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Módulo 4 - Tratamento do Diabetes: Abordagens Farmacológicas e Cirúrgicas

Módulo 4 - Tratamento do Diabetes: Abordagens Farmacológicas e Cirúrgicas (19)

 

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Dr. Marcos A. Tambascia

> Chefe da Disciplina de Endocrinologia do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP

 

1
INTRODUÇÃO

O controle da hiperglicemia em longo prazo é essencial para a manutenção de qualidade de vida e prevenção das complicações crônicas, tanto micro como macrovasculares. Muitos pacientes no início da doença acreditam que a ausência de sintomas significa bom controle.

Esse é um dos motivos pelo qual as equipes cuidadoras precisam estimular que pacientes com diabetes tipo 2 se acostumem com a auto-monitorização e com a necessidade de atingir alvos glicêmicos e metabólicos definidos pela equipe. O processo de controle envolve a necessidade de mudança do estilo de vida, manutenção de peso ideal e o uso de agentes antidiabéticos. A escolha de cada agente se faz em função de seu mecanismo de ação, de características da fisiopatologia de cada caso no momento, de eventos colaterais, facilidade ao paciente e custo. Aqui trazemos as características principais de cada agente oral tradicional e seus principais efeitos colaterais.

 

2
SECRETAGOGOS

mod4-cap1-imagem1Entre os medicamentos orais para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2 a classe dos secretagogos de insulina estão entre os mais utilizados, embora a maioria das recomendações das sociedades médicas preconize a utilização inicial de sensibilizadores como a metformina. Esta classe é representada pelas sulfoniluréias e pelas glinidas. Elas agem estimulando a secreção de insulina pelas células beta pancreáticas e estão, em princípio, indicadas para pacientes não obesos ou pacientes obesos cuja glicemia não foi controlada por mudanças do estilo de vida e metformina. A secreção de insulina é regulada por um complexo mecanismo em que a glicose entra na célula beta através da ação de um transportador específico, o GLUT2 e sua metabolização pela glicólise fecha o canal de potássio levando a despolarização da membrana celular, entrada do íon cálcio com mudança da carga elétrica e assim liberação dos grânulos de insulina. Os medicamentos considerados como secretagogos tradicionais se ligam ao SUR1, sub-unidade do canal de potássio ATP dependente localizado na superfície da membrana da célula beta e dessa interação ocorre uma inibição da outra sub-unidade, o KIR6.2 que leva ao fechamento do canal de potássio e, assim, despolarização da membrana. As sulfoniluréias de modo geral têm uma ligação lenta e efeitos prolongados na secreção de insulina. Eles não corrigem integralmente o retardo da secreção de insulina relacionada à refeição e continuam estimulando a secreção de insulina mesmo no estado não relacionado à refeição. Estimulam assim a secreção da insulina no estado pós-prandial e também no estado de jejum. De modo geral as sulfoniluréias têm uma ação mais na glicemia de jejum do que na pós-prandial. Como principais complicações temos a possibilidade de indução de hipoglicemia e de ganho de peso. O ganho de peso está relacionado ao efeito anabólico da insulina e das medidas para a prevenção da hipoglicemia.

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Os principais representantes das sulfoniluréias são a glibenclamida, com dose útil de 2,5 a 20 mg/dia, a glimepirida na dose de 1 a 8 mg/dia ,a gliclazida (dose de 40 a 320 mg/dia) e a gliclazida MR (30 a 120 mg/dia). Temos ainda a clorpropamida (dose de 125 a 500 mg/dia), praticamente em desuso nos dias atuais.. A glibenclamida, clorpropamida e a gliclazida devem ser utilizadas em 1 a 2 tomadas ao dia e a gliclazida MR e a glimepirida em dose única. Uma possível complicação com o uso de sulfoniluréias é a inespecificidade das formulações mais antigas que interagem também com o SUR2a, receptor encontrado em cardiomiócitos. Esses medicamentos podem interferir no pré-condicionamento isquêmico. Esse fenômeno é importante para diminuir a área infartada após eventos isquêmicos transitórios. A glimepirida e a gliclazida MR não apresentam esse inconveniente e teoricamente são mais seguras para pacientes com doença coronariana prévia. Esses últimos medicamentos também estão associados com menor ganho de peso e taxas de hipoglicemia menos frequentes.

Outros medicamentos considerados como secretagogos de insulina são as meglitinidas ou simplesmente glinidas. São representadas pela nateglinida e pela repaglinida. Esses medicamentos ligam-se a receptores específicos no SUR1 e têm como característica principal uma capacidade de ligação mais rápida e com dissociação também mais rápida. Como vantagem em relação às sulfoniluréias estão sua ação mais rápida, e, portanto, menor possibilidade de induzir hipoglicemia. Como principal desvantagem há a necessidade de várias tomadas ao dia, prejudicando a aderência do paciente ao tratamento.

 

3
INIBIDORES DA ALFA-GLICOSIDASE

mod4-cap1-destaques2-aOs inibidores da alfa-glicosidase, no Brasil representados pela acarbose, interferem com a digestão de carboidratos complexos e retardam a velocidade de absorção dos monossacarídeos. Essa diminuição da velocidade de absorção resulta em uma diminuição da elevação da glicemia após as refeições. Carboidratos complexos são reduzidos a oligossacarídeos pela amilase pancreática e esses compostos são reduzidos a monossacarídeos pela enzima alfa-glicosidase, que está localizada na borda em escova os enterócitos do duodeno e jejuno anterior, e então absorvidos. Os inibidores da alfa-glicosidase são inibidores competitivos da ligação dos oligossacarídeos com essas enzimas. Esses medicamentos devem ser ingeridos no início das refeições e seu alvo principal é na hiperglicemia pós-prandial. A diminuição da glicemia de jejum ocorrerá provavelmente pela redução da glicotoxicidade. A redução da absorção dos monossacarídeos levará à fermentação e assim aos efeitos adversos de flatulência e meteorismo. A intensidade do controle glicêmico é pequena comparada com outros agentes anti-diabetes.

 

4
SENSIBILIZADORES DE INSULINA

Sensibilizadores de insulina são agentes que diminuem a resistência insulínica e que melhoram a ação da insulina no metabolismo dos carboidratos. A ação da insulina é complexa e várias passagens na sinalização do receptor podem ser alvos para melhorar a sua ação. Assim, vários medicamentos têm algum grau de ação sensibilizadora da insulina, mas atualmente consideram-se apenas a metformina e as tiazolidinedionas como agentes sensibilizadores típicos.

mod4-cap1-destaques3Metformina é uma biguanida que já vêm sendo utilizada no tratamento do diabetes tipo 2 há mais de 50 anos, com inúmeros estudos já publicados. Apesar disso, seu mecanismo de ação ainda não está totalmente esclarecido. Sabemos que a metformina melhora a captação muscular de glicose estimulada pela insulina, assim como em outros tecidos periféricos. Porém, como a metformina também pode diminuir o apetite, e usualmente seus usuários diminuem o peso, os estudos não valorizaram esse possível fator complicador. Do ponto de vista clínico a metformina é bastante eficaz no controle da glicemia e da hemoglobina glicada em pacientes com diabetes tipo 2 A redução da glicemia deve-se principalmente às suas ações hepáticas e musculares. No hepatócito, provoca inibição da gliconeogênese e da glicogenólise, e estimulação da glicogênese. Já nos tecidos periféricos insulino-dependentes, principalmente na musculatura esquelética, aumenta a captação de glicose provocando rápida redução da glicemia plasmática. Essa ação é independente do aumento dos níveis plasmáticos de insulina. Além dessa ação no metabolismo glicídico, também interfere no metabolismo lipídico, diminuindo os triglicérides plasmáticos e os ácidos graxos livres em virtude de inibição da lipólise. Apresenta efeito no endotélio reduzindo discretamente a pressão arterial. Um possível mecanismo pelo qual a metformina exerce sua ação é por meio da ativação da enzima AMPK. Essa enzima quando ativada, exerce efeitos sobre o metabolismo da glicose e dos lipídios, sobre expressão gênica e sobre síntese protéica. A AMPK atua em diversos órgãos, incluindo fígado, músculo esquelético, coração, tecido adiposo e pâncreas. Sabe-se que ela é ativada principalmente pela redução no conteúdo energético celular e seu maior efeito é desligar vias metabólicas que consomem ATP e estimular vias metabólicas que produzem ATP. Esses efeitos ocorrem porque a AMPK atua sobre a expressão gênica e fosforila diretamente enzimas regulatórias. A metformina é absorvida no intestino delgado, tem uma meia vida de 2 a 5 horas e é excretada sem metabolização por via renal. Sua indicação principal é em monoterapia ou em tratamento combinado para o diabetes tipo 2. A dose utilizada em clínica é de até 2550 mg/dia, embora aparentemente doses maiores que 2 g/dia não tenham efeito adicional. Os efeitos adversos mais comuns são diarréia, náuseas, vômitos e distenção abdominal. O início de tratamento com dose baixa seguido de aumento progressivo da dose (500 mg/dia a cada 1 a 2 semanas) além da ingestão após as refeições reduz consideravelmente esses eventos. Ainda assim, cerca de 5% dos pacientes não conseguem utilizar o medicamento. A forma de apresentação de ação prolongada (XR) minimiza os eventos adversos gastrintestinais e deve ser utilizada sempre após o jantar em dose única (até 2 g/dia). Eventos hipoglicêmicos são raros pois a metformina não é um medicamento secretagogo de insulina. Um evento colateral raro mas grave é a acidose lática, que está associada a situações clínicas desencadeantes. Diminui-se o risco desse evento respeitando-se as contra-indicações da metformina, a saber: insuficiências renal (creatinina maior que 1,5 mg/dL para homens e 1,4 mg/dL para mulheres), cardíaca (classe funcional III ou IV), hepática (com aumento dos nívies de enzimas hepáticas maior que o dobro do limite superior) e respiratória (retendo CO2), assim como alcoolismo e uso simultâneo com contrastes radiológicos. São condições em que podem ocorrer acidose metabólica. Seu uso também deve ser suspenso em cirurgias.

 

5
TIAZOLIDINEDIONAS

mod4-cap1-imagem2As tiazolidinedionas ou simplesmente glitazonas representam uma classe de sensibilizadores de insulina mais recente. Esses medicamentos são ligantes agonistas dos receptores gama do proliferador do peroxissoma ativado ou PPARgama. Esses receptores pertencem a uma classe de receptores nucleares que agem com fatores de transcrição que regulam a expressão de determinados genes. Os receptores PPARgama são parte de um heterodímero que contém sítios de ligação para as glitazonas e para o ácido retinóico. Após a ligação e sua ativação esses receptores regulam o transporte e a metabolização de lípides assim como a ação da insulina no tecido adiposo. Também são ativos, embora em menor quantidade, em macrófagos, endotélio vascular e na musculatura esquelética. O mecanismo de ação das glitazonas em melhorar a sensibilidade à insulina envolve a diferenciação de células primordiais no tecido adiposo em adipócitos. Isso diminui a liberação de ácidos graxos livres e do fator de necrose tumoral alfa para a circulação. A diminuição dos ácidos graxos e de citocinas inflamatórias influencia positivamente na sinalização insulínica principalmente no tecido muscular . Ocorre uma diminuição do tecido adiposo visceral e hepático e um aumento do tecido adiposo periférico, o que é responsável pelo aumento de peso que se nota clinicamente nos pacientes em uso de glitazonas. Sabemos que a etiologia da resistência insulínica envolve a fosforilação do IRS1 (primeiro mensageiro da via de transmissão de sinal da insulina), em serina e não em tirosina. Isso resulta em dificuldade na transdução do sinal e portanto diminuição dos efeitos da insulina. Citocinas inflamatórias induzem também um aumento da lipólise e conseqüentemente da liberação de ácidos graxos livres, intensificando a sinalização em serina. A adiponectina, que é produzida pelos adipócitos tem efeito cardioprotetor e sensibilizador da insulina e em consequência dos niveis elevados das citocinas inflamatórias está diminuida do diabetes tipo 2 e na obesidade. As glitazonas, através da correção da sensibilidade à insulina, elevam a adiponectina, teoricamente diminuindo o risco cardiovascular. Os principais eventos adversos são a retenção hídrica com edema e a possibilidade de induzir insuficiência cardíaca em indivíduos suscetíveis. Aumentam o peso e podem induzir perda óssea, principalmente em mulheres. Assim, o seu uso em clínica, deve ser acompanhado de vigilância com relação ao peso, fraturas e possibilidade de insuficiência cardíaca. Recentemente, a rosiglitazona foi retirada do mercado mundial de medicamentos por eventual associação com maior risco cardiovascular. Permanece no mercado a pioglitazona, que deve ser utilizada na dose de 15 a 45 mg/dia. Sua principal indicação é para pacientes diabéticos tipo 2 com resistência à insulina não totalmente controlados ou com eventos colaterais à metformina.

 

6
CONCLUSÕES

Várias classes de agentes orais antidiabéticos são disponíveis para o tratamento do diabetes tipo 2. Esses agentes melhoram o metabolismo glicídico por mecanismos distintos e seus efeitos são aditivos. Apenas mudança do estilo de vida e dieta frequentemente não permite que o paciente atinja as metas preconizadas e é necessário o uso de medicações em monoterapia ou combinadas. Uma abordagem mais racional combinando agentes com mecanismos de ação distintos parece ser mais apropriada na maioria dos casos.

 


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. Aronson D, Mittleman MA, Burger AJ. Effects of sulfonylurea hypoglycemic agents and adenosine triphosphate dependent potassium channel antagonists on ventricular arrhythmias in patients with decompensated heart failure. Pacing Clin Electrophysiol.26:1254-1261, 2003.
  2. DeFronzo RA. Pharmacologic therapy for type 2 Diabetes Mellitus. Annals of Internal Medicine 131, 281-303, 1999.
  3. Meneilly GS. Effect of repaglinide versus glyburide on postprandial glucose and insulin values in elderly patients with type 2 diabetes. Diabetes Technol Ther. 13:63-65, 2011.
  4. Laube H. Acarbose: an update of its therapeutic use in diabetes treatment. Clin Drug Invest 22: 141-156, 2002.
  5. Cusi K, DeFronzo RA. Metformin: a review of its metabolic effects. Diabetes Reviews 6: 89-131, 1998.
  6. 6. Zhou G, Meyers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest 108: 1167-74, 2001
  7. Willson TM, Lambert MH, Kliewer SA. Peroxisome proliferator activated receptor gamma and metabolic disease. Annu Rev Biochem 70: 341-367, 2001.
  8. Lincoff AM, Wolski K, Nichols SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 Diabetes Mellitus. A meta-analysis of randomized trials. JAMA 298: 1180-1188, 2007.

 

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Dr. Augusto Pimazoni Netto

> Coordenador do Grupo de Educação e Controle do Diabetes do Hospital do Rim e Hipertensão da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP

 

 

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Dr. Antonio Carlos Lerário

> Professor Livre Docente de Endocrinologia da faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
> Médico Assistente do Núcleo de Diabetes e Coração do Instituto do Coração do Hospital da Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

 

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Dr. Antonio Carlos Pires

> Professor Adjunto Doutor da Disciplina de Endocrinologia e Metabologia da Faculdade Estadual de Medicina de São José do Rio Preto

 

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Dr. Domingos Augusto Malerbi

> Doutor em Endocrinologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – USP

 

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Dr. Freddy Goldberg Eliaschewitz

> Presidente da Comissão de Pesquisa Clínica da SBEM
> Membro titular da Comissão Intersetorial de Ciência e Tecnologia do Ministério da Saúde
> Diretor do Centro de Pesquisas Clínicas CPClin

 

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Dr. Jorge Luiz Gross

> Professor Titular do Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul

 

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Dr. José Egídio Paulo de Oliveira

> Professor Titular da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro
Chefe do Serviço de Diabetes e Nutrologia do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho da UFRJ

 

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Dr. Marcos Tambascia

> Chefe da Disciplina de Endocrinologia do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP

 

 

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Dra. Rosângela Réa

> Professora e Chefe da Unidade de Diabetes do Serviço de Endocrinologia e Metabologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal do Paraná (SEMPR)

 

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OBJETIVOS E LIMITAÇÕES DAS DIRETRIZES E CONSENSOS MÉDICOS

Ao contrário do que muita gente pensa, o conceito de medicina baseada em evidências (MBE) não se restringe apenas a conceitos derivados de grandes estudos clínicos da literatura internacional. Estes são apenas componentes importantes de uma concepção muito mais ampla de MBE que também leva em consideração a experiência pessoal do médico e as preferências individuais dos pacientes para a elaboração de condutas terapêuticas mais personalizadas e com maior probabilidade de sucesso. A figura 1 resume esse conceito ampliado de MBE, segundo o qual as decisões clínicas baseadas em evidência resultam da combinação harmônica entre seus três componentes básicos.

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Figura 1 – Os três componentes essenciais da medicina baseada em evidências

 

Como decorrência dessa moderna concepção da MBE, os documentos de consenso, as diretrizes e os posicionamentos oficiais das entidades médicas devem ser observados por essa mesma ótica racional, ou seja, devem ser encarados apenas e tão somente como abordagens de orientação geral e não como recomendações rígidas de condutas médicas que devam ser obrigatoriamente aplicadas a todos os pacientes, independentemente de suas características e preferências individuais e sem considerar os aspectos culturais, econômicos e sociais das comunidades onde vivem.

Os cuidados com as pessoas com diabetes devem ser individualizados levando-se em conta os aspectos de motivação, risco de hipoglicemia, duração da doença, expectativa de vida, outras doenças, complicações micro e macrovasculares e aspectos econômicos, além das abordagens mais específicas que incluem educação e preferências do paciente, efeitos colaterais e custos dos tratamentos prescritos, entre outros.1,2

 

2
DIAGNÓSTICO DO PRÉ-DIABETES – DIAGNÓSTICO E PREVENÇÃO DO DIABETES

Os critérios diagnósticos para diabetes propostos pela American Diabetes Association, em 2014, estão resumidos na tabela 1:3

 

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Os critérios para caracterização laboratorial de pré-diabetes estão resumidos na tabela 2. Essa condição clínica encaixa-se, modernamente, sob o título de categorias de risco aumentado de diabetes e engloba as condições anteriormente denominadas “glicemia de jejum alterada” e “tolerância diminuída à glicose”.3

 

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As modificações positivas do estilo de vida podem ter papel decisivo na prevenção do diabetes, conforme demonstram estudos de grande porte, conduzidos em diferentes partes do mundo e que provaram que hábitos de vida mais saudáveis (dieta balanceada, rica em fibras, visando peso corporal realisticamente adequado, associada à atividade física de, pelo menos, 150 minutos semanais) são capazes - em indivíduos pré-diabéticos - de reduzir seu risco de DM em 58%, conforme mