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Segunda, 06 Outubro 2014 00:00

Capítulo 07 - Conduta Terapêutica no Diabetes Tipo 2: Algoritmo SBD 2014

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Capítulo 07 - Conduta Terapêutica no Diabetes Tipo 2: Algoritmo SBD 2014

 

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Dr. Augusto Pimazoni Netto

> Coordenador do Grupo de Educação e Controle do Diabetes do Hospital do Rim e Hipertensão da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP

 

 

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Dr. Antonio Carlos Lerário

> Professor Livre Docente de Endocrinologia da faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
> Médico Assistente do Núcleo de Diabetes e Coração do Instituto do Coração do Hospital da Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

 

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Dr. Antonio Carlos Pires

> Professor Adjunto Doutor da Disciplina de Endocrinologia e Metabologia da Faculdade Estadual de Medicina de São José do Rio Preto

 

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Dr. Domingos Augusto Malerbi

> Doutor em Endocrinologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – USP

 

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Dr. Freddy Goldberg Eliaschewitz

> Presidente da Comissão de Pesquisa Clínica da SBEM
> Membro titular da Comissão Intersetorial de Ciência e Tecnologia do Ministério da Saúde
> Diretor do Centro de Pesquisas Clínicas CPClin

 

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Dr. Jorge Luiz Gross

> Professor Titular do Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul

 

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Dr. José Egídio Paulo de Oliveira

> Professor Titular da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro
Chefe do Serviço de Diabetes e Nutrologia do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho da UFRJ

 

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Dr. Marcos Tambascia

> Chefe da Disciplina de Endocrinologia do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP

 

 

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Dra. Rosângela Réa

> Professora e Chefe da Unidade de Diabetes do Serviço de Endocrinologia e Metabologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal do Paraná (SEMPR)

 

1
OBJETIVOS E LIMITAÇÕES DAS DIRETRIZES E CONSENSOS MÉDICOS

Ao contrário do que muita gente pensa, o conceito de medicina baseada em evidências (MBE) não se restringe apenas a conceitos derivados de grandes estudos clínicos da literatura internacional. Estes são apenas componentes importantes de uma concepção muito mais ampla de MBE que também leva em consideração a experiência pessoal do médico e as preferências individuais dos pacientes para a elaboração de condutas terapêuticas mais personalizadas e com maior probabilidade de sucesso. A figura 1 resume esse conceito ampliado de MBE, segundo o qual as decisões clínicas baseadas em evidência resultam da combinação harmônica entre seus três componentes básicos.

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Figura 1 – Os três componentes essenciais da medicina baseada em evidências

 

Como decorrência dessa moderna concepção da MBE, os documentos de consenso, as diretrizes e os posicionamentos oficiais das entidades médicas devem ser observados por essa mesma ótica racional, ou seja, devem ser encarados apenas e tão somente como abordagens de orientação geral e não como recomendações rígidas de condutas médicas que devam ser obrigatoriamente aplicadas a todos os pacientes, independentemente de suas características e preferências individuais e sem considerar os aspectos culturais, econômicos e sociais das comunidades onde vivem.

Os cuidados com as pessoas com diabetes devem ser individualizados levando-se em conta os aspectos de motivação, risco de hipoglicemia, duração da doença, expectativa de vida, outras doenças, complicações micro e macrovasculares e aspectos econômicos, além das abordagens mais específicas que incluem educação e preferências do paciente, efeitos colaterais e custos dos tratamentos prescritos, entre outros.1,2

 

2
DIAGNÓSTICO DO PRÉ-DIABETES – DIAGNÓSTICO E PREVENÇÃO DO DIABETES

Os critérios diagnósticos para diabetes propostos pela American Diabetes Association, em 2014, estão resumidos na tabela 1:3

 

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Os critérios para caracterização laboratorial de pré-diabetes estão resumidos na tabela 2. Essa condição clínica encaixa-se, modernamente, sob o título de categorias de risco aumentado de diabetes e engloba as condições anteriormente denominadas “glicemia de jejum alterada” e “tolerância diminuída à glicose”.3

