulta, na maioria dos pacientes com DM1, os fatores de risco para a DCV já estão presentes desde a infância e podem se acelerar durante a adolescência. Intervenções com o objetivo de reduzir o risco para as DCV em pacientes com DM1 podem ser mais efetivas se iniciadas durante a adolescência e no inicio da juventude, antes que lesões ateroscleróticas se tornem mais avançadas e irreversíveis. É bom lembrar sempre que a prevenção é melhor do que a cura.


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. Celermajer DS and Ayer JG. Childhood Risk Factors for Adult Cardiovascular Disease and Primary Prevention in Chlidhood.Heart 92:1701-6,2006.
  2. Buse,JB; Ginberg HN: Bakris GL, et.al. Primary Prvention of Cardiovascular Diseases in People with Diabetes Mellitus. A scientific statement from the American Heart Association and the Anerican Diabetes Association. Diabetes care 30:162-72,2007.
  3. McVeigh,GE; Gibson W and Hamilton PK. Cardiovascular risk in the young type 1 diabetes population with a low 10 year, but high lifetime risk of cardiovascular disease. Diabetes, Obesity and Metabolism15:198-205,2013.<
  4. Snell-Bergeon,JK and Nadeua K. Cardiovascular Disease Risk in Young People with Type 1 Diabetes. J of Cardiovasc. Trans Res.5:446-62,2012.
  5. American Diabeteas Association. Standards of Medical Care in Diabetes – 2014.Diabetes Care 27:Supll.1,:S14-S77,2014.

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