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Módulo 1 - Diagnóstico, Epidemiologia e Fisiopatologia do Diabetes

Módulo 1 - Diagnóstico, Epidemiologia e Fisiopatologia do Diabetes (6)

 

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Dra. Sandra Roberta Gouvea Ferreira

Professora Livre-Docente de Medicina Preventiva da UNIFESP
> Professora Titular do Departamento de Nutrição da Faculdade de Saúde Pública da USP

 

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Dra. Bianca de Almeida Pititto

> Médica do Departamento de Medicina Preventiva da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP

 

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PANORAMA ATUAL DO DIABETES MELLITUS NO BRASIL

O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é considerado uma das grandes epidemias mundiais do século XXI e problema de saúde pública, tanto nos países desenvolvidos como em desenvolvimento. As crescentes incidência e prevalência são atribuídas ao envelhecimento populacional e aos avanços no tratamento da doença, mas, especialmente, ao estilo de vida atual, caracterizado por inatividade física e hábitos alimentares que predispõem ao acúmulo de gordura corporal.

A maior sobrevida de indivíduos diabéticos aumenta as chances de desenvolvimento das complicações crônicas da doença, estreitamente associadas ao tempo de exposição à hiperglicemia. Tais complicações - macroangiopatia, retinopatia, nefropatia e neuropatias - podem ser muito debilitantes ao indivíduo e são muito onerosas ao sistema de saúde. A doença cardiovascular é a primeira causa de mortalidade de indivíduos com DM2; a retinopatia representa a principal causa de cegueira adquirida e a nefropatia uma das maiores responsáveis pelo ingresso a programas de diálise e transplante; o pé diabético se constitui em importante causa de amputações de membros inferiores. Assim, procedimentos diagnósticos e terapêuticos (cateterismo, bypass coronariano, fotocoagulação retiniana, transplante renal e outros), hospitalizações, absenteísmo, invalidez e morte prematura elevam substancialmente os custos diretos e indiretos da assistência à saúde da população diabética. Ainda, o DM é frequentemente acompanhado de outras morbidades que podem tornar os custos totais exorbitantes.

Hoje existem amplas evidências sobre a viabilidade da prevenção, tanto da doença como de suas complicações crônicas. O número de indivíduos com DM permite avaliar a magnitude do problema e, nesse sentido, estimativas têm sido publicadas para diferentes regiões do mundo, incluindo o Brasil. Em termos mundiais, 135 milhões apresentavam a doença em 1995, 240 milhões em 2005 e há projeção para atingir 366 milhões em 2030, sendo que dois terços habitarão países em desenvolvimento (1,2), como mostra a figura 1.

 

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Figura 1 – Evolução do diabetes no mundo (2000 – 2030)

 

Dados sobre prevalência de DM representativos da população residente em 9 capitais brasileiras datam do final da década de 80 (3). Nesta época, estimou-se que, em média, 7,6% dos brasileiros entre 30 e 69 anos de idade apresentavam DM, que incidia igualmente nos dois sexos, mas que aumentava com a idade e a adiposidade corporal. As maiores taxas foram observadas em cidades como São Paulo e Porto Alegre, sugerindo o papel da urbanização e industrialização na patogênese do DM2, conforme mostra a figura 2.

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Figura 2 – Prevalência de diabetes no Brasil segundo o Estudo Multicêntrico de Prevalência de Diabetes – 1986-1988

 

Um achado relevante na ocasião foi o de que cerca da metade dos indivíduos diagnosticados diabéticos naquela ocasião desconhecia sua condição. Isso significa que os serviços de saúde têm diagnosticado casos de DM tardiamente, dificultando o sucesso do tratamento em termos de prevenção das complicações crônicas.

As informações deste estudo multicêntrico sobre prevalência de DM no Brasil não foram atualizadas. Dados sobre frequência de DM em localidades específicas têm sido levantados, como os da população de Ribeirão Preto, interior de São Paulo (4), conforme mostra a figura 3.

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Figura 3 – Prevalência de tolerância à glicose diminuída e de diabetes em estudo de base populacional (30-69 anos) em Ribeirão Preto

 

Segundo o estudo de Ribeirão Preto, a prevalência do DM, na faixa dos 30 aos 69 anos, foi de 12,1% (em comparação com o Censo Nacional de Diabetes de 1988, no qual a prevalência nessa mesma faixa etária foi de 7,6%), sugerindo que a doença está aumentando, pelo menos na população desta região. Para estimativa mais atualizada da prevalência do DM em determinada população, por exemplo, em um município, deve-se levar em consideração a prevalência média do DM em 3 faixas etárias: abaixo de 30 anos, entre 30 e 69 anos e com 70 anos ou mais, aplicando os percentuais aos estratos da população de cada faixa etária, conforme o último censo populacional do IBGE. Com método, utilizando-se a prevalência do estudo de Ribeirão Preto (12,1%) ao invés da prevalência do Censo Nacional de Diabetes (7,6%) para a faixa etária de 30 a 69 anos, o número estimado de portadores de DM no Brasil é de aproximadamente 10,3 milhões, conforme mostra a figura 4.

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Figura 4 – Estimativa da população diabética em 2006 com base em prevalência de 12% observada em adultos de Ribeirão Preto, SP

 

Uma previsão mais atual sobre a prevalência de DM no Brasil tem sido baseada no sistema de Vigilância de fatores de risco por meio de inquérito telefônico (VIGITEL), implantado a partir de 2006 em 27 capitais. O VIGITEL 2011 apontou prevalência de 5,6% de DM auto-referido em indivíduos ≥ 18 anos, aumentando com a idade, sendo 9,4% entre 35 a 64 anos de idade e 18,6% na população brasileira > 64 anos (5). Essa pesquisa também encontrou 23% de hipertensão arterial na população adulta, também com percentuais crescentes com a idade (6,7) (figura 5).

 

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Figura 5 – Prevalência de HAS e de DM segundo VIGITEL 2011

 

Dados mais preocupantes têm sido relatados para subgrupos da nossa população, como os indígenas e os de ascendência oriental. Populações indígenas encontram-se numa transição epidemiológica, caracterizada por aumento de doenças crônicas não-transmissíveis (DCNT), coexistindo com prevalências significativas de doenças infecto-parasitarias. Entre as décadas de 1970 e 1990 eram raros os casos de alteração glicêmica em povos indígenas (8,9). Mais recentemente, estudo em indígenas do estado de Mato Grosso encontrou 4,5% de DM e 2,2% de tolerância à glicose diminuída; constatou-se, ainda, que a obesidade esteve presente em 14,2% dos homens e em 30,8% das mulheres, alertando para um perfil de risco cardiometabólico desta população. Em índios Xavantes, as taxas de DM são alarmantes, da ordem de 28,2%, sendo 18,4% em homens e 40,6% nas mulheres; tolerância à glicose diminuída foi diagnosticada em 32,3%, hipertensão arterial em 17,5% e obesidade de 50,8% dos indivíduos (10).

Ainda mais impactantes são os achados em indivíduos japoneses ou seus descendentes residentes no Brasil (11). Nipo-brasileiros apresentam pelo menos o dobro da prevalência de DM quando comparado à população geral brasileira; os pesquisadores têm atribuído este fato tanto a fatores do ambiente ocidental como à predisposição genética (figura 6).

Figura 6 – Prevalência de DM em descendentes de japoneses vivendo no Brasil

 

Os números relacionados à morbi-mortalidade por DM são preocupantes devido a seu impacto na saúde da população brasileira. O DM representa 5,2% das causas de morte no país, é fator de risco importante para as doenças cardiovasculares que são responsáveis por 31,3% dos óbitos (12) e está frequentemente associado a outros fatores de risco cardiovascular, como a hipertensão e dislipidemia. De acordo com o Projeto sobre Carga Global de Doenças no Brasil (www.scribd.com/doc/2350704/Projeto-Carga-de-Doenca-Fiocruz), o DM é responsável por 5,1% e DCV por 13,3% dos anos de vida perdidos ajustados por incapacidade (Disability-Adjusted Life Years - DALYs). Dados de hospitalização do Ministério da Saúde indicam que o DM e a hipertensão em adultos estão envolvidos na grande maioria dos casos. Publicações atuais têm revelado declínio na mortalidade por doença cardiovascular no Brasil, assim como em países desenvolvidos. Esta tendência foi atribuída ao melhor controle de certos fatores de risco, como o tabagismo, hipertensão e dislipidemia. Estratégias para controlar outros fatores, como a obesidade e DM têm falhado; apenas reduções discretas da mortalidade de origem cardiovascular têm sido observadas em indivíduos com DM.

Diante deste quadro alarmante do DM no mundo, tem-se buscado compreender causas ou fatores determinantes, passo fundamental na tentativa de reverter a progressão desta epidemia. Parte desta pode ser atribuída ao aumento global da expectativa de vida, observado inclusive no Brasil (13), principalmente devido à redução da mortalidade infantil, que implica em aumento do percentual de casos de DM (14).

Não cabe detalhar os avanços na identificação de fatores causais do DM2 mas é fundamental que se reforce o papel definitivo do estilo de vida moderno que implica em acúmulo de adiposidade corporal, sendo especialmente deletério na região visceral. Como contraprova para a importância do estilo de vida para o risco de DM, estudos de grande porte, conduzidos em diferentes partes do mundo, provaram que hábitos de vida mais saudáveis (dieta balanceada associada à atividade física) são capazes - em indivíduos de risco - de reduzir seu risco de DM. A figura 7 mostra resultados do Finnish Diabetes PreventionStudy (DPS) no qual estas medidas foram capazes de reduzir em 58% o risco de pessoas com tolerância diminuída à glicose de desenvolver DM em 6 anos de seguimento (15).

 

Figura 7 – Risco de desenvolver DM no Finnish Diabetes Prevention Study

 

Mais interessante ainda foi a observação no estudo desenvolvido pelo Diabetes Prevention Program Research Group, conduzido nos EUA, no qual a tentativa de prevenção farmacológica da doença, por meio da metformina, trouxe resultados piores que os observados com a mudança do estilo de vida, com reduções no risco de DM de 31% e 58%, respectivamente (16), conforme mostra a figura 8.Outros estudos de prevenção primária de DM2 com intervenção farmacológica, conduzidos em diferentes populações, empregando medicamentos destinados ao tratamento da obesidade ou do DM2, obtiveram sucesso na redução de risco, embora de magnitude inferior à alcançada com mudanças no estilo de vida (17,18).

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  Figura 8 – Eficácia das alterações do estilo de vida na redução de risco de DM no Diabetes Prevention Program

 

Dentre os fatores de risco associados ao DM, a obesidade apresenta papel chave no desenvolvimento da resistência à insulina e está associada a fatores dieta inadequada e sedentarismo. Pesquisa de base populacional conduzida no Brasil vem mostrando aumento da prevalência da obesidade em todas as faixas etárias. A Pesquisa de Orçamentos Familiares (POF) revelou que a frequência de excesso de peso (IMC > 25 kg/m2) aumentou de 16% para 50% em homens e de 28% para 48% nas mulheres nos últimos 36 anos (19). Considerando os últimos 6 anos a prevalência de obesidade (IMC >30 kg/m2) aumentou de 8.9% para 12,5% em homens e de 13,1% para 16,9% nas mulheres (19). A avaliação de hábitos de vida associados ao DM e doença cardiovascular na população brasileira também encontrou proporções preocupantes de ingestão de refrigerante (38,1%) e de carne gorda (34,2%), de abuso de bebida alcoólica (18%), de tabagismo (15%), de consumo de frutas e verduras (15%) e de atividade física em tempo livre (18%). As frequências desses fatores de risco foram associadas a sexo, idade e nível educacional, indicando que essas variáveis devem ser levadas em consideração em programas de promoção de saúde e estratégias de prevenção (5).

Há consenso de que o indivíduo diabético é de alto risco cardiovascular, comparável àquele não-diabético que já apresentou um infarto do miocárdio (20). Estudo mostrou que a incidência de infarto agudo do miocárdio em indivíduos diabéticos sem história prévia de doença arterial coronariana (DAC) é similar àquela dos indivíduos não diabéticos com história prévia de DAC, conforme ilustra a figura 9.

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Figura 9 – Incidência de infarto agudo do miocárdio em pacientes diabéticos
com ou sem história prévia de doença arterial coronariana (DAC)

 

Apesar dos achados deste estudo não terem sido posteriormente reproduzidos, a presença de DM é suficiente para elevar a categoria de alto risco cardiovascular para os portadores desta doença. Dessa forma, justificam-se as metas rigorosas em termos de valores de glicemia (jejum e pós-prandial), hemoglobina glicada, pressão arterial e lipoproteínas estabelecidas por sociedades científicas como a SBD (21), American Diabetes Association e American Heart Association (22). Evidências recentes mostram que não só nos indivíduos com DM a progressão da aterosclerose é mais grave, mas também naqueles com alterações mais discretas do metabolism glicídico (23), quando marcadores precoces de aterogênese já podem ser identificados, reforçando a importância de programas de prevenção primária.

O estudo DECODE avaliou a correlação entre a tolerância à glicose e a mortalidade, fornecendo convincentes evidências sobre a importância de se obter também a normalização da glicemia pós-prandial como uma das metas importantes para a redução do risco cardiovascular (24), como mostra a figura 10.

