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Quarta, 23 Julho 2014 00:00

Capítulo 4 - O sistema renina-angiotensina-aldosterona na resistência à insulina e hipertensão arterial

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Capítulo 4 - O sistema renina-angiotensina-aldosterona na resistência à insulina e hipertensão arterial

  

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Dra. Sandra Roberta Gouvea Ferreira

Professora Livre-Docente de Medicina Preventiva da UNIFESP
> Professora Titular do Departamento de Nutrição da Faculdade de Saúde Pública da USP

 

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Dra. Bianca de Almeida Pititto

> Médica do Departamento de Medicina Preventiva da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP

 

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ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS

DM e hipertensão arterial (HA), isoladamente, elevam a morbidade e mortalidade cardiovascular e, uma vez combinados, os efeitos deletérios sobre o sistema cardiovascular estão potencializados. O Multiple Risk Factor Intervention Trial - MRFIT (1) confirma que à medida que a pressão arterial (PA) se eleva aumenta a mortalidade, sendo que as taxas dobram em portadores de DM2 (figura 1). Diversos estudos revelam que HA é cerca de 2 vezes mais frequente em indivíduos diabéticos quando comparados àqueles sem DM. Dados americanos apontam que, por meio do controle da PA e os cuidados com o DM, seria possível reduzir as duas principais causas de mortes evitáveis (2).
 

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Figura 1 – Taxa de mortalidade segundo níveis de pressão arterial em indivíduos com ou sem diabetes

 

No DM1, a elevação da PA está intimamente relacionada à instalação da complicação renal, quando a grande maioria dos néfrons apresenta esclerose, comprometendo a função do aparelho justaglomerular. O sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) está implicado na fisiopatogênese da nefropatia desde suas fases mais precoces, sendo este conhecimento relevante devido a implicações terapêuticas e prognósticas. Uma vez presente no DM1, a HA é fator definitivo da velocidade de progressão da glomerulopatia diabética. Linhas de evidências revelam que a presença de HA essencial na família de indivíduos normotensos com DM1 aumenta o risco de desenvolvimento da complicação renal, bem como polimorfismos do gene da enzima conversora da angiotensina I (3,4).

Já no DM2, a resistência à insulina (RI) é considerada o elo fisiopatológico com a HA. Da mesma forma que se demonstra ser o DM2 caracterizado por redução da sensibilidade à insulina, há evidências de que a HA essencial também represente um estado de RI (5). Ambas as condições estão frequentemente acompanhadas de adiposidade corporal excessiva, integrando a síndrome metabólica. A HA presente no espectro desta síndrome é considerada "sal-sensível", ou seja, responsiva às variações no consumo de sal.

Citocinas produzidas pelos adipócitos hipertrofiados, bem como pelos macrófagos que infiltram este tecido estão implicadas na geração de RI, elevação da PA e de outros distúrbios (6). Há evidências de que especialmente o tecido visceral se associa à deterioração da sensibilidade à insulina e aumento pressórico (7). Já foram descritas adipocitocinas que apresentam efeitos diretos sobre o SRAA (8-11). Além disso, a própria hiperinsulinemia em resposta à RI exacerba suas ações sobre o SRAA e outros sistemas contribuindo para o estado pró-hipertensivo no indivíduo com DM2 (12-14).

A compreensão sobre o papel do SRAA no DM, particularmente quando concomitante com a HA, é relevante para entender o racional de estratégias terapêuticas que vem sendo preconizadas pelas sociedades científicas.

 

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ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

O amplo predomínio do DM2 sobre o DM1 nas populações, bem como o impacto na saúde pública, faz com que a investigação de aspectos fisiopatológicos desta doença se concentre mais no tipo 2, inclusive no que diz respeito ao SRAA. Mesmo antes da instalação da hiperglicemia, a obesidade já se mostra responsável por alterações no SRAA e a angiotensina II, por sua vez, contribui para deteriorar a sensibilidade à insulina e para elevar a pressão arterial (15-17). Por suas características metabólicas, é o adipócito visceral o principal gerador da RI. Em resposta à RI, células beta aumentam a secreção insulínica determinado hiperinsulinemia. Concentrações elevadas de insulina exacerbam seus efeitos sobre a reabsorção renal de sódio, bem como ativam do sistema nervoso simpático; ambos os efeitos contribuem para elevar a pressão arterial (12,13). Este raciocínio fisiopatológico para gênese de HA esbarrava nos resultados conflitantes de experimentos nos quais a insulina endovenosa determinava efeito vasodilatador. O estado de RI, presente inclusive em células do endotélio de indivíduos com síndrome metabólica, explica, em parte, o aparente efeito hemodinâmico contraditório (18,19). Hoje se sabe que a condição de RI em múltiplos tecidos e órgãos é fator relevante para a instalação de estado pró-hipertensivo.