 

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As modificações positivas do estilo de vida podem ter papel decisivo na prevenção do diabetes, conforme demonstram estudos de grande porte, conduzidos em diferentes partes do mundo e que provaram que hábitos de vida mais saudáveis (dieta balanceada, rica em fibras, visando peso corporal realisticamente adequado, associada à atividade física de, pelo menos, 150 minutos semanais) são capazes - em indivíduos pré-diabéticos - de reduzir seu risco de DM em 58%, conforme mostraram os resultados do estudo conduzido pelo Finnish Diabetes Prevention Study Group (DPS) sobre a prevenção do DM2 em pessoas com tolerância diminuída à glicose.4 Por outro lado, os resultados do estudo Look AHEAD foram até mesmo surpreendentes, uma vez que uma intervenção intensiva no estilo de vida objetivando perda de peso, não reduziu a taxa de eventos cardiovasculares em adultos com diabetes tipo 2, obesos ou com sobrepeso.Estudos também demonstraram a eficácia da acarbose, da metformina e da pioglitazona na prevenção do DM2.6

 

Diante dessas considerações, recomenda-se:

  • O DM2 pode ser prevenido ou, pelo menos, retardado, através de intervenção em portadores de pré-diabetes. Esses pacientes devem alterar seu estilo de vida, com modificação dos hábitos alimentares, perda ponderal (redução de ao menos 5% a 10% do peso corporal) caso apresentem sobrepeso ou obesidade, bem como aumento da atividade física, por exemplo, caminhadas, pelo menos 150 minutos por semana.
  • Além das medidas de estilo de vida, o uso da metformina (indicação prioritária, sobretudo em portadores de obesidade e com idade inferior a 65 anos) ou, alternativamente, acarbose ou pioglitazona, podem ser considerados para pacientes jovens com risco moderado/alto para desenvolvimento de DM2, desde que não apresentem contraindicações para tais medicamentos.

 

3
ALGORITMO SBD 2014 PARA O TRATAMENTO DO DIABETES

Metas laboratoriais para a caracterização do bom controle glicêmico

A SBD revisou as metas laboratoriais do controle glicêmico, assumindo uma posição mais flexível e individualizando o grau de controle desejável, de acordo com as características dos pacientes.

A meta ideal de A1C para pessoas adultas com diabetes e na ausência de gravidez continua sendo ao redor de 7,0%. No entanto, um controle mais flexível aproximando-se de 8,5% pode ser apropriado para pacientes com menos motivação para o tratamento, maior risco de hipoglicemia, duração longa da doença, com idade mais avançada e menor expectativa de vida, presença de outras doenças, ou complicações macrovasculares2,3 como mostra a tabela 3.

 

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Proposta de novo algoritmo da SBD para o tratamento do diabetes tipo 2

O formato de apresentação da nova proposta de algoritmo foi desenvolvido tendo como referências fundamentais as recomendações da ADA/EASD,2  da American Association of Clinical Endocrinologists – AACE7 e das Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2013-2014.8

As novas diretrizes americanas e europeias inovaram os conceitos de algoritmo e de abordagem terapêutica de uma maneira geral, priorizando a individualização do tratamento e a importante participação do paciente na definição da conduta terapêutica. Entretanto, tanto a ADA/EASD como a AACE recomendam uma espera muito longa (3 meses para cada uma das 3 etapas na evolução da conduta terapêutica) antes que se faça qualquer ajuste na conduta terapêutica. Seguindo-se essa recomendação, corre-se o risco de demorar de 9 a 12 meses para que o médico finalmente conclua que o esquema terapêutico adotado não produziu os efeitos desejados. Da mesma forma, o algorítimo da ADA/EASD não leva em consideração a situação do controle glicêmico do paciente no início do tratamento, diferentemente do algorítimo da AACE, cujas recomendações terapêuticas para a conduta inicial levam em consideração os níveis de A1C apresentados pelos pacientes.

 

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O Algoritmo 2014 da SBD propõe a redução do intervalo para reavaliação da conduta terapêutica para 1 mês, diferentemente das recomendações da ADA/EASD e da AACE. Por outro lado, acompanha as recomendações da AACE de se considerar os níveis de A1C na conduta inicial para a definição da conduta terapêutica, juntamente com a avaliação do grau das manifestações clínicas apresentadas pelo paciente.

Outro diferencial importante do Algoritmo 2014 da SBD em relação aos seus similares americanos e europeus, refere-se à recomendação de uma abordagem mais intensiva e racional com a adoção de métodos informatizados e de novos parâmetros para a avaliação do controle glicêmico, através da utilização dos conceitos de perfil glicêmico, variabilidade glicêmica e glicemia média do período de avaliação. O conceito da variabilidade glicêmica está mais comprovado em pacientes com diabetes tipo 1 ou aqueles que utilizam insulina. Os fabricantes de monitores de glicemia disponibilizam gratuitamente softwares dedicados à análise informatizada dos valores glicêmicos, facilitando a utilização desses novos parâmetros de avaliação do controle glicêmico. A eficácia dessa abordagem permite correções mais frequentes da conduta terapêutica, sem comprometer a segurança do paciente.9 A tabela 4 apresenta o Algoritmo 2014 da SBD.

 

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Em relação à inclusão de um terceiro agente antidiabético na sequência de tratamentos propostos pelos diversos algoritmos, um estudo publicado em maio de 2011 mostrou os resultados de uma metanálise onde foi avaliada a eficácia de diversos fármacos anti-hiperglicêmicos em pacientes com diabetes tipo 2 não controlados com o tratamento mais tradicional com metformina e sulfonilureia. Os autores concluíram que não houve benefícios diferenciais entre as diversas opções farmacológicas, quando utilizadas como terceiro agente no tratamento de pacientes com DM2 já tratados com metformina e sulfonilureia, chamando a atenção que a opção mais apropriada na escolha do terceiro fármaco dependeria das características clínicas de cada pacientes10.

 

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4
RESUMO DO PERFIL TERAPÊUTICO DOS FÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DO DIABETES TIPO 2

Eficácia comparativa e potencial de redução de A1C das diferentes intervenções terapêuticas

As diferentes intervenções terapêuticas apresentam diferentes níveis de eficácia comparativa e de potencial de redução da A1C. Estes fatos precisam ser levados em consideração no momento de se definir a melhor estratégia terapêutica para cada paciente. (Tabela 5).

 

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Uma metanálise, publicada em novembro de 2012, incluiu 218 estudos randomizados e controlados, perfazendo 78.945 pacientes e teve por objetivo avaliar o potencial de redução da A1C de 8 classes de agentes antidiabéticos para o tratamento do DM2. Essa mesma metanálise mostrou que, até um nível de A1C inicial de 8,5%, os tratamentos não insulínicos mostraram uma adequada eficácia redutora da A1C, enquanto que a partir de um nível inicial de A1C>8,5%, os tratamentos insulínicos mostram-se, progressivamente, mais eficazes em termos de seus efeitos redutores de A1C.11 (Figura 2).

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Figura 2 – Eficácia do tratamento insulínico vs. tratamento não insulínico, conforme o nível de A1C inicial

 

Resumo dos perfis terapêuticos dos fármacos utilizados no tratamento do diabetes tipo 2

As principais características dos perfis terapêuticos dos fármacos utilizados no tratamento de diabetes tipo 2 estão resumidas na tabela 6.

 

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Combinações fixas de antidiabéticos orais

Em função dos preços comparativamente mais reduzidos e da sua praticidade, potencialmente podendo levar a uma melhor aderência do paciente ao tratamento, as terapias de combinações fixas vêm sendo disponibilizadas com grande frequência. Existem várias apresentações de tratamento combinado com dois agentes orais numa mesma embalagem. Os dois princípios ativos podem ser apresentados numa mesma embalagem, mas com os comprimidos em separado, ou então, em um único comprimido contendo ambos os princípios ativos na mesma formulação. (Tabela 7).

 

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Perfis de ação das insulinas humanas e dos análogos de insulina humana

Basicamente, existem quatro modalidades de apresentações comerciais de insulina no mercado brasileiro:

1) insulinas humanas isoladas;

2) insulinas humanas em pré-mistura;

3) análogos de insulina humana isolados;

4) análogos bifásicos ou pré-mistura de insulina humana.

A figura 3 mostra as alterações na molécula de insulina humana para a produção de análogos de insulina, através da substituição, inversão ou adição na molécula originalares13.

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Figura 3 – Alterações na molécula de insulina humana para a produção de análogos de insulina

 

A figura 4 mostra a representação gráfica esquemática dos perfis de ação das diversas preparações insulínicas disponíveis.

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Figura 4 – Perfis de ação das diferentes insulinas e análogos de insulina

 

A tabela 8 resume as principais características dos perfis de ação das preparações insulínicas disponíveis.

 

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Os análogos bifásicos de insulina apresentam um componente insulínico de ação prolongada, em formulação combinada com outro componente insulínico de ação ultrarrápida, como mostra a tabela 9.

 

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5
ORIENTAÇÃO TERAPÊUTICA PARA INSULINIZAÇÃO NO DIABETES TIPO 2

Quando a combinação de drogas orais com ou sem agonistas do receptor do GLP-1 não for eficaz em atingir as metas individualizadas, ou em situações com sintomas importantes de aumento da glicemia associados a perda de peso ou na presença de intercorrências médicas deve-se iniciar o tratamento com insulina, e realizando-se a titulação progressiva das doses com base na evolução dos resultados de glicemia capilar e A1C2,7,8.

A insulinoterapia no DM2 deve ser intensificada de forma progressiva e adequada, para facilitar a adesão e evitar reações hipoglicêmicas que podem ser uma barreira para alcançar o bom controle metabólico. Na verdade, a insulinoterapia pode ser necessária a qualquer tempo durante a evolução natural do DM2, sempre que se constatar um descontrole glicêmico acentuado com o tratamento em vigor. Algumas condições clínicas já requerem o tratamento insulínico desde o diagnóstico, como mostra a figura 5.

 

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Figura 5 – Esquema didático. A insulinização pode ser necessária a qualquer momento durante a evolução do DM2. Algumas condições clínicas exigem insulinoterapia imediata

 

Etapas no processo de insulinização no DM2

De uma forma didática, o processo de insulinização pode ser resumido na seguinte sequência de etapas (tabela 10):

 

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Ainda, como opção para a insulinoterapia basal-bolus no diabetes tipo 2, há a classe das chamadas insulinas em pré-misturas. Estas formulações estariam especialmente indicadas para estes pacientes, que apresentam hábitos de vida mais regulares, menores flutuações da glicemia, e frequentemente dificuldade para realizar duas aplicações, sem mencionar as misturas na própria seringa. O análogo de insulina lispro quando na sua forma cristalizada com protamina resulta em uma formulação de ação prolongada denominada de Neutral Lispro Protamine (NPL). Esse composto, quando misturado com a lispro não cristalizada em proporções de 25% lispro e 75% NPL, resulta na Humalog® Mix 25. De síntese semelhante, mas em proporção diferente temos também a Humalog® Mix 50. Outro análogo de insulina humana disponível é a associação de 30% de asparte solúvel com 70% de asparte ligada à protamina, conhecido comercialmente como NovoMix® 30.

Esses análogos são indicados para 2 aplicações diárias, antes do café da manhã e do jantar. Em algumas situações pode ser necessário adicionar uma terceira dose antes do almoço. De uma maneira geral, esta estratégia é mais conveniente, embora menos flexível, e tem mostrado haver uma redução maior na A1C do que o uso de análogos basais isolados ou associados com insulinas ultrarrápidas uma ou mais vezes antes das refeições, às custas de um modesto aumento de peso e mais hipoglicemias não graves.

Em resumo, é importante enfatizar que a melhor estratégia de reposição de insulina no diabetes tipo 2 está embasada na experiência do clínico ou do especialista, no estágio evolutivo da reserva funcional das células beta e na adesão do paciente às orientações educacionais. O manejo da insulinoterapia, basal, pré-misturas, basal-plus ou basal-bolus deve sempre estar subordinado à análise de resultados de automonitorização diária, para proporcionar bom controle metabólico e redução do risco de complicações micro e macrovasculares.

Uma representação gráfica dos perfis de ação das insulinas e análogos de curta e de longa duração, assim como uma tabela detalhada com seus respectivos tempos de ação encontram-se na figura 4 e na tabela 8.

 

6
NOVOS FÁRMACOS COM LANÇAMENTO NO BRASIL PREVISTO ATÉ DEZEMBRO/2014

A evolução das opções terapêuticas em diabetes é bastante rápida, com um volume razoável de novos lançamentos a cada ano. Assim, qualquer posicionamento oficial que trate de algoritmo para tratamento do diabetes tem que ser revisto pelo menos a cada ano. Ressalte-se que, neste módulo, não vamos abordar todos os fármacos previstos para lançamento de muito longo prazo. Vamos nos concentrar apenas nos lançamentos previstos para até dezembro de 2014, segundo informações dos fabricantes. (Tabela 11).

 

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Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. Nolan, JJ. Consensus Guidelines, Algorithms and Care of the Individual Patient With Type 2 Diabetes. Diabetologia. 2010; 53:1247-1249.
  2. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach. Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012;35(6):1364-1379.
  3. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes - 2014. Diabetes Care. 2014;37(Suppl 1):S14-S80.
  4. Tuomilehto J et al. for the Finnish Diabetes Prevention Program. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in life style among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 2001;344:1343-50.
  5. The Look AHEAD Research Group. Cardiovascular Effects of Intensive Lifestyle Intervention in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2013; 369:145-154.
  6. DeFronzo RA et al. Pioglitazone for diabetes prevention in impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 2011;364(12):1104-15.
  7. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI et al. American Association of Clinical Endocrinologist’s Comprehensive Diabetes Management Algorithm 2013 Consensus Statement. Endocr Pract. 2013;19(Suppl 2).
  8. Sociedade Brasileira de Diabetes. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2013 – 2014. São Paulo – AC Farmacêutica, 2014.
  9. Pimazoni-Netto A, Rodbard D and Maria Teresa Zanella. Rapid Improvement of Glycemic Control in Type 2 Diabetes Using Weekly Intensive Multifactorial Interventions: Structured Glucose Monitoring, Patient Education, and Adjustment of Therapy – A Randomized Controlled Trial. Diabetes Technol Ther. 2011 Oct;13(10):997-1004. doi: 10.1089/dia.2011.0054.
  10. Gross, JL et al. Effect of Antihyperglycemic Agents Added to metformin and a Sulfonylurea on Glycemic Control and Weight Gain in Type 2 Diabetes: A Network Meta-analysis. Ann Intern Med. 2011;154:672-679.
  11. K. Esposito, P. Chiodini, G. Bellastella, M. I. Maiorino and D. Giugliano. Proportion of patients at HbA1c target <7% with eight classes of antidiabetic drugs in type 2 diabetes: systematic review of 218 randomized controlled trials with 78 945 patients. Diabetes, Obesity and Metabolism 2012;14(3):228–233.
  12. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2008; 358:2560-2572.
  13. Pires AC, Chacra AR. A evolução da insulinoterapia no diabetes melito tipo 1. Arq Bras Endocrinol Metab. 2008;52/2:268-278.
  14. Giugliano D, Maiorino MI, Bellastella G, Chiodini P, Ceriello A, Esposito K. Efficacy of insulin analogs in achieving the hemoglobin A1c target of < 7% in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2011;34:510-517.
  15. Monnier L, Colette C. Addition of rapid-acting insulin to basal insulin therapy in type 2 diabetes: Indications and modalities. Diabetes Metab. 2006;32:7-13.
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