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Figura 10 – DECODE: risco de morte cardiovascular eleva-se com aumento da glicemia de jejum e pós-sobrecarga

 

Há amplas evidências de que o bom controle da glicemia e dos demais fatores de risco previnem complicações crônicas. Em se tratando do DM2, o UKPDS, no século passado, questionou se a eficácia do controle glicêmico preveniria as complicações crônicas diabéticas. Apesar de comprovar significantes benefícios do controle da glicemia na prevenção da microangiopatia (retino e nefropatia) - à semelhança do previamente documentado em portadores de DM1 no DCCT (25) - não demonstrou redução de eventos cardiovasculares e morte (26). As razões para tais achados foram em parte explicadas. A figura 11 resume os benefícios do controle da hipertensão e da glicemia em termos de redução relativa de complicações.

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Figura 11 – Benefícios do controle da hipertensão e da glicemia sobre a ocorrência de complicações

 

Outro marco importante na prevenção secundária foi a divulgação do estudo Steno-2 que convenceu a sociedade científica da necessidade de se tratar intensivamente os múltiplos fatores de risco (níveis glicêmicos, pressóricos, perfil lipídico e a microalbuminúria) para obter redução significante também dos eventos cardiovasculares e mortalidade em indivíduos com DM2 (27). Tal programa de tratamento intensivo dos múltiplos fatores de risco em pacientes com DM2 e microalbuminúria reduz o risco de eventos cardiovasculares e microvasculares em cerca de 50%, como mostra a figura 12.

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Figura 12 – Resultados do estudo STENO-2: eficácia da abordagem intensiva


Diante dos primeiros resutlados do UKPDS e DCCT, e do Steno-2, a dúvida sobre o quanto reduzir a HbA1c traria impacto na redução de risco de eventos cardiovascular era um dos grandes questionamentos da diabetologia. Estudos desenvolvidos para responder a esta questão (ACCORD, ADVANCE e VADT) trouxeram resultados preocupantes no sentido de relatarem até aumento na mortalidade cardiovascular com controle glicêmico rigoroso de indivíduos com DM2 de longa duração (28).

Porém, o acompanhamento da população que participou do UKPDS e DCCT após sua finalização trouxe informações relevantes neste aspecto. Nestes grandes estudos, a diferença de controle glicêmico foi perdida com o fim da intervenção, mas o risco de complicações microvasculares continuou menor no grupo previamente alocado no controle intensivo e foi identificada redução no risco de infarto agudo do miocárdio e morte por qualquer causa após 10 a 15 anos de seguimento observacional (29,30).

A interpretação dos resultados desses grandes estudos epidemiológicos mostrou, portanto, que intervenção intensiva é mais efetiva quando implementada precocemente no curso clínico do DM e que se essa busca intensiva pelo controle glicêmico for postergada, o momentum para se prevenir as complicações crônicas do DM pode ser perdido. O fato do benefício da terapia intensiva em prevenir eventos cardiovasculares se prolongar para depois de finalizada a intervenção, e pelo menos 10 anos após a perda de diferença de glicemia entre os grupos, foi interpretado como benefício do controle metabólico precoce (legacy effect), respaldando o conceito de memória metabólica. Desta forma, o conhecimento científico adquirido por estes estudos aponta que o nível glicêmico e a duração do DM são os fatores centrais na gênese das complicações microvasculares e no desenvolvimento de aterosclerose.

O panorama atual do DM na nossa população reflete a necessidade de se instituir medidas de prevenção em todos os níveis, baseado em evidência científica, visando instrumentalizar o profissional de saúde na prática clínica, bem como os órgãos governamentais para estabelecimento de políticas públicas.


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of diabetes. Estimates for the year 2000 and projections for 2030: Diabetes Care 27(5): 1047-53, 2004.
  2. Barceló A, Aedo C, Rajpathak S, Robles S. The cost of diabetes in Latin America and the Caribean: Bull World Health Organ 81(1): 19-27, 2003
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  7. Ferreira SRG, Moura EC, Malta DC, Morais-Neto OL, Sarno F, Monteiro CA. Freqüência de hipertensão arterial e fatores associados: VIGITEL Brasil, 2006. Rev Saúde Pública 2009; 43(supl.2): 98-106.
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  13. www.saude.gov.br visitado em 23/mar/2011
  14. http://www.ibge.gov.br/home/ visitado em 23/mar/2011
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  16. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction of the incidence of type 2 diabetes with life style intervention or metformin: N.Engl J Med 346: 393-403, 2002.
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  18. Chiasson JL , Gomis R., Hanefeld M. et al. The STOP-NIDDM trial. An interventional study on the efficacy of an α-glucosidase inhibitor to prevent type 2 I diabetes in a population with impaired glucose tolerance: rationale, design, and preliminary screening data. Diabetes Care 1998;21: 1720-5.
  19. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE). Pesquisa de Orçamentos Familiares 2008-2009: análise da disponibilidade domiciliar de alimentos e do estado nutricional no Brasil. Rio de Janeiro: IBGE; 2010. Available at URL: http://www.ibge.gov.br/home/estatistica/populacao/condicaodevida/pof/2008_2009_aval_nutricional/pof20082009_avaliacao.pdf
  20. Haffner SM, D'Agostino Rjr, Mykkanen L et al. Insulin sensitivity in subjects with type 2 diabetes. Relationship to cardiovascular risk factors: the insulin resistance atherosclerosis study: Diabetes Care 22: 562-568, 1999.
  21. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2012-2013. http://www.diabetes.org.br/para-profissionais/diretrizes-da-sbd
  22. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care 23 (suppl.1): S11-S61, 2010.
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Dra. Sandra Roberta Gouvea Ferreira

Professora Livre-Docente de Medicina Preventiva da UNIFESP
> Professora Titular do Departamento de Nutrição da Faculdade de Saúde Pública da USP

 

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Dra. Bianca de Almeida Pititto

> Médica do Departamento de Medicina Preventiva da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP

 

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ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS

DM e hipertensão arterial (HA), isoladamente, elevam a morbidade e mortalidade cardiovascular e, uma vez combinados, os efeitos deletérios sobre o sistema cardiovascular estão potencializados. O Multiple Risk Factor Intervention Trial - MRFIT (1) confirma que à medida que a pressão arterial (PA) se eleva aumenta a mortalidade, sendo que as taxas dobram em portadores de DM2 (figura 1). Diversos estudos revelam que HA é cerca de 2 vezes mais frequente em indivíduos diabéticos quando comparados àqueles sem DM. Dados americanos apontam que, por meio do controle da PA e os cuidados com o DM, seria possível reduzir as duas principais causas de mortes evitáveis (2).
 

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Figura 1 – Taxa de mortalidade segundo níveis de pressão arterial em indivíduos com ou sem diabetes

 

No DM1, a elevação da PA está intimamente relacionada à instalação da complicação renal, quando a grande maioria dos néfrons apresenta esclerose, comprometendo a função do aparelho justaglomerular. O sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) está implicado na fisiopatogênese da nefropatia desde suas fases mais precoces, sendo este conhecimento relevante devido a implicações terapêuticas e prognósticas. Uma vez presente no DM1, a HA é fator definitivo da velocidade de progressão da glomerulopatia diabética. Linhas de evidências revelam que a presença de HA essencial na família de indivíduos normotensos com DM1 aumenta o risco de desenvolvimento da complicação renal, bem como polimorfismos do gene da enzima conversora da angiotensina I (3,4).

Já no DM2, a resistência à insulina (RI) é considerada o elo fisiopatológico com a HA. Da mesma forma que se demonstra ser o DM2 caracterizado por redução da sensibilidade à insulina, há evidências de que a HA essencial também represente um estado de RI (5). Ambas as condições estão frequentemente acompanhadas de adiposidade corporal excessiva, integrando a síndrome metabólica. A HA presente no espectro desta síndrome é considerada "sal-sensível", ou seja, responsiva às variações no consumo de sal.

Citocinas produzidas pelos adipócitos hipertrofiados, bem como pelos macrófagos que infiltram este tecido estão implicadas na geração de RI, elevação da PA e de outros distúrbios (6). Há evidências de que especialmente o tecido visceral se associa à deterioração da sensibilidade à insulina e aumento pressórico (7). Já foram descritas adipocitocinas que apresentam efeitos diretos sobre o SRAA (8-11). Além disso, a própria hiperinsulinemia em resposta à RI exacerba suas ações sobre o SRAA e outros sistemas contribuindo para o estado pró-hipertensivo no indivíduo com DM2 (12-14).

A compreensão sobre o papel do SRAA no DM, particularmente quando concomitante com a HA, é relevante para entender o racional de estratégias terapêuticas que vem sendo preconizadas pelas sociedades científicas.

 

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ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

O amplo predomínio do DM2 sobre o DM1 nas populações, bem como o impacto na saúde pública, faz com que a investigação de aspectos fisiopatológicos desta doença se concentre mais no tipo 2, inclusive no que diz respeito ao SRAA. Mesmo antes da instalação da hiperglicemia, a obesidade já se mostra responsável por alterações no SRAA e a angiotensina II, por sua vez, contribui para deteriorar a sensibilidade à insulina e para elevar a pressão arterial (15-17). Por suas características metabólicas, é o adipócito visceral o principal gerador da RI. Em resposta à RI, células beta aumentam a secreção insulínica determinado hiperinsulinemia. Concentrações elevadas de insulina exacerbam seus efeitos sobre a reabsorção renal de sódio, bem como ativam do sistema nervoso simpático; ambos os efeitos contribuem para elevar a pressão arterial (12,13). Este raciocínio fisiopatológico para gênese de HA esbarrava nos resultados conflitantes de experimentos nos quais a insulina endovenosa determinava efeito vasodilatador. O estado de RI, presente inclusive em células do endotélio de indivíduos com síndrome metabólica, explica, em parte, o aparente efeito hemodinâmico contraditório (18,19). Hoje se sabe que a condição de RI em múltiplos tecidos e órgãos é fator relevante para a instalação de estado pró-hipertensivo.

A angiotensina II, potente vasoconstritor endógeno, está envolvida no desenvolvimento de ambas, RI e HA (15-17); agentes que inibem a ação da angiotensina (inibidores da enzima conversora da angiotensina – ECA ou bloqueadores do seu receptor – BRAs) não apenas reduzem a pressão arterial, mas também são capazes de restaurar a sensibilidade à insulina (20,21).

Com base nestas observações de interrelações da angiotensina II com as vias de sinalização de insulina pode-se compreender como a angiotensina predisporia à intolerância à glicose, além de provocar aumento da pressão arterial. Estudos em modelos animais e in vitro foi definitivos para evidenciar o efeito inibidor da angiotensina II na secreção de insulina, bem como a via intracelular pelo qual reduz a captação de glicose (22,23).

Os mecanismos que elevam a pressão arterial do indivíduo com síndrome metabólica são múltiplos, envolvendo, dentre outros, o SRAA, como gerador e mantenedor dos níveis pressóricos aumentados, conferindo aumento do risco cardiovascular (24,25). Em adição ao efeito vasoconstritor direto, a angiotensina II estimula a secreção adrenal de aldosterona, cuja ação principal é a reabsorção renal de sódio, aumentando a volemia, o débito cardíaco e, consequentemente a pressão arterial. Um estado hiperglicêmico crônico neste indivíduo determina hiperfiltração glomerular e per se desencadeia mecanismos renais retentores de sal. O conteúdo corporal de sódio aumentado em indivíduos com DM potencializa a ação pressórica da angiotensina II. Além disso, a vasoconstrição via estímulo de receptores específicos presentes nos túbulos proximais, a angiotensina II – além da aldosterona – contribui para agravar a retenção de sódio e água (figura 2).

 

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Figura 2 - Mecanismos envolvidos na gênese da hipertensão arterial


Na musculatura lisa vascular e nos rins, a angiotensina II exerce sua ação essencialmente via receptores AT1, sobre os quais atua importante classe de agentes anti-hipertensivos (BRAs), bastante empregados na prática clínica para controle da HA.

Adicionalmente, há evidências in vitro de que a angiotensina II, atuando sobre seus receptores AT2, seja dotada de efeitos promotores de proliferação celular na parede vascular (26). Com base na observação de expressão do gene da aldosterona nas células musculares lisas e endoteliais, sugeriu-se que este mecanismo contribuiria para hipertrofia e reatividade da parede arterial na geração de HA (27).

A somatória das ações vasoconstritoras, tróficas e sobre a volemia do SRAA exerce papel definitivo na elevação da pressão arterial em indivíduos com DM. Porém, é conhecido que, em médio prazo, a retenção renal de sódio tenderia a determinar compensatoriamente supressão deste sistema. Assim, a manutenção de níveis pressóricos aumentados no indivíduo com DM2 e/ou síndrome metabólica deve depender de mecanismos outros, entre estes, da ativação do sistema nervoso simpático.

Já se observou que indivíduos diabéticos apresentam sensibilidade vascular aumentada a substâncias vasopressoras como a angiotensina II e noradrenalina. Alterações no transporte de cátions na musculatura lisa do vaso, provocada pela hiperinsulinemia, pode resultar em aumento do cálcio e sódio intracelular, o que o torna hiperativo a estímulos com substâncias vasopressoras (28). Fechando-se um círculo vicioso, o comprometimento do fluxo sanguíneo para a musculatura esquelética, principal sítio de ação da insulina, poderia agravar um estado de RI (19).

Outra linha de investigação reforça a estreita ligação do SRAA com anormalidades do metabolismo da glicose, distribuição central da adiposidade corporal e HA (7). Adiposidade excessiva comumente precede a instalação do DM2. O tecido adiposo – especialmente visceral – tem sido implicado na ativação do SRAA, uma vez que pré-adipócitos humanos são capazes de produzir angiotensinogênio, a enzima conversora e de secretar angiotensina II (8-10).