A angiotensina II, potente vasoconstritor endógeno, está envolvida no desenvolvimento de ambas, RI e HA (15-17); agentes que inibem a ação da angiotensina (inibidores da enzima conversora da angiotensina – ECA ou bloqueadores do seu receptor – BRAs) não apenas reduzem a pressão arterial, mas também são capazes de restaurar a sensibilidade à insulina (20,21).

Com base nestas observações de interrelações da angiotensina II com as vias de sinalização de insulina pode-se compreender como a angiotensina predisporia à intolerância à glicose, além de provocar aumento da pressão arterial. Estudos em modelos animais e in vitro foi definitivos para evidenciar o efeito inibidor da angiotensina II na secreção de insulina, bem como a via intracelular pelo qual reduz a captação de glicose (22,23).

Os mecanismos que elevam a pressão arterial do indivíduo com síndrome metabólica são múltiplos, envolvendo, dentre outros, o SRAA, como gerador e mantenedor dos níveis pressóricos aumentados, conferindo aumento do risco cardiovascular (24,25). Em adição ao efeito vasoconstritor direto, a angiotensina II estimula a secreção adrenal de aldosterona, cuja ação principal é a reabsorção renal de sódio, aumentando a volemia, o débito cardíaco e, consequentemente a pressão arterial. Um estado hiperglicêmico crônico neste indivíduo determina hiperfiltração glomerular e per se desencadeia mecanismos renais retentores de sal. O conteúdo corporal de sódio aumentado em indivíduos com DM potencializa a ação pressórica da angiotensina II. Além disso, a vasoconstrição via estímulo de receptores específicos presentes nos túbulos proximais, a angiotensina II – além da aldosterona – contribui para agravar a retenção de sódio e água (figura 2).

 

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Figura 2 - Mecanismos envolvidos na gênese da hipertensão arterial


Na musculatura lisa vascular e nos rins, a angiotensina II exerce sua ação essencialmente via receptores AT1, sobre os quais atua importante classe de agentes anti-hipertensivos (BRAs), bastante empregados na prática clínica para controle da HA.

Adicionalmente, há evidências in vitro de que a angiotensina II, atuando sobre seus receptores AT2, seja dotada de efeitos promotores de proliferação celular na parede vascular (26). Com base na observação de expressão do gene da aldosterona nas células musculares lisas e endoteliais, sugeriu-se que este mecanismo contribuiria para hipertrofia e reatividade da parede arterial na geração de HA (27).

A somatória das ações vasoconstritoras, tróficas e sobre a volemia do SRAA exerce papel definitivo na elevação da pressão arterial em indivíduos com DM. Porém, é conhecido que, em médio prazo, a retenção renal de sódio tenderia a determinar compensatoriamente supressão deste sistema. Assim, a manutenção de níveis pressóricos aumentados no indivíduo com DM2 e/ou síndrome metabólica deve depender de mecanismos outros, entre estes, da ativação do sistema nervoso simpático.

Já se observou que indivíduos diabéticos apresentam sensibilidade vascular aumentada a substâncias vasopressoras como a angiotensina II e noradrenalina. Alterações no transporte de cátions na musculatura lisa do vaso, provocada pela hiperinsulinemia, pode resultar em aumento do cálcio e sódio intracelular, o que o torna hiperativo a estímulos com substâncias vasopressoras (28). Fechando-se um círculo vicioso, o comprometimento do fluxo sanguíneo para a musculatura esquelética, principal sítio de ação da insulina, poderia agravar um estado de RI (19).

Outra linha de investigação reforça a estreita ligação do SRAA com anormalidades do metabolismo da glicose, distribuição central da adiposidade corporal e HA (7). Adiposidade excessiva comumente precede a instalação do DM2. O tecido adiposo – especialmente visceral – tem sido implicado na ativação do SRAA, uma vez que pré-adipócitos humanos são capazes de produzir angiotensinogênio, a enzima conversora e de secretar angiotensina II (8-10).

Outros genes controladores da produção de substâncias relevantes para este sistema (da renina, proteína ligadora da renina e do receptor 1 da angiotensina) são expressos em pré-adipócitos, reforçando a participação deste tecido no controle da PA. Achados em tecido adiposo visceral humano comprovam ser este metabolicamente mais ativo que o subcutâneo, sendo fonte adicional de angiotensinogênio, além do fígado. A renina é responsável pela transformação deste precursor hormonal em angiotensina I. Em órgãos-alvo, sob a ação da ECA, é convertida à forma ativa, a angiotensina II, que estimula a síntese adrenal de aldosterona e expansão do volume extracelular.

Mais recentemente, foi identificado novo fator sintetizado no tecido adiposo, cuja ação principal é estimular a produção e liberação de aldosterona pelo córtex adrenal (11). Este novo hormônio representa mais um elo fisiopatogênico da obesidade com a HA.

Além do angiotensinogênio e do fator liberador de aldosterona que interferem mais diretamente no controle da PA, o tecido adiposo produz outros hormônios (leptina, resistina, adiponectina) e citocinas (TNF-alfa, PAI-1, interleucinas) que atuam na sensibilidade à insulina, função endotelial e/ou na hemodinâmica, contribuindo para aterogênese e risco de fenômenos trombo-embólicos (6). A este conjunto de anormalidades presente em indivíduos obesos somam-se as consequências da RI sobre o metabolismo lipídico. O perfil lipídico típico (hipertrigliceridemia, HDL baixo e aumento de LDL pequena e densa) favorece a formação de ateromas que oferecem resistência ao fluxo sanguíneo, contribuindo para elevação dos níveis pressóricos.

No que diz respeito aos efeitos intracelulares da angiotensina II na sensibilidade à insulina, a maior parte dos achados a associam à RI, apesar de alguns sugerirem que em condições normais a angiotensina II melhoraria a sensibilidade. Resultados obtidos estudos in vitro e in vivo auxiliam no entendimento destas divergências (22). À semelhança da insulina, observou-se que a angiotensina II, atuando via receptores AT1, estimula a fosforilação dos substratos do receptor de insulina (IRS-1 e IRS-2), os quais habitualmente ativariam a PI3-kinase e, em última análise, promoveria captação de glicose. Porém, em contraste com o efeito da insulina, a angiotensina II inibe a atividade desta enzima, comprometendo a captação de glicose. Em situações de hiperatividade do SRAA (por exemplo, na obesidade), há comprometimento da via de sinalização insulínica, agravando a RI e favorecendo as anormalidades características da síndrome metabólica.

A figura 3 resume mecanismos pelos quais indivíduos com excesso de gordura visceral ativariam o SRAA predispondo-os à HA. Somando aos efeitos decorrentes da hiperinsulinemia (retenção de sódio e água, ativação simpática e hipertrofia da parede arterial) e vasoconstrição induzidas pela angiotensina, outros investigadores aventam que o acúmulo de gordura intra-abdominal poderia estimular o SRAA por compressão mecânica dos rins, favorecendo a liberação de renina pelo aparelho justa-glomerular (29).

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Figura 3: Mecanismos geradores de hipertensão arterial associada à obesidade


Ainda em decorrência da obesidade, a apnéia do sono que determina queda da saturação de oxigênio, tem sido implicada na geração ou perpetuação da HA por estímulo simpático e do córtex adrenal (30). Alguns aventam, ainda, que a ativação do SRAA poderia contribuir para hipertrofia do tecido adiposo, agravando a obesidade central e a RI. Enfim, é possível que as inter-relações do SRAA com a adiposidade corporal sejam bidirecionais e que se retroalimentem na geração da HA.

A compreensão destes aspectos fisiopatológicos e o reconhecimento da importância do SRAA para as complicações microvasculares e macrovasculares do DM possibilitou progressos na abordagem terapêutica. Além, de inibidores da ECA e BRAs, o antagonismo da aldosterona pode contribuir para diminuir o risco cardiovascular no DM (31), bem como inibidores da renina. Estão disponíveis estudos recentes sobre o papel do inibidor direto da renina, o alisquireno, como agente anti-hipertensivo e protetor de órgãos alvos da HA (32).


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