Outros genes controladores da produção de substâncias relevantes para este sistema (da renina, proteína ligadora da renina e do receptor 1 da angiotensina) são expressos em pré-adipócitos, reforçando a participação deste tecido no controle da PA. Achados em tecido adiposo visceral humano comprovam ser este metabolicamente mais ativo que o subcutâneo, sendo fonte adicional de angiotensinogênio, além do fígado. A renina é responsável pela transformação deste precursor hormonal em angiotensina I. Em órgãos-alvo, sob a ação da ECA, é convertida à forma ativa, a angiotensina II, que estimula a síntese adrenal de aldosterona e expansão do volume extracelular.

Mais recentemente, foi identificado novo fator sintetizado no tecido adiposo, cuja ação principal é estimular a produção e liberação de aldosterona pelo córtex adrenal (11). Este novo hormônio representa mais um elo fisiopatogênico da obesidade com a HA.

Além do angiotensinogênio e do fator liberador de aldosterona que interferem mais diretamente no controle da PA, o tecido adiposo produz outros hormônios (leptina, resistina, adiponectina) e citocinas (TNF-alfa, PAI-1, interleucinas) que atuam na sensibilidade à insulina, função endotelial e/ou na hemodinâmica, contribuindo para aterogênese e risco de fenômenos trombo-embólicos (6). A este conjunto de anormalidades presente em indivíduos obesos somam-se as consequências da RI sobre o metabolismo lipídico. O perfil lipídico típico (hipertrigliceridemia, HDL baixo e aumento de LDL pequena e densa) favorece a formação de ateromas que oferecem resistência ao fluxo sanguíneo, contribuindo para elevação dos níveis pressóricos.

No que diz respeito aos efeitos intracelulares da angiotensina II na sensibilidade à insulina, a maior parte dos achados a associam à RI, apesar de alguns sugerirem que em condições normais a angiotensina II melhoraria a sensibilidade. Resultados obtidos estudos in vitro e in vivo auxiliam no entendimento destas divergências (22). À semelhança da insulina, observou-se que a angiotensina II, atuando via receptores AT1, estimula a fosforilação dos substratos do receptor de insulina (IRS-1 e IRS-2), os quais habitualmente ativariam a PI3-kinase e, em última análise, promoveria captação de glicose. Porém, em contraste com o efeito da insulina, a angiotensina II inibe a atividade desta enzima, comprometendo a captação de glicose. Em situações de hiperatividade do SRAA (por exemplo, na obesidade), há comprometimento da via de sinalização insulínica, agravando a RI e favorecendo as anormalidades características da síndrome metabólica.

A figura 3 resume mecanismos pelos quais indivíduos com excesso de gordura visceral ativariam o SRAA predispondo-os à HA. Somando aos efeitos decorrentes da hiperinsulinemia (retenção de sódio e água, ativação simpática e hipertrofia da parede arterial) e vasoconstrição induzidas pela angiotensina, outros investigadores aventam que o acúmulo de gordura intra-abdominal poderia estimular o SRAA por compressão mecânica dos rins, favorecendo a liberação de renina pelo aparelho justa-glomerular (29).

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Figura 3: Mecanismos geradores de hipertensão arterial associada à obesidade


Ainda em decorrência da obesidade, a apnéia do sono que determina queda da saturação de oxigênio, tem sido implicada na geração ou perpetuação da HA por estímulo simpático e do córtex adrenal (30). Alguns aventam, ainda, que a ativação do SRAA poderia contribuir para hipertrofia do tecido adiposo, agravando a obesidade central e a RI. Enfim, é possível que as inter-relações do SRAA com a adiposidade corporal sejam bidirecionais e que se retroalimentem na geração da HA.

A compreensão destes aspectos fisiopatológicos e o reconhecimento da importância do SRAA para as complicações microvasculares e macrovasculares do DM possibilitou progressos na abordagem terapêutica. Além, de inibidores da ECA e BRAs, o antagonismo da aldosterona pode contribuir para diminuir o risco cardiovascular no DM (31), bem como inibidores da renina. Estão disponíveis estudos recentes sobre o papel do inibidor direto da renina, o alisquireno, como agente anti-hipertensivo e protetor de órgãos alvos da HA (32).


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Dr. Leão Zagury

> Membro Titular da Academia de Medicina do RJ - Chefe do Serviço de Diabetes do IEDE (1996-2003)
> Professor de Pós-Graduação em Endocrinologia da PUC/RJ - Presidente da Sociedade Brasileira de Diabetes (2004-2005)
> Membro honorário da Sociedade Argentina de Diabetes
> Fellow do American College of Physicians

 

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Dr. Roberto Zagury

> Endocrinologista do Hospital Federal da Lagoa
> Endocrinologista do Serviço de Metabologia do IEDE
> Diretor Científico da SBD RJ Biênio 2014-2015

 

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Dr. Ricardo Andrade Oliveira

> Título de Especialista em Endocrinologia e Metabologia pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia
> Endocrinologista do Serviço de Metabologia do IEDE
> Staff do Hospital Universitário Pedro Ernesto da UERJ

 

Atualmente, em todo o mundo ocorre uma pandemia de obesidade e DM do tipo 2. Dados norte-americanos indicam que naquele país, por exemplo, cerca de 24 milhões de pessoas são afetadas por esta enfermidade, estimando-se, ainda, cerca de 1 milhão e meio de novos casos por ano. Esta epidemia afeta tanto os países desenvolvidos quanto aqueles ainda em desenvolvimento, de modo que se prevê que aumente dramaticamente até o ano de 2025. Entretanto, um número ainda mais expressivo de indivíduos, na faixa de 57 milhões de norte-americanos, tempré-diabetes, termo utilizado para enquadrar aqueles indivíduos cujos níveis glicêmicos encontram-se acima dos valores normais da população não-diabética, porém não preenchem os critérios de DM. Destes, uma parcela considerável já apresenta  envolvimento de órgãos-alvo, em especial lesões microvasculares características do DM que podem levar a cegueira, insuficiência renal e amputações. O aumento do numero de diabéticos e pré-diabéticos se deve ao estilo vida contemporâneo que induz sobrepeso e obesidade. Essas alterações, acompanhadas de predisposição genética e resistência insulínica, resultam no aumento dos níveis glicêmicos.

A doença pode ser reconhecida nos estágios iniciais a que chamamos de intolerância a glicose. O DM pode se apresentar com sintomas característicos, como sede, polúria, visão turva, perda ponderal e hiperfagia, e em suas formas mais graves, com cetoacidose ou estado hiperosmolar não cetótico. Estes últimos, na ausência de tratamento adequado, podem levar ao coma e até a morte. Frequentemente, os sintomas não são evidentes ou estão ausentes, principalmente no estagio de pré-diabetes. Desta forma, hiperglicemia pode já estar presente muito tempo antes do diagnóstico de DM. Consequentemente, o diagnóstico de DM ou pré-diabetes é frequentemente descoberto em decorrência de resultados anormais de exames de sangue ou de urina realizados em avaliação laboratorial, ou quando da descoberta de complicação relacionada ao DM. Estima-se que o número de casos não diagnosticados seja igual ao dos diagnosticados. Existem evidências sugerindo que as complicações relacionadas ao DM começam precocemente ainda na fase de mínimas alterações na glicemia progredindo nos estágios de pré-diabetes e, posteriormente, DM. Por esse motivo se torna extremamente importante diagnosticar alterações na glicemia precocemente. Níveis glicêmicos elevados em jejum e, principalmente, pós-prandiais implicam em maior risco cardiovascular.

Os idosos diabéticos constituem um grupo peculiar, onde os sintomas clássicos costumam estar ausentes e manifestações menos comuns podem ocorrer. Enquanto nos jovens a glicosúria pode ser observada com valores de glicemia acima de 180 mg/dL, nos idosos geralmente só ocorre quando a glicemia ultrapassa 220 mg/dL, em virtude da queda na taxa de filtração glomerular própria desta faixa etária. Além disso, nesta população é comum a atenuação nos mecanismos da sede. Sintomas como mialgia, fadiga, adinamia, estado confusional e incontinência urinária são frequentes. As dores musculares podem ocorrer em consequência da chamada amiotrofia diabética, condição clínica caracterizada por fraqueza dolorosa e assimétrica na musculatura pélvica, com curso benigno e resolução com o tratamento do DM. Caracteristicamente, a hipertensão arterial sistêmica (HAS) costuma estar presente nestes indivíduos e tais pacientes apresentam maior taxa de complicações micro e macrovasculares. A diurese osmótica ocorre quando os níveis glicêmicos se tornam muito elevados, acima da taxa de reabsorção tubular, podendo levar aos sinais e sintomas característicos (poliúria, polidipsia e perda ponderal), os quais, em última instância, podem induzir desidratação. Com frequência, estes indivíduos apresentam queixas de turvação visual, nem sempre valorizada, em razão das alterações visuais comuns nessa faixa etária. Infecções fúngicas e bacterianas podem ser o primeiro sinal de descompensação glicêmica tanto em idosos quanto nos mais jovens.

Aplica-se o termo pré-diabetes àqueles indivíduos com glicemia de jejum alterada (GJA) e/ou tolerância à glicose diminuída (TGD). Define-se GJA valores de glicemia em jejum mais elevados do que o valor de referência normal, porém inferiores aos níveis diagnósticos de DM: GJ entre 100 e 125 mg/dL. Embora a Organização Mundial de Saúde ainda não tenha adotado esse critério, tanto a Sociedade Brasileira de Diabetes assim como a Academia Americana de Diabetes já utilizam tal ponto de corte (GJ normal até 99 mg/dL). Já a TGD é caracterizada por uma alteração na regulação da glicose no estado pós-sobrecarga (TOTG: teste oral de tolerância à glicose com 75 g de dextrosol). Níveis glicêmicos 2 horas após o TOTG entre 140 e 199 mg/dL definem a TGD. Recentemente a ADA ( American Diabetes Association ) incluiu como critério de diagnóstico para Pré-DM a HbA1c entre 5,7 e 6,4 %. Vale ressaltar que estes pontos de corte só podem ser utilizados caso a metodologia utilizada para aferição da hemoglobina glicada seja a cromatografia líquida de alta performance (HPLC) ou outro método certificado pelo NGSP – National Glycohemoglobin Standardization Program. Além disso devemos salientar que faz-se necessário sempre a repetição do teste diagnóstico para confirmar a condição de pré-DM.

O método de escolha para a aferição da glicemia é a mensuração plasmática. Coleta-se o sangue num tubo com fluoreto de sódio, centrifugado, com separação do plasma, que deverá ser congelado para uma posterior utilização. A glicemia de jejum deve ser realizada pela manhã, após jejum de apenas 8 horas. A realização do TOTG deve obedecer a alguns pré-requisitos: jejum entre 10 e 16 horas; ingestão de um mínimo de 150 gramas de carboidrato nos 3 dias que antecedem a realização do teste; atividade física habitual; comunicar a presença de infecções ou medicações que possam interferir no resultado do teste; utilização de 1,75 g de glicose (dextrosol) por quilograma de peso até o máximo de 75 gramas.

 

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Aos indivíduos com GJA e/ou TGD, aplica-se, então, a expressão pré-diabetes, em virtude do alto risco de desenvolvimento de DM2. Tais condições representam um estado intermediário de alteração do metabolismo da glicose, não devendo ser encaradas como uma condição benigna, uma vez que aumentam em até 2 vezes a mortalidade cardiovascular. Cerca de metade dos pacientes portadores de TGD preenchem os critérios de síndrome metabólica. Além disso, por volta de 5 a 10% dos pacientes com pré-DM já apresentam complicações microvasculares, em especial neuropatia e retinopatia diabética. A progressão para DM nos pacientes com GJA é de 6-10% por ano, enquanto que a incidência cumulativa de DM nos portadores de GJA e TGD é da ordem de 60% em 6 anos. No entanto, tais condições não devem ser encaradas como entidades clínicas isoladas e distintas, e sim, como fatores de risco para DM, assim como para doença cardiovascular. Com base nisso, recentemente a Academia Americana de Diabetes definiu as chamadas "Categorias de Risco Aumentado para Diabetes", nomenclatura vista por vários autores como mais adequada do que o termo pré-diabetes, uma vez que nem todos os indivíduos com esta condição evoluirão para DM. Dentro destas categorias de risco aumentado, encontram-se, além da GJA e TGD, aqueles com níveis de hemoglobina glicada (A1C) entre 5,7 e 6,4% (Tabela 2).

 

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Nos últimos anos, o interesse no estudo desta fase que antecede o DM vem aumentando exponencialmente. Ensaios clínicos randomizados mostraram que aos indivíduos de alto risco de evolução para DM (GJA, TGD ou ambos) podem ser oferecidas intervenções que diminuam tal taxa de progressão. Estas medidas incluem: modificação do estilo de vida, que se mostrou eficaz com redução do risco significativa; uso de medicações (metformina, acarbose, orlistat, tiazolidinedionas, insulina glargina e outros), as quais reduzem em graus variados a taxa de progressão da doença. O Finish Diabetes Prevention Study (DPS) e o Diabetes Prevention Study (DPP) mostraram que mudanças no padrão alimentar e na atividade física implicaram numa redução do risco de progressão para DM de até 58%. O DPP, o qual testou a metformina (MTF), e o STOP-NIDDM, o qual testou acarbose, identificaram uma redução no risco de progressão para DM de 31% e 32%, respectivamente. O estudo XENDOS, que utilizou orlistat por 4 anos em indivíduos obesos e portadores de pré-diabetes, mostrou uma redução de 37% na progressão para DM. O ACT-NOW, ainda em andamento, avaliará o impacto da pioglitazona neste contexto. O estudo NAVIGATOR, avaliou o papel da nateglinida e do valsartan, no entanto, não encontrou redução de risco alguma. Outros estudos que merecem ser citados foram os estudos TRIPOD (com troglitazona – droga retirada do mercado por conta do risco de injúria hepática grave), PIPOD (com pioglitazona – que mostrou boa redução do risco de DM) e, mais recentemente o estudo ORIGIN. Este último, com desenho bastante ousado, randomizou 12.537 pacientes (11% dos quais com pré-DM) para tratamento convencional ou para insulina glargina. Após um seguimento médio de 6,2 anos, houve redução de 28% no número de novos casos de DM2 (end point secundário). Outro momento científico que vale ser lembrado foi a publicação, em outubro de 2009, no Lancet, dos dados de 10 anos do estudo DPP. Neste trabalho, 88% dos participantes do estudo original foram acompanhados por uma média de 5,7 anos adicionais, totalizando um grupo de pessoas seguido por 10 anos. Houve redução da incidência cumulativa de DM em todos os grupos, porém no grupo modificação intensiva no estilo de vida original a magnitude desta queda foi maior.

A ADA, em sua mais recente diretriz (2014) recomenda considerar o uso da metformina, com nível de evidência A, no estado de pré-diabetes, para aqueles pacientes com IMC ≥ 35; idade < 60 anos e em mulheres com DM Gestacional prévio.

Por outro lado, em 2013, a AACE (American Association of Clinical Endocrinologists) publicou um guideline no qual se posiciona da seguinte forma quanto ao uso de terapia farmacológica no pré-DM (além, é claro, da modificação no estilo de vida):

- Naqueles pacientes com 1 critério de pré-DM apenas: metformina ou acarbose (referidas como medicações de baixo risco); e
- Em indivíduos que acumulam 2 critérios de pré-DM: além das drogas supracitada, glitazonas ou agonistas de GLP-1.

É importante comentar que, do ponto de vista desses autores, parece precoce por hora incluir no leque de opções terapêuticas do pré-DM os agonistas de GLP-1, uma vez que os estudos atualmente disponíveis são muito escassos.

Recentemente, a ESC (European Association of Cardiology), em colaboração com a EASD (European Association for the Study of Diabetes), publicou uma revisão extensa sobre o tema DM2 e pré-DM, com enfase no risco cardiovascular, que merece leitura (vide referências).

Com relação ao diagnóstico de DM, há décadas vem se baseando na GJ e no TOTG, utilizando os níveis de GJ e sua associação com retinopatia para se definir o ponto de corte acima do qual o risco de comprometimento da retina aumenta. Com base nisso, chegou-se aos pontos de corte de 126 mg/dL em jejum e 200 mg/dL após a sobrecarga de glicose anidra.

A hemoglobina glicada, também conhecida como glicohemoglobina ou HbA1C, embora seja utilizada desde 1958 como ferramenta na avaliação do controle glicêmico de diabéticos, passou a ser cada vez mais empregada e aceita pela comunidade científica após 1993 quando foi validada pelos estudos DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) e UKPDS (United Kingdom Proscpective Diabetes Study). A A1C é sabidamente um marcador de hiperglicemia crônica, refletindo a média dos níveis glicêmicos nos últimos 2 a 3 meses. Tem impacto crucial no acompanhamento dos diabéticos, uma vez que possui uma boa correlação com lesão microvascular e, em menor proporção, com lesão macrovascular. Até pouco tempo sua utilidade era apenas para acompanhamento do controle glicêmico, e não, para fins diagnósticos, uma vez que não havia padronização adequada do método. Atualmente já existe padronização do teste, que deve ser realizado pelo método de cromatografia líquida de alta performance (HPLC). O HPLC foi validado em diferentes populações com uma boa reprodutibilidade entre elas e permanece estável após a coleta, o que não ocorre quando se afere a glicose diretamente. É válido lembrar que, mesmo quando se realiza a dosagem da glicemia nas condições ideais, há chance de erro pré-analítico, de modo que reduções na ordem de 3 a 10 mg/dL na glicemia plasmática podem ocorrer mesmo em não-diabéticos, determinando erro de até 12% dos indivíduos. A determinação da A1C, além de não requerer jejum, tem as seguintes vantagens: maior estabilidade pré-analítica, menor interferência de outras condições agudas que possam interferir com a glicemia como infecções e outros estresses metabólicos. Recomenda-se que os laboratórios clínicos usem preferencialmente os métodos de ensaio certificados pelo National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) com rastreabilidade de desempenho analítico ao método utilizado no DCCT (HPLC).

Com base nisso, em 2009, após publicação em seu compêndio oficial, a ADA passou a adotar a hemoglobina glicada como mais uma ferramenta diagnóstica para o DM. Valores de A1C maiores ou iguais a 6,5% indicam o diagnóstico de DM (Tabela 3). O ponto de corte de 6,5% não é arbitrário, e representa o ponto de inflexão da curva de prevalência de retinopatia, assim como ocorre com os valores diagnósticos da GJ e TOTG. Os já consagrados e conhecidos critérios diagnósticos de DM baseados na GJ e no TOTG permanecem válidos e inalterados.

 

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Dr. Carlos Antonio Negrato

> Doutor em Medicina pela Faculdade de Medicina de Botucatu- UNESP
> Diretor do Departamento de Diabetes de Gestação da SBD

 

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Dra. Marília Brito Gomes

> Professora Associada da UERJ
> Cientista do Estado / FAPERJ
> Pesquisadora do CNPq

 

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Dra. Lenita Zajdenverg

> Professora Adjunta da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro
> Doutora em Clínica Médica / Nutrologia pela UFRJ
> Fellow na Joslin Diabetes Center
> Coodenadora do Serviço de Diabetes e Gravidez da Maternidade Escola da UFRJ
> Coordenadora do Programa de Residência Médica em Endocrinologia e Metabologia da UFRJ

 

A redução da sensibilidade à insulina é observada em diferentes estágios da vida e é considerada fisiológica na puberdade, nos processos de envelhecimento e na gravidez. Uma complexa adaptação endócrino-metabólica ocorre durante a gestação, envolvendo alterações na sensibilidade à insulina, aumento da resposta e massa das células beta, discreta elevação da glicemia principalmente após as refeições, mudanças nos níveis circulantes de fosfolípides, ácidos graxos livres, triglicérides e colesterol. Estas alterações não são consideradas patológicas, uma vez que representam uma adaptação metabólica para o adequado fornecimento de energia para o feto e um preparo do organismo materno para o momento do parto e para o período da amamentação. 

O feto não é capaz de realizar gliconeogenese e o seu crescimento depende do aporte de nutrientes maternos por via placentária. Devido à resistência à insulina (RI) ocorre uma redução na utilização de glicose que por sua vez é redirecionada para os tecidos fetais. A própria hiperglicemia pós-prandial, leve, porém prolongada, também contribui para o redirecionamento de nutrientes da mãe para o feto. O crescimento fetal é determinado pela passagem via placentária de glicose, ácidos graxos e glicerol. Com o objetivo de manter este fluxo adequado ocorre uma adaptação no metabolismo intermediário materno que se caracteriza pelo desenvolvimento de dois estados descritos por Norbert Freinkel como: anabolismo facilitado e catabolismo acelerado. Clinicamente, estes processos repercutem no crescimento fetal e na glicemia.

A disponibilização excessiva de nutrientes maternos que ocorre na gestação complicada pelo diabetes ou pela obesidade vai resultar em hiperinsulinemia fetal e, consequentemente, estímulo ao ganho de peso do concepto. Durante a gestação a glicemia materna em jejum é 15-20 mg/dL menor e a glicemia pós alimentar é discretamente mais elevada que fora da gestação. Este processo acontece de forma mais marcante a partir no segundo trimestre da gestação. Com o crescimento placentário há estimulo da secreção de vários hormônios que, devido ao efeito anti-insulina e contraregulador, contribuem para a evolução da RI. Os principais deles são o lactogênio placentário, progesterona, estradiol, hormônio do crescimento e prolactina. 

A técnica do clamp euglicêmico hiperinsulinêmico quantifica a glicose necessária para manter a euglicemia em torno de 90 mg/dL durante um período de duas horas com uma infusão de insulina de 40 mU/m2 e é considerada o padrão-ouro para avaliação in vivo da RI. Esta técnica é reprodutível e a maioria dos estudos avaliando as mudanças longitudinais na sensibilidade à insulina na gravidez foi feita através do uso do clamp. A sensibilidade à insulina apresenta-se normal ou aumentada durante o primeiro trimestre de gravidez. Na medida em que a gravidez avança, alguns estudos mostraram uma redução na sensibilidade à insulina de cerca de 47% em mulheres obesas e 56% de redução em mulheres com peso normal no terceiro trimestre. Outros estudos chegaram a mostrar uma redução entre 60% a 80% na redução da sensibilidade à insulina. O quadro de RI se estabelece de maneira mais pronunciada no tecido muscular que no adiposo. Esta condição de resistência à ação da insulina torna a gravidez uma condição potencialmente diabetogênica.

Em resposta ao quadro de RI, a secreção de insulina aumenta acentuadamente do primeiro para o terceiro trimestre, atingindo valores normais após o parto. No primeiro trimestre, há um aumento de cerca de 120% na primeira fase de secreção de insulina após a ingestão oral de glicose. A segunda fase de secreção de insulina não se apresenta alterada.

Mulheres que evoluem na gestação com quadro de disglicemia são aquelas que têm insuficiente capacidade pancreática para compensar o aumento da demanda de produção de insulina. A ausência de um aumento da primeira fase da secreção de insulina é a principal característica relacionada ao desenvolvimento do diabetes gestacional (DG). Na vigência do DG existe uma resposta alterada à insulina, diminuição da supressão hepática da produção de glicose e aumento da produção pós prandial de ácidos graxos livres.

Estudos mostram que mesmo apresentando tolerância normal à glicose no período pré-gravidez mulheres predispostas para desenvolver o DG já apresentavam disfunção metabólica subclínica (RI e/ou secreção pancreática inadequada) antes da concepção. Estima-se que 3 a 18% das mulheres grávidas desenvolvem DG; dependendo da população estudada e dos critérios diagnósticos utilizados. 

A maior redução da sensibilidade à insulina encontrada no DG está frequentemente associada a fatores genéticos, étnicos e à obesidade. A prevalência de DG é mais elevada nas mesmas populações que são mais suscetíveis ao diabetes tipo 2 e é cerca de 20 vezes mais frequentemente encontrada em mulheres obesas que nas magras. Mulheres obesas apresentam uma redução em cerca de 30% na atividade do receptor tirosino-quinase no tecido muscular na presença ou não de DG. 

Assim como no diabetes tipo 2, a RI que ocorre durante a gravidez, parece ser resultado de uma ação alterada da insulina em nível pós-receptor, que envolve o transporte de glicose e consequentemente o seu metabolismo intracelular. A fosforilação do IRS-1 no tecido muscular esquelético apresenta-se diminuída em cerca de 30 a 40% nas mulheres euglicêmicas e nas com DG, respectivamente, no terceiro trimestre de gravidez. 

Uma redução do GLUT-4 também é observada no final da gravidez, assim como uma elevação nos níveis de TNF-alfa, que é produzido tanto na placenta como no tecido adiposo materno. 

O aumento de várias citocinas pró-inflamatórias, que ocorre no DG parece estar diretamente ligado ao aumento da massa de tecido adiposo e da placenta. Os níveis de leptina começam a se elevar no início da gestação, alcança seu pico no segundo trimestre e retorna para níveis pré-gestacionais logo após o parto. A adiponectina é uma citocina produzida exclusivamente pelo tecido adiposo e há relatos de que mulheres que desenvolvem DG tem nível reduzido desta citocina. Níveis baixos de adiponectina estão associados com piora da sensibilidade á insulina. A produção alterada destas citocinas e adipocitocinas pode tanto contribuir como resultar de um quadro de RI. 

A prevenção, assim como o tratamento do DG, deve ser feita através de medidas que melhorem a sensibilidade à insulina e aumentem a capacidade de secreção pancreática. A atividade física é eficaz para promover o aumento do volume de massa magra melhorando a sensibilidade à insulina, aumenta a utilização da glicose mediada ou não pela insulina, aumenta a atividade de GLUT4 e tem efeitos diretos reduzindo estresse oxidativo e disfunção endotelial. O efeito da intervenção nutricional com dieta de baixo índice glicêmico na prevenção do DG ainda não está claro, mas reduz risco de macrossomia fetal e complicações maternas como a doença hipertensiva da gestação.

O uso de metformina em mulheres com síndrome dos ovários policísticos ou com histórico prévio de DG parece ser benéfico, antes da gestação. Apesar de estudos mostrarem segurança, o uso de metformina na gestante ainda é motivo de controvérsia, pois a droga ultrapassa a barreira placentária e ainda são escassos estudos clínicos controlados. Até o momento, a medicação de escolha para gestantes com DG não controlado com terapia nutricional e atividade física é a insulina. 

Pode-se concluir que o DG está relacionado a graus mais severos de RI e a capacidade de secreção pancreática de insulina inadequada. As mulheres que desenvolvem DG tendem a apresentar uma menor sensibilidade à insulina antes e após a gravidez. A exacerbação da RI encontrada na gravidez complicada pelo DG é de caráter multifatorial e envolve alterações em vários passos na geração e propagação da sinalização de insulina em nível intracelular. Medidas que reduzem a RI são eficazes na prevenção e reduzem as complicações do DG. 


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. Catalano PM. Trying to Understand Gestational Diabetes. Diabet Med. 2013 Dec 16. doi: 10.1111/dme.12381. [Epub ahead of print]
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Dr. Luciano Ricardo Giacaglia

> Doutor em Endocrinologia pela Faculdade de Medicina da USP
> Médico Assistente da Liga de Síndrome Metabólica do Hospital das Clínicas da FMUSP
> Médico Titular de Equipe de Endocrinologia do Hospital Alemão Oswaldo Cruz e do Hospital Sírio Libanês

 

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INTRODUÇÃO

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O conceito de SM possibilita ao clínico ampliar o espectro diagnóstico e adotar estratégias preventivas abrangentes, contemplando os diversos distúrbios que compõe a SM. Embora a apresentação clínico-laboratorial não seja homogênea, devido à multiplicidade de genes envolvidos, sabemos que fatores ambientais, como dieta, atividade física, estresse e sono, são decisivos no desencadeamento da SM. Desta forma a mudança de estilo de vida tem grande impacto clínico e se constitui em importante aliada na prevenção e no tratamento da SM.

A presença de RI é condição diagnóstica essencial da SM, uma vez que a simples presença de distúrbios metabólicos independentes, sem uma base fisiopatológica comum, não configuram SM, apesar de também determinarem maior risco de DCV. Além disso, estudos observaram que os marcadores inflamatórios e os parâmetros de disfunção endotelial, marcas registradas da doença aterosclerótica eram mais pronunciadas em indivíduos portadores de SM, quando comparados a indivíduos com os mesmos fatores de risco, mas sem RI.

O padrão-ouro na caracterização laboratorial de RI é o método do clampe euglicêmico hiperinsulinêmico. Na prática ambulatorial, no entanto, utilizamos o índice HOMA-IR ((glicemia jejum x insulinemia jejum) ÷ 405), por ser menos trabalhoso e com excelente correlação com o clampe. Considera-se como valor normal um HOMA-IR de até 2,8. Embora muitas referências correlacionem o HOMA-IR com o índice de massa corporal (IMC), não podemos imaginar que a hiperinsulinemia do obeso, com conseqüente elevação do HOMA-IR, seja um fenômeno normal e "fisiológico", pelo contrário, indicam que já está presente uma sobrecarga beta-pancreática. No entanto, o HOMA-IR perde sua relevância frente à falência beta-pancreática, além da elevação glicêmica não proporcional.

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O HOMA-IR pode ser oneroso se realizado em larga escala, com fins de rastreamento populacional. Ao mesmo tempo, várias organizações de saúde, estabeleceram parâmetros clínicos, capazes de identificar fenótipos sugestivos da presença de RI, como estratégia de rastreamento. A definição da International Diabetes Federation (IDF) inclui a presença de obesidade abdominal, com circunferência superior a 94 cm em homens e 80 cm em mulheres, e ao menos duas das seguintes alterações: distúrbio do metabolismo da glicose, que inclui hiperglicemia de jejum, intolerância à glicose ou DM2; hipertensão arterial sistêmica (HAS), com pressão arterial maior ou igual a 130/85 mmHg; hipertrigliceridemia superior a 150 mg/dL; e HDL-c inferior a 40 mg/dL para o homem e 50 mg/dL para a mulher. O objetivo desta classificação é alertar o clínico que a presença de aumento de circunferência abdominal pode indicar a presença de RI, e que outros distúrbios metabólicos podem estar presentes. Por outro lado, quando se comparam os critérios de circunferência abdominal do IDF com os do National Cholesterol Education Program-adult Treatment Panel III (NCETP-III), que definem limites de 102 cm e 88 cm, para homens e mulheres, respectivamente, observa-se que neste último a especificidade é maior, mas corre-se o risco de abstrair alguns portadores de SM, principalmente orientais. Por outro lado, pelo IDF muitos casos falso-positivos acabam sendo incluídos, gerando investigação adicional desnecessária. A escolha da melhor definição, portanto, dependerá do meio onde está sendo realizado o rastreamento e dos recursos disponíveis para diagnóstico, prevenção e tratamento. Devemos ressaltar que a circunferência abdominal deve ser medida com o indivíduo ereto, sem roupa e deve ser realizada na linha média entre a borda superior da crista ilíaca e a borda inferior da última costela que geralmente, excetuando-se aqueles com abdome em avental, coincide com a cicatriz umbilical.

 

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OBESIDADE VISCERAL, LIPOTOXIDADE E SÍNDROME METABÓLICA

A obesidade visceral, como já enfatizado, é um dos aspectos mais relevantes na determinação clínica da RI. O tecido adiposo, mais que um simples depósito de lipides, é hoje reconhecido como um tecido endócrino ativo, capaz de produzir diversos hormônios e adipocinas, além de expressar receptores que respondem a sinais aferentes de diversos sistemas reguladores do metabolismo. O adipócito visceral expressa hormônios de ação anti-insulínica e adipocinas pró-inflamatórias, enquanto o adipócito subcutâneo expressa hormônios pró-insulínicos, anti-aterogênicos e anti-inflamatórios. Portanto, na gordura visceral observamos um quadro inflamatório, que se agrava à medida que estes adipócitos liberam uma proteína de atração monocitária (MCP-1), cuja função é recrutar macrófagos para o local e potencializar a resposta inflamatória.

Além disso, a gordura visceral tem maior expressão de receptores catecolaminérgicos e menor expressão de receptores insulínicos, o que acarreta maior "turn-over" e liberação de ácidos graxos livres (AGL) na circulação. Parte destes AGL se deposita ectopicamente em órgãos como o fígado, músculo esquelético, miocárdio e pâncreas, determinando a geração de um processo inflamatório local (lipotoxicidade), envolvendo a geração de mais citocinas e MCP-1. O excesso de AGL nas mitocôndrias induz à formação de radicias superóxidos, que ativam a via promotora NFkB, que induz à produção de mais citocinas inflamatórias.

Ainda, no fígado, a maior oferta de AGL estimula a produção de partículas VLDL-c, ricas em triglicérides, e aumenta a depuração plasmática de partículas HDL-c, com redução de seus níveis circulantes, configurando o padrão lipídico clássico da SM. Embora a definição da SM não inclua a elevação do LDL-c, esta partícula se apresenta menor e mais densa, além de sofrer maior ação de radicais superóxidos, tornando-a mais aterogênica. Evidências atuais apontam que os níveis de colesterol não-HDL e a relação de apolipoproteinas (A1/B) seriam mais preditivos de risco cardiovascular do que a dosagem quantitativa de LDL-c, visto que a análise qualitativa das partículas de LDL-c não está disponível corriqueiramente. No músculo esquelético, os AGL levam ao acúmulo intracelular de diacilglicerol e ativação da enzima PKC, que fosforila um resíduo alternativo do substrato do receptor de insulina (IRS-1), inibindo a cascata de resposta intracelular da insulina. Quanto à esteatose no miocárdio, o excesso de AGL e o estresse oxidativo associado, se manifestam por disfunção diastólica, hipertrofia do ventrículo esquerdo e maior risco arritmogênico. Observa-se aumento do intervalo QT ao eletrocardiograma, com menor refratariedade miocárdica e maior instabilidade elétrica, aumentando o risco de morte súbita. No pâncreas, a deposição ectópica de gordura compromete a função das células beta, acelerando o processo de apoptose celular e aumentando o risco de DM2.

Do ponto de vista prático, é importante salientar que reduções modestas da adiposidade visceral, mesmo não acompanhadas de redução do IMC, podem ter um impacto positivo no perfil cardiometabólico, fazendo com que a circunferência abdominal seja uma das medidas antropométricas mais confiáveis no controle terapêutico do paciente.

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ETIOPATOGENIA DA RESISTÊNCIA INSULÍNICA

Diversas mutações monogênicas foram descritas como causadoras de RI, interferindo nas diferentes etapas da ação insulínica, na viabilidade das ilhotas pancreáticas, na proliferação e diferenciação adipocitária, porém estão presentes em uma mínima porcentagem dos casos de SM. A expressão fenotípica da SM deriva, na maior parte das vezes, da interação entre inúmeros genes, que modulam os mais diversos eixos metabólicos. Recentemente, o tecido adiposo marrom vem sendo implicado na proteção contra a obesidade e SM, pela maior concentração de mitocôndrias e maior expressão das proteínas desacopladoras (UCPs), determinando maior gasto metabólico. Além da ativação pelo frio, outros mecanismos que aumentam a proporção de adipócitos marrons foram identificados, como o fator de crescimento endotelial (VEGF), peptídeos natriuréticos, e uma proteína derivada do músculo, e estimulada pelo exercício físico, denominada irisina.

Apesar da clara participação genética na SM, evidenciada pela elevada prevalência familiar, fica evidente que a progressão epidêmica da SM na sociedade moderna, que acomete ao redor de 30% da população americana, só pode ser explicada pela interferência de agentes externos. Os avanços tecnológicos reduziram em muito a atividade física humana. Além disso, sendo a insulina um hormônio anabolizante, a presença de RI induz um estado catabólico e isto pode ser notado pela maior perda de tecido muscular esquelético, que é justamente o principal tecido de atuação da insulina e maior consumidor de AGL e glicose de nosso organismo. O próprio fator etário também contribui para agravar esta sarcopenia.

A modernidade também disponibilizou uma dieta não condizente com nosso padrão original. O elevado consumo de carboidratos simples, de rápida absorção, aliado ao baixo teor de fibras, promovem picos glicêmicos pós-prandiais e deixam de estimular hormônios incretínicos, situados em porções mais distais do intestino delgado. Os vegetais, frutas e grãos integrais, além das fibras, são fontes importantes de micronutrientes, incluindo agentes fenólicos antioxidantes, vitamina C, potássio e magnésio, e radicais alcalinos, que potencializam a ação da insulina, além de regularizarem a flora intestinal, favorecendo cepas com menor geração de endotoxinas.

As gorduras saturadas e as gorduras trans ativam diretamente a resposta imune inata através de sua ligação aos receptores toll classe 4, ativando a via nuclear NFkB. Além disso, o excesso de gordura estimula os receptores  endocanabinóides, que determinam proliferação dos adipócitos abdominais e ativam vias hedônicas hipotalâmicas, perpetuando o desejo por maior consumo de gordura.

O excesso de aminoácidos ramificados, principalmente de origem animal, estimulam as vias intracelulares mTOR e serina-6-quinase, que promovem fosforilação inativadora do receptor de insulina e estão associadas à hipertrofia celular e proliferação neoplásica.

Finalmente, com a revolução industrial moderna, nossos organismos vem sendo expostos a inúmeros subprodutos químicos e poluentes, que podem apresentar efeitos desregulatórios sobre diversos eixos hormonais, determinando inclusive a RI.

 

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DISTÚRBIOS NÃO CLÁSSICOS DA SÍNDROME METABÓLICA

O espectro dos distúrbios relacionados à SM se ampliou na medida em que se conheceram melhor a plêiade de efeitos da insulina. Cabe ao clínico estar atento ao risco de DCV quando da presença de qualquer uma destas alterações.

A RI reduz a excreção renal de ácido úrico e ativa a enzima xantino-oxidase, que, por sua vez, aumenta a produção de ácido úrico e estimula a proliferação de adipócitos abdominais. O ácido úrico, em contrapartida, demonstrou ser capaz de induzir RI e de promover lesão endotelial direta. Assim, a hiperuricemia pode ser tanto causadora como conseqüência da RI.

A microalbuminúria, associada a um aumento da pressão glomerular, à glomeruloesclerose e à fibrose intersticial, é um sinal indireto de disfunção endotelial renal e vem sendo utilizada como um marcador precoce de DCV. Estudos mostram que pacientes portadores de SM apresentam um risco 2,5 maior de desenvolver doença renal crônica, e esta já está presente antes mesmo de se instalarem hipertensão arterial ou hiperglicemia.

A esteatohepatite não alcoólica (NAFL) apresenta forte correlação com parâmetros de aterosclerose, como maior espessura da camada íntima em carótidas e escore de cálcio em coronárias, e é hoje considerada como o "componente hepático da SM". O fígado é o maior gerador de citocinas inflamatórias em nosso organismo, e o processo de estresse oxidativo e inflamação crônica vinculam a NAFL com a DCV, além é claro do perfil lipídico já discutido, e da RI determinada pelo acúmulo de AGL. A RI hepática estimula os processos de gliconeogenese e glicogenólise, com consequente aumento da produção hepática de glicose. Afora isto, cerca de 30% dos portadores de NAFL apresentam, além da típica elevação de ALT, altos níveis de ferritina. Estudos apontam que o excesso de carga corporal de ferro intensifica o processo inflamatório hepático e aumenta a RI.

Se na mulher a representação gonadal mais comum da SM é a síndrome dos ovários policísticos, no homem predominam os baixos níveis de testosterona. Diversos estudos apontam que a deficiência de testosterona está associada à maior risco de mortalidade por DCV. A testosterona participa no metabolismo proteico, glicídico e lipídico, e sua deficiência promove aumento da gordura abdominal, redução da massa muscular e redução da sensibilidade à insulina. A testosterona é convertida em 17beta-estradiol pela enzima aromatase, altamente expressa no tecido adiposo, e a queda de testosterona promove aumento do tecido adiposo, perpetuando este processo. Além disso, as citocinas inibem diretamente a secreção de gonadotrofinas hipofisárias e a própria secreção de testosterona pelas células de Leydig.

Quadros depressivos se associam a aumento dos níveis circulantes de citocinas inflamatórias e também de cortisol, ambos desencadeadores de RI. A gordura visceral, ademais, expressa a enzima 11beta-HSD, que promove a síntese local de cortisol. Além disso, sabe-se que a insulina modula a liberação serotoninérgica e dopaminérgica no hipotálamo, e a RI pode resultar em quadros de transtorno do humor, criando assim um círculo vicioso. Estas vias hipotalâmicas também regulam a saciedade e o gasto energético fazendo com que a RI reduza a taxa metabólica basal e aumente a ingesta alimentar, agravando ainda mais o acúmulo de gordura corporal.

A supressão do sono, mais especificamente do padrão REM, espontânea ou secundária a quadros de hipo/apnéia, promovem aumento na liberação tanto de citocinas inflamatórias como do hormônio orexígeno grelina e, ao mesmo tempo, levam à supressão de adiponectina e de leptina, ambos de efeito anorexígeno e pró-insulínico. A apnéia obstrutiva do sono (AOS) associa-se à hiperglicemia e hipertrigliceridemia, rigidez arterial e aumento do risco de mortalidade por DCV, sendo que cerca de 60% dos portadores de SM apresentam quadros moderados ou severos de AOS.

A vitamina D, além de seu efeito no metabolismo ósseo, se mostrou capaz de estimular a síntese de adiponectina e potencializar a ação intracelular do receptor de insulina. Com a menor exposição solar, principalmente em grandes cidades, observa-se com frequência insuficiência de vitamina D. A própria obesidade reduz os níveis circulantes de vitamina D, assim como sua síntese torna-se diminuída com a idade, em paralelo a deterioração da ação insulínica. Baixos níveis de vitamina D também estão implicados no comprometimento da ação linfomonocitária, privilegiando quadros inflamatórios, quadros autoimunes e inclusive neoplasias. A própria SM vem sendo vinculada a diversos tipos de neoplasia, como de cólon, próstata, endométrio, mama, pâncreas e fígado, onde o principal determinante seria o estímulo contínuo das vias da MAPK e mTOR, induzidos pelos elevados níveis de insulina, sendo a RI restrita apenas às vias metabólicas.

 

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SÍNDROME METABÓLICA E O RISCO CARDIOVASCULAR

O diagnóstico de SM está relacionado a um maior risco de DCV, sendo a disfunção endotelial o elo entre ambas. Indivíduos com SM não diabéticos apresentaram incidência 2,5 maior de espessamento da camada íntima-média de carótidas, que é um indicador precoce de aterosclerose subclínica. Além de maior incidência de doença coronariana, a morbimortalidade relacionada à isquemia é maior em portadores de SM, justificando a importância do diagnóstico de SM em Unidades Coronarianas Agudas. Mesmo naqueles submetidos a angioplastia coronariana ou cirurgia de revascularização, os portadores de SM apresentam maior risco no procedimento e pior prognóstico no longo prazo.

A disfunção endotelial na SM correlaciona-se a diversos fatores como o estresse oxidativo, associado ao processo inflamatório crônico; o perfil lipídico pró-aterogênico; maior vasoconstrição induzida pela supressão de síntese de óxido nítrico, uma vez que a insulina em circunstâncias normais estimula a enzima óxido nítrico sintase; maior coagulabilidade, envolvendo o aumento na expressão do inibidor do ativador do plasminogênio 1 (PAI-1); e, por fim, a elevação dos níveis pressóricos.

A relação entre RI e HAS já está bem estabelecida, e envolve vasoconstrição e maior reabsorção renal de sódio pela síntese elevada de angiotensina II pelos adipócitos viscerais; vasoconstrição por menor geração de óxido nítrico; hipertrofia da camada muscular média dos vasos induzida pela ação trófica da hiperinsulinemia; e hiperatividade do sistema autonômico simpático, secundária à RI e, quando presente, AOS. 

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Diretamente relacionada com a gordura abdominal, o percentual de gordura epicárdica está intimamente ligado à RI e à SM. Seu acúmulo tem sido associado a alterações funcionais e estruturais do ventrículo esquerdo. A proximidade da gordura epicárdica com as artérias coronárias faz com que uma influencie negativamente a outra.

Ultimamente, o tecido adiposo perivascular (PVAT) vem ganhando importância como modulador da função vascular, pois os adipócitos e células estromais locais são importante fonte de moléculas com efeitos parácrinos no músculo liso e endotélio. Estes fatores determinam a contração e relaxamento do vaso, proliferação das células musculares lisas e migração subendotelial de partículas de LDL-c e de macrófagos. O PVAT encontra-se expandido e bastante ativo em portadores de SM, contribuindo ainda mais para o processo de aterogênese.

 

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ABORDAGEM DA SÍNDROME METABÓLICA

Diversos estudos comprovam o grande poder que as mudanças de estilo de vida apresentam na reversão dos diversos distúrbios metabólicos e na prevenção do DM2 e das DCV, incluindo o Diabetes Prevention Program (DPP). Em relação à atividade física, recomenda-se como modelo terapêutico a atividade aeróbia por 40 a 60 minutos, ao menos 5 dias na semana, que pode ser complementada com atividade anaeróbia por 30 minutos, ao menos 2 dias na semana. A atividade aeróbia libera serotonina e dopamina, que promovem saciedade e previnem transtornos do humor, além de reduzir a cortisolemia e elevar os níveis de testosterona em homens, e regularizar o ciclo ovulatório na mulher. Além disso, uma caminhada ao ar livre poderia ser suficiente para repor a vitamina D.

A dieta deve privilegiar fibras vegetais, carboidratos integrais e frutas. As proteínas magras podem ser utilizadas em moderação. Análises epidemiológicas demonstram que nas regiões de maior consumo de carne vermelha, também é maior a prevalência de obesidade, DM2 e DCV. Devemos reduzir a gordura, dando-se preferência às mono e polinsaturadas, além da abstenção do álcool e restrição ao sódio. Grande parte do sal utilizado em condimentos poderia ser substituído por ervas aromáticas ou especiarias, que são ricas em fitoelementos favoráveis.

Muito se discute dos prós e contras do uso do ácido acetil-salicíico na prevenção da DCV. Entretanto, sabemos que o efeito antiagregante é realizado pelo ácido salicílico (AS), gerado pela desacetilação hepática, e os vegetais constituem fonte natural de AS.

Em relação à AOS, um recente estudo demonstrou que a utilização de mascaras de pressão positiva continua (CPAP) por 3 meses, reduziram significativamente diversos componentes da SM, como pressão arterial, hipertrigliceridemia e adiposidade visceral.

Embora as mudanças de hábitos sejam uma medida eficaz, o comprometimento do indivíduo sabidamente tende a ser baixo no longo prazo. Assim sendo, muitas vezes se torna necessária a abordagem farmacológica, ainda que esta não seja a ideal. Neste caso devemos optar por drogas com ação pleiotrópica, que além de controle dos diferentes fatores de risco, contribuam na redução do processo inflamatório endotelial, induzido pelo estresse oxidativo, e na melhora na função miocárdica.

A pioglitazona estimula os promotores nucleares PPAR, que promovem melhora do perfil lipídico, redução da expressão de citoquinas inflamatórias, redução dos níveis pressóricos, além de potencializar a resposta insulínica. Infelizmente esta é uma droga que tem sido utilizada tardiamente, com o paciente já diabético e com DCV instalada, ou subutilizada, em função de afeitos adversos, muitos dos quais poderiam ser amenizados ao se escolher o perfil de paciente adequado.

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Em estudo clínico com portadores de SM, a metformina demonstrou ser capaz de diminuir a espessura intima-média carotídea e de reduzir os marcadores plasmáticos de inflamação e estresse oxidativo. Há muito tempo se observa a melhora dos quadros de SOP com o uso de metformina, que auxilia na redução de peso e na prevenção do DM2.

No hipogonadismo masculino, a reposição com testosterona demonstrou melhora de diversos parâmetros metabólicos associados à SM, no entanto a literatura ainda carece de um estudo bem controlado, com placebo, de longo prazo, para criar uma diretriz neste sentido. Ainda mais que a testosterona tende a agravar a AOS, pode acarretar fenômenos trombo-embólicos e pode promover hipertrofia prostática ou acelerar a evolução de uma neoplasia prostática, que são freqüentes nos portadores de SM.

As estatinas promovem proteção cardiovascular pela melhora do perfil lipídico, aliado ao fato de reduzirem o estresse oxidativo endotelial. Recentemente surgiram preocupações com as evidências de que tais drogas aumentariam o risco de desenvolver diabetes. Analisando resultados do estudo JUPITER, concluiu-se que os benefícios em termos de DCV e mortalidade excediam os riscos potenciais, mesmo no grupo de maior risco para DM2, onde se incluem os portadores de SM. Além disso, evidências atuais apontam para a segurança e eficácia das estatinas em portadores de NAFL.

Hoje já são bem conhecidos os benefícios cardiovasculares das drogas inibidoras da enzima de conversão (IECA) e bloqueadoras do receptor de angiotensina II (BRA), mesmo em indivíduos não hipertensos. Além do efeito hipotensor, estas classes tem ações anti-inflamatórias, melhoram o perfil lipídico, e reduzem tanto a RI, como a microalbuminuria e o espessamento da parede arterial. No estudo HOPE, o ramipril reduziu em 22% a ocorrência de eventos cardiovasculares, em portadores de SM não-hipertensos, e a reduziu o risco de DM2 em 32%.

Em relação ao uso de alopurinol para controle da hiperuricemia, não associada a risco de gota ou calculose renal, existem estudos com modelos animais demonstrando benefícios endoteliais e redução da RI, mas que ainda aguardam validação para humanos.


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. Giacaglia, L.R., Silva, M.E.R., Santos, R.F. Tratado de Síndrome Metabólica. Ed. Roca, São Paulo, 1ª Ed, 2010.
  2. Goldberg, R.B., Mather, K. Targeting the consequences of the metabolic syndrome in the Diabetes Prevention Program. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 32:2077-90, 2012.
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  9. Szasz, T., Bomfim, G.F., Webb, R.C. The influence of perivascular adipose tissue on vascular homeostasis. Vasc Health Risk Manag, 9:105-116, 2013.
  10. Turera, A.T., Hilla, J.A., Elmquist, J.K., Scherer, P.E. Adipose tissue biology and cardiomyopathy-translational implications. Circ Res. 111: 1565–1577, 2012.

 

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Dr. Ney Cavalcanti

> Professor-Regente da Disciplina de Endocrinologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade de Pernambuco (FCM/UPE)
> Coordenador do Departamento de Pesquisas Clínicas da Disciplina de Endocrinologia da FCM/UPE
> Fellow em Endocrinologia e Diabetes pelo Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism, Oxford University, UK

 

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Dr. Daniel da Costa Lins

> Preceptor de Clínica Médica e Endocrinologia do Hospital Oswaldo Cruz - Universidade de Pernambuco (UPE)
> Mestre pela Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)
> Coordenador do Ambulatório de Diabetes do Hospital Naval do Recife

 

1
INTRODUÇÃO

Hoje sabemos ser o trato gastrointestinal o nosso maior órgão endócrino. Ele produz muitos hormônios, dos quais conhecemos apenas alguns, que desempenham importantes ações na nossa homeostase. Os primeiros estudos com os hormônios gastrointestinais sugeriam que as suas ações se restringiam apenas ao funcionamento do tubo digestivo, como secreção ácida do estômago e contração da vesícula biliar. Somente a partir de 1973 quando foi demonstrado, que um deles, a colecistoquinina (CCK) tinha influência sobre o apetite, surgiu aumento de interesse nestes peptídeos e a descoberta de que também outros destes hormônios tinham ações fora do sistema digestivo. O sistema nervoso central (SNC) os receptores para estes peptídeos se localizam principalmente para o controle no hipotálamo e tronco encefálico. É através dessas mensagens que controlamos a nossa fome, saciedade e gasto energético. Estudos recentes indicam a existência de um sistema no tubo digestivo que identifica a presença de alimentos e sinaliza o SNC via mecanismos neurais e endócrinos a regular em curto prazo o apetite e a saciedade.

Neste capítulo será discutida a função do trato gastrointestinal no balanço energético e avaliar a possibilidade de utilização destes peptídeos ou seus receptores como novas rotas no controle da obesidade e suas comorbidades.

 

2
COLECISTOQUININA (CCK)

A colecistoquinina (CCK) é um peptídeo produzido pelas células I do duodeno e jejuno, assim como no cérebro e no sistema nervoso entérico. A CCK é secretada em resposta aos nutrientes no lúmen intestinal, especialmente gorduras e proteínas. Esta molécula de CCK é clivada em pelo menos 6 peptídeos que se ligam aos seus receptores. Há dois tipos distintos de receptores para a CCK. O receptor CCK1 predomina no tubo digestivo enquanto o receptor CCK 2 predomina no cérebro.

Apesar de a CCK apresentar como funções principais o controle da vesícula biliar, da saciedade e das secreções pancreáticas, este peptídeo também exerce ação relevante no controle do metabolismo dos carboidratos. A CCK exerce suas funções no controle glicêmico via receptor CCK2 no pâncreas. Em ratos a CCK estimula a secreção de insulina "in vivo" ou em cultura de pâncreas. Em humanos, níveis acima do fisiológico estimulam a secreção de insulina. Entretanto o bloqueio do receptor da CCK não diminui a secreção de insulina pós-prandial. Estes resultados levam a conclusão que a CCK pode estimular a secreção de insulina, mas não é essencial para a secreção pancreática de insulina. O uso da CCK reduz a hiperglicemia e estimula a proliferação de células beta em ratos após injúria pancreática. A demonstração através da infusão de CCK-8 do aumento da secreção da insulina pós-prandial em humanos sem alterar significativamente os níveis de GIP, GLP-1 e glucagon sugerem que o CCK pode ser explorado no futuro como uma forma de tratamento para o DM2.

 

3
GLUCAGON-LIKE PEPTÍDEO 1 (GLP-1)

O GLP-1 é um peptídeo intestinal de 30 aminoácidos produzido pelas células l localizadas no íleo distal e colón. O GLP-1 é rapidamente secretado no intestino distal logo após a refeição. A secreção deste peptídeo é controlada pela combinação de estímulos neurais e endócrinos. Posteriormente o contato direto do nutriente com as células l do intestino também estimulam a secreção do GLP-1.

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Figura 1 – As diversas ações fisiológicas do GLP-1


A maioria do GLP-1 circulante é degradado pela enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP-IV) em apenas 2 minutos. Os receptores do GLP-1 são expressos no trato intestinal, pâncreas endócrino e snc.

O GLP-1 na fisiologia da alimentação tem grande importância no "ileal brake" mecanismo inibitório no qual o trato intestinal distal regula a passagem de alimentos através do tubo digestivo. O GLP-1 através do "ileal brake" inibe a motilidade do trato gastrintestinal, reduz as secreções gastroentéricas e diminui o esvaziamento gástrico. O GLP-1 diminui o apetite em várias espécies animais inclusive no homem. A injeção periférica do GLP-1 aumenta a saciedade em indivíduos de peso normal, obesos e em diabéticos. Pacientes tratados tanto com o GLP-1 ou agonistas do receptor do GLP-1 perderam peso em estudos de até 2 anos. Os efeitos anoréticos são mediados principalmente através do receptor GLP-1 r, porque o efeito está ausente em ratos com deficiência deste receptor e são prontamente revertidos com o bloqueio seletivo através do antagonista do GLP-1 r.

 

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Figura 2 – Ações fisiológicas dos inibidores da DPP-IV

 

A constatação que os obesos apresentavam um menor nível circulante de GLP-1 e uma resposta pós-prandial atenuada trouxe ânimo no meio científico com a utilização do agonista do GLP-1 na perda de peso. Porém a observação de casos de hipoglicemia com este peptídeo em pacientes não diabéticos limitou o seu uso como droga antiobesidade isoladamente.

A secreção de GLP-1 tem se mostrado deficiente em pacientes com DM2.Estudos recentes indicam que a redução do efeito incretínico nos pacientes com DM2, esteja mais relacionado a hiperglicemia crônica, do que um defeito primário na ação do GLP-1.No momento, as pesquisas clínicas estão focadas no efeito incretínico do GLP-1 e seu uso como droga hipoglicemiante. O GLP-1 aumenta a secreção de insulina glicose dependente, inibe a secreção de glucagon e aumenta o crescimento de células beta pancreáticas. A infusão subcutânea por 6 semanas do GLP-1 melhorou o controle glicêmico em pacientes diabéticos descompensados. O maior obstáculo para o uso da molécula do GLP-1 é o seu tempo de meia vida curto via inativação pelo DPP-IV. Por isso alguns agonistas do GLP-1 resistentes a degradação do DPP-IV (exenatida e liraglutida) e drogas inibidoras do DPP-IV (vidagliptina e sidagliptina) foram desenvolvidas como uma nova classe de agentes hipoglicemiantes. Os ensaios clínicos com os incretinomiméticos (exenatida e liraglutida) mostraram uma redução nas glicemias de jejum, pós-prandial e hemoglobina glicada (1 a 2%) associado à perda de peso. O efeito adverso mais comum com os agonistas do GLP-1 foi a náusea, porém de forma leve e que melhorava com o passar do tempo. Os inibidores da DPP-IV (sidagliptina, vidagliptina e saxagliptina) reduziram a hemoglobina glicada em 0,5 a 1% com menos efeitos adversos e sem ganho de peso. Esta nova classe de medicamento parece também expandir a massa de células beta em estudos pré-clinicos.

 

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Estudo recente com pacientes no pós-operatório de gastroplastia com bypass sem perda de peso importante ainda já apresentavam um aumento no GLP-1 pós-prandial. Este trabalho sugere que a modificação na anatomia do tubo digestivo pela cirurgia faria com que o alimento entrasse em contato mais rápido com as células l levando a esta resposta hormonal.

O GLP-1 apresenta importância fisiológica na homeostasia da energia e no metabolismo dos carboidratos, transformando esta molécula num atrativo para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2, pois a hiperestimulação do receptor do GLP-1 leva a uma melhora do controle glicêmico, mantendo ou até reduzindo o peso corporal.

Estudos em humanos em animais tem demonstrado uma preocupação com o risco de pancreatite e câncer de pâncreas com uso dos agonistas do GLP-1. Porém recente metanálise não demonstrou aumento de pancreatite ou câncer associado a terapia com o GLP-1.

Trabalhos com aumento do risco de câncer de tiroide foi observado em animais, porem por este evento ser raro e tardio, deve ser monitorado este maior risco por um longo prazo no futuro.            

 

4
POLIPEPTÍDEO INSULINOTRÓPICO DEPENDENTE DE GLICOSE (GIP)

O GIP é uma incretina secretada pelas células k após absorção de carboidratos e lipídios. Estas células estão presentes principalmente no intestino delgado, porém mais densamente no duodeno. A secreção do GIP é muito aumentada em resposta ingestão alimentar aumentando 10 a 20 vezes a sua concentração plasmática. O GIP assim como o GLP-1 quando secretado é degradado pela enzima DPP-IV tendo a sua atividade biológica de apenas 5 a 7 minutos em humanos.

A principal ação do GIP é estimular a secreção de insulina glicose dependente. A diminuição ou anulação da ação do GIP em experimentos animais gerou uma deficiência de insulina após a administração de glicose, demonstrando a função do GIP como uma incretina essencial. O GIP é uma potente incretina em indivíduos normais, porém as suas ações glicoregulatórias via GIP exógeno estão diminuídas nos diabéticos tipo 2. A secreção do GIP basal e pós-prandial em pacientes diabéticos tipo 2 é praticamente normal quando comparada a indivíduos sadios. Alguns trabalhos mostram que aproximadamente 50% dos parentes não diabéticos de primeiro grau dos diabéticos tipo 2 já apresentam uma menor responsividade ao GIP. Portanto, a redução das ações insulinotrópicas do GIP nos diabéticos pode ser devido à combinação de defeitos adquiridos e genéticos.

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Figura 3 – Mecanismos de estimulação das células beta do pâncreas para a produção de insulina

 

A cirurgia bariátrica, principalmente a derivação gástrica em Y de Roux, que inclui o bypass do intestino delgado, seria esperada a redução do GIP. Porém alguns trabalhos demonstraram uma não modificação e outros grupos aumento do GIP no pós-operatório. A diferença na secreção deste peptídeo pode ser devido a variações na técnica cirúrgica. O impacto da alteração da dinâmica da secreção do GIP no pós-operatório e seus efeitos hipoglicemiantes não ficaram bem elucidados até o momento.

 

5
OXINTOMODULINA

A oxintomodulina assim como o GLP-1 é um produto do gene do pré-pró-glucagon secretado na circulação pelas células l no período pós-prandial. Originalmente caracterizado como um inibidor da secreção ácida gástrica, este peptídeo também reduz a ingesta alimentar quando administrado centralmente a roedores ou perifericamente a roedores e humanos. A oxintomodulina estimula a secreção de insulina, lentifica o esvaziamento gástrico e inibe a secreção de ghrelina.A oxintomodulina se liga ao receptor do GLP-1.

Trabalho recente mostrou que a oxintomodulina quando administrada subcutaneamente em indivíduos com obesidade e sobrepeso por 4 semanas levou a uma significativa perda de peso de 2,3 kg comparada com 0,5 kg do grupo controle. Além disto, a oxintomodulina parece ter um efeito no aumento do gasto energético. Recente trabalho demonstrou através de calorimetria indireta um aumento de 25% no gasto calórico com a utilização deste peptídeo.

Estudo recente demonstrou um aumento na oxintomodulina no pós-operatório da Gastroplastia em Y de Roux (GYR) quando comparado ao grupo de tratamento clínico. De maneira similar ao GLP-1 a oxintomodulina aumenta secreção de insulina e pode ser considerada uma incretina. O aumento da oxintomodulina sugere uma contribuição indireta desta na melhora do controle glicêmico após GYR.

A oxintomodulina é uma das primeiras terapias que demonstra diminuição do apetite associado a aumento espontâneo do gasto energético. A sua limitação assim como o GLP-1 é a inativação em grande parte pela enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP-IV). Na prática clinica seria necessário à utilização de análogos resistentes a degradação como opção no tratamento da obesidade.    

 

6
PEPTÍDEO YY (PPY)

O PYY é um peptídeo de 36 aminoácidos da família do PP e do NPY. O PYY é produzido pelas células l do trato gastrointestinal principalmente na sua porção distal do íleo, cólon e reto. O PYY apresenta uma secreção pós-prandial bifásica, inicialmente estimulada pela inervação do tubo digestivo seguida pelo estímulo direto dos alimentos no intestino distal. As células l do intestino secretam o PYY chegando a um platô sérico 1 a 2 horas após a refeição sendo influenciado pelo tipo de alimento e tamanho da refeição.

O PYY circula em duas isoformas: o PYY 1-36 e o PYY 3-36. O PYY 3-36 que atua como peptídeo com efeito anorético resulta da clivagem do DPP-IV. O PYY apresenta inúmeras ações no trato gastrointestinal como o retardo do esvaziamento gástrico, inibição da secreção gástrica e pancreática e uma maior absorção ileal de fluidos e eletrólitos. A administração periférica do PYY 3-36 também inibe a ingestão de alimentos e reduz o ganho de peso em ratos e primatas e melhora o controle glicêmico em ratos diabéticos. Em humanos a infusão intravenosa do PYY diminui a fome e a ingesta alimentar em 36% sem causar náusea ou alterar o paladar.

Os obesos apresentam níveis plasmáticos mais baixos do PYY e uma relativa deficiência em sua secreção pós-prandial o que poderia contribuir para a manutenção da obesidade. Entretanto, esses indivíduos obesos se mantêm sensíveis as ações anoréticas do PYY 3-36 quando administrado perifericamente. O mecanismo pelo qual o PYY 3-36 reduz o apetite é controverso. A sua ação parece ser através do receptor Y2 inibindo a atividade dos neurônios NPY/AGRP e estimulando as células POMC/CART no núcleo arqueado do hipotálamo.

Os estudos com a cirurgia bariátrica têm trazido novas descobertas na fisiologia do PYY. Estudo recente mostrou uma resposta pós-prandial do PYY aumentada no pós-operatório precoce da gastroplastia com bypass, mesmo sem uma perda ponderal significativa em 6 semanas. A secreção do PYY no pós-operatório da cirurgia bariátrica apresenta diferentes respostas de acordo com a técnica cirúrgica utilizada, podendo influenciar na perda e manutenção de peso desta diferentes técnicas. Estudo recente demonstrou um aumento nos níveis de PYY3-36  um mês depois da GYR, este efeito não foi observado após uma perda de peso com restrição alimentar. Similar a Ghrelina, há estudos recentes que sugerem efeitos mais diretos do PYY na sensibilidade à insulina, no entanto, o papel de PYY independente da ingestão de alimentos ainda precisa ser confirmada. A administração em longo prazo do PYY 3-36 por uma rota diferente (oral ou nasal) pode contribuir efetivamente no tratamento da obesidade e suas comorbidades.

 

7
POLIPEPTÍDEO PANCREÁTICO (PP)

O PP e um peptídeo de 36 aminoácidos produzido pelas células f do pâncreas, mas também secretado pelo pâncreas exócrino e tubo digestivo distal. Após uma refeição, o PP é secretado rapidamente na circulação, se mantendo elevado por até 6 horas. No SNC, o PP exerce uma função predominantemente orexígena quando administrada diretamente no terceiro ventrículo. No trato gastrointestinal, o PP inibe o esvaziamento gástrico, a secreção pancreática exócrina e a motilidade da vesícula biliar. Em contraste ao seu efeito central a infusão intraperitoneal do peptídeo leva a diminuição do apetite e aumento do gasto energético.

Em trabalhos científicos foram observados alterações na secreção do PP em síndromes associadas com modificação no hábito alimentar em humanos. Indivíduos com a síndrome de prader-willi, uma forma genética de obesidade caracterizada por extrema hiperfagia, há uma menor resposta do PP após as refeições. Uma diminuição na secreção pós-prandial do peptídeo também foi observada em obesos mórbidos. Enquanto indivíduos com anorexia nervosa têm uma resposta pós-prandial exacerbada do PP. Em trabalho publicado com humanos a infusão de 90 minutos do PP reduziu significativamente não só a ingesta alimentar 2 horas após a infusão na refeição como também reduziu o apetite por pelo menos 24 horas. O PP parece ter um potencial de agir como inibidor do apetite podendo ser utilizado futuramente como uma opção de droga no tratamento da obesidade.

 

8
GHRELINA

A ghrelina é um peptídeo de 28 aminoácidos que se apresenta em duas isoformas: a acilada e a não acilada. Baseado em sua estrutura é um membro da família do peptídeo motilina e um ligante natural do receptor dos secretagogos do hormônio do crescimento (GHS - R1A) na hipófise e hipotálamo. A ghrelina apresenta em curto prazo a função de estimular o apetite, mas em longo prazo apresenta a função de controlar os estoques de gordura corporal. A ghrelina em doses fisiológicas rapidamente estimula o apetite e a ingestão alimentar, sugerindo que este hormônio participe do início da refeição e da fome pré-refeição. A ghrelina também aumenta a motilidade e esvaziamento gástrico e a secreção ácida. Os níveis plasmáticos de ghrelina se elevam antes e caem rapidamente após cada refeição, sendo este peptídeo o originador da fome na hora da refeição. Os animais de laboratório que são alimentados continuamente apresentam os níveis séricos da ghrelina mais constantes com pequenos aumentos antes da ingestão alimentar. Em animais e humanos que apresentam um intervalo entre as refeições, os picos da ghrelina são maiores e controlados pelo sistema nervoso simpático.

Os nutrientes, principalmente os carboidratos e as proteínas mais que as gorduras levam a supressão da ghrelina de forma dose dependente. Interessantemente, após a ingestão de carboidratos, há um rebote excedendo os níveis basais de ghrelina, podendo explicar a pequena duração da saciedade após refeições com altos níveis de carboidratos. A redução nos níveis séricos de ghrelina requer a presença de nutrientes na porção distal do intestino delgado e parece ser mediada pelo sistema nervoso entérico, envolvendo a serotonina e a secreção de insulina. Os efeitos em longo prazo da ghrelina sugerem o seu papel como importante sinalizador da regulação da massa corpórea. Os níveis de ghrelina sobem com a perda de peso,quer por câncer, restrição calórica,caquexia, anorexia nervosa ou exercício crônico. Em contrapartida, os níveis da ghrelina caem com o ganho de peso por hiperalimentação, glicocorticóide, uso de antipsicóticos ou tratamento para doença celíaca. Os receptores da ghrelina estão presentes no núcleo arqueado, no nervo vago e em todo o seu percurso ao núcleo e trato solitário, uma região do cérebro que recebe informações das vísceras e estão relacionadas à via NPY/agouti.

A administração crônica de ghrelina aumenta o peso corporal, podendo apresentar efeitos terapêuticos em doenças que levam a perda de peso. A ghrelina também aumenta a preferência por gordura e diminui o gasto energético pela redução da atividade simpática do sistema nervoso autônomo. Os níveis plasmáticos da ghrelina são inversamente proporcionais ao índice de massa corpórea (IMC). Os indivíduos anoréticos têm este hormônio elevado que cai a níveis normais com o ganho de peso. Os obesos têm os níveis da ghrelina suprimidos que normalizam com a perda de peso induzida pela dieta. Entretanto ao contrario dos magros os obesos não têm uma queda rápida da ghrelina no pós-prandial o que pode resulta na hiperfagia e manutenção da obesidade. Grande entusiasmo com a ghrelina tem sido a observação que esta participa do mecanismo de controle do metabolismo dos carboidratos através dos receptores GHS - R1A no pâncreas. A ghrelina e o seu receptor GHS - R1A são expressos nas ilhotas pancreáticas. A ghrelina suprime a secreção de insulina in vitro e in vivo e leva hiperglicemia em roedores e humanos através de mecanismos parácrinos. Além disso, o tratamento crônico com agonistas do receptor GHS - R1A causam hiperglicemia e resistência insulínica em humanos. Recentemente foi observado que ratos ob/ob com deficiência do receptor GHS - R1A têm uma melhora da tolerância a glicose e um aumento da secreção de insulina.

A perda de peso e melhora da tolerância a glicose na gastroplastia com bypass no pós-operatório foi associado com uma queda da ghrelina quando comparada com a dieta, sendo uma das justificativas para a manutenção dos resultados neste procedimento. Estes achados não foram observados em todos os serviços de cirurgia. Estas diferenças foram devido a variações nas técnicas cirúrgicas que afetam a integridade do fundo gástrico assim como a inervação do tubo digestivo.

Em animais, vários estudos têm sido desenvolvidos com o objetivo de diminuir a atividade da ghrelina. Nesta linha de pesquisa têm sido desenvolvidos antagonistas do receptor da ghrelina, estes podendo ter espaço no tratamento de obesos diabéticos.

 

9
IRISINA

A Irisina é um hormônio descoberto recentemente que é predominantemente expressado pelo fígado, porem foi visto que o tecido gorduroso também expressa e secreta tal substância.

Alguns dos efeitos do exercício físico nos músculos são mediados pela PGC1-a (transcriptional co-activator PPAR-c co-activator-1a). Ratos transgênicos expressando PGC1-a seletivamente no músculo são resistentes à obesidade e ao DM2. Dessa forma, foi pensado que fatores secretados pelo músculo poderiam influenciar no gasto energético.

Este hormônio polipeptídeo, a Irisina, que é regulada pelo PGC1-a, secretada pelo tecido muscular para a corrente sanguínea e é capaz de ativar a função termogênica nos tecidos adiposos. Entre seus efeitos se inclui a capacidade de modificação do tecido adiposo branco no tecido adiposo marrom. Podendo, a modulação desse hormônio ter potencial terapêutico visto que a Irisina administrada de forma exógena induz o "escurecimento" do tecido adiposo subcutânea bem como induz a termogênese, e provavelmente poderia ser preparada e utilizada por via subcutânea. O aumento da formação do tecido adiposo marrom tem sido demonstrado que possuem efeitos antiobesidade e antidiabético. Dessa forma, a Irisina pode ser um tratamento para doenças metabólicas humanas ou outras doenças que são melhoradas com o exercício.

 

10
CIRURGIA BARIÁTRICA

No Brasil ocorreu um grande aumento do número de cirurgias bariátricas. No Brasil, em 1999, foram realizadas 5.000 cirurgias e, em 2010, mais de 30.000 cirurgias, um aumento de 500% na última década.Esse crescimento coloca o Brasil na segunda posição do ranking mundial de cirurgias bariátricas, ficando atrás apenas dos Estados Unidos, que realiza anualmente 300 mil procedimentos por ano. A cirurgia bariátrica é o único procedimento que leva a uma perda de peso em longo prazo e pode melhorar e, em alguns casos, curar o diabetes, dislipidemia, hipertensão e apnéia do sono.

Atualmente, no Brasil, a derivação gástrica em Y de Roux (GYR) é o procedimento mais realizado pelos cirurgiões. Esta consiste num pequeno reservatório gástrico que limita as refeições, uma pequena área de disabsorção e um efeito hormonal através da sinalização dos peptídeos intestinais que se acredita serem o crucial na eficácia do procedimento. O controle glicêmico melhora rapidamente após o procedimento de GYR antes mesmo da perda de peso mostrando que as modificações nestes hormônios intestinais têm grande relevância nesta modalidade de tratamento.

Estudos mostram que no pós-operatório da GYR ocorre um aumento do PYY e do GLP-1. A ghrelina por sua vez tem os seus níveis séricos diminuídos ou não aumentados após grande perda de peso no pós-operatório da GYR. Atualmente a cirurgia bariátrica é o único procedimento respeitando as suas indicações que consegue resultados efetivos na obesidade e em suas comorbidades. 

 

11
CIRURGIA X MECANISMO DE RESOLUÇÃO DO DIABETES

Uma comorbidade que melhora dramaticamente após a gastroplastia é o DM2. Um dos primeiros estudos acompanhou um grupo de 146 diabéticos. Desses, 121 (83%) ficaram euglicêmicos após a cirurgia bariátrica, num seguimento de 14 anos. Adicionalmente, 150 dos 152 pacientes com intolerância à glicose se tornaram normoglicêmicos. O Swedish Obese Subjects Study (SOS) mostrou similar redução na prevalência de diabetes após a gastroplastia no período de 2,8 a dez anos de seguimento.  Recente metanálise estudou o tipo de procedimento cirúrgico e o grau de resolução do DM2 no pós-operatório. Em relação à resolução do dm2, houve uma variação que partiu de 98,9% com as derivações biliopancreáticas, passando por 83,7% para a gastroplastia em Y de Roux, assim como para 71,6% para a gastroplastia vertical.

Várias teorias tentam justificar a efetiva melhora metabólica, muitas vezes evoluindo para a resolução do quadro de diabetes. O mecanismo mais óbvio para explicar a resolução do diabetes consiste no impacto da perda de peso com a melhora da sensibilidade insulínica. Entretanto, esses efeitos benéficos no perfil glicêmico não podem ser explicados apenas pela perda ponderal. Isso se deve à observação de que a maioria dos pacientes diabéticos, no momento da alta hospitalar (uma semana após a gastroplastia), já estava sem fazer uso dos antidiabéticos orais, sem esse fato poder ser justificado exclusivamente pela perda ponderal. A explicação mais simplória seria de que no pós-operatório imediato os pacientes ficam sem se alimentar e suas células beta pancreáticas são poupadas. Posteriormente, a perda ponderal subseqüente melhoraria ainda mais a sensibilidade insulínica. Outra teoria que poderia explicar seria que alterações favoráveis na secreção dos hormônios entéricos melhorariam a secreção e ação insulínicas. Os principais candidatos seriam a ghrelina, o peptídeo semelhante ao glucagon (GLP-1) e o PYY (21). A grelina, que tem os níveis séricos diminuídos ou não-aumentados após a perda de peso no pós-operatório da GYR, exerce ações diabetogênicas. Portanto, ela age como uma antiincretina, limitando a utilização glicêmica, e sua supressão no pós-operatório melhoraria o metabolismo dos carboidratos.

Atualmente, acredita-se que a ghrelina varia com o estado nutricional e está relacionado a respostas alimentares aprendidas. Isto sugere que a ghrelina parece agir como um hormônio de fase cefálica, aumentando a sua importância na homeostase da glicose. O GLP-1, por sua vez, é uma incretina produzida pelas células l no íleo distal em resposta ao contato do quimo. Em humanos a infusão intravenosa do GLP-1 leva a menor ingesta de alimentos por uma diminuição do apetite alem de uma sensação de plenitude gastrointestinal em diabéticos e obesos. O GLP-1 potencializa a secreção de insulina e possivelmente a sensibilidade insulínica. Em roedores, o GLP-1 aumenta a neogênese e a proliferação de células beta pancreáticas, assim como inibe a sua apoptose. No pós-operatório da GYR os alimentos chegam mais rapidamente ao íleo distal, podendo elevar o GLP-1 em até 10 vezes, assim como o PYY e o enteroglucagon, melhorando a utilização periférica de glicose. Já o PYY, um hormônio gastrointestinal, demonstrou diminuir a ingesta alimentar em humanos e o peso corpóreo em roedores. Em ratos a infusão do PYY não demonstrou influência sobre a glicemia de jejum, porém aumenta a captação de glicose no clamp hiperinsulinêmico. Este efeito é possivelmente mediado pela captação da glicose no músculo e no tecido adiposo e não pelo efeito na secreção de insulina. Estudo recente mostra secreção pós-prandial aumentada do PYY no pós-operatório da GYR, podendo contribuir para o efeito da melhora da homeostase da glicose. Outro trabalho recente comprova que a melhora da sensibilidade insulínica está relacionado ao efeito incretínico e não à perda de peso. Um grupo de 8 pacientes diabéticos mostrou no primeiro mês pós-operatório de um bypass gástrico que houve um aumento no GLP-1 e GIP após estimulo com glicose antes da perda de peso importante. Esses achados sugerem que fatores tróficos às células beta pancreáticas podem aumentar a massa de células beta, levando à hiperfunção das ilhotas após a cirurgia bariátrica. No entanto, embora os casos sejam raros, pode desencadear hipoglicemia pós-prandial.Apesar de todas as formas de diminuição do peso levarem a melhora do controle glicêmico, estudos recentes tem demonstrado um melhor controle glicêmico com a GYR do que as perdas ponderais equivalentes(clinicas ou cirúrgicas). Laferre e colaboradores demonstraram no pós-operatorio da GYR um importante aumento nos níveis de GLP-1 em comparação a perda de peso induzido pela dieta após 4 semanas.Este estudo sugere que a modificação da anatomia do trato gastrointestinal é quem estimula este efeito incretínico.

A dúvida atual em relação à fisiopatologia consiste em saber se o efeito do aumento das incretinas é devido ao bypass do duodeno ou a rápida chegada do alimento ao final do trato gastrointestinal. Estudo recente em ratos demonstra que a exclusão ou bypass do duodeno levaria a um aumento da incretinas teoricamente  pela exclusão da ação de anti-incretinas desta região.

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Figura 4 – Efeitos da cirurgia metabólica sobre a secreção dos hormônios intestinais


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CONCLUSÃO

Um novo conhecimento do papel dos hormônios gastrointestinais na obesidade e no balanço energético foi recentemente descoberto. A lista de peptídeos intestinais que atuam no mecanismo apetite e gasto energético continua a crescer, e acredita-se que muitos outros hormônios serão identificados. Alem do mais, a aparente importância das alterações nos peptídeos intestinais causadas pelas intervenções cirúrgicas no trato gastrointestinal podem abrir caminho para novas técnicas cirúrgicas como modalidade de tratamento. Claro que muitos questionamentos continuam em aberto como a possibilidade dos peptídeos intestinais participarem da etiologia genética da obesidade e diabetes assim como o um melhor entendimento da interação entre sinalizações dos peptídeos a longo e curto prazo na manutenção do peso corporal.

Adquirindo estes conhecimentos, intervenções tanto farmacológicas ou cirúrgicas que modulem sinais dos peptídeos intestinais com a saciedade podem nos oferecer uma nova arma no controle da epidemia de obesidade e diabetes.


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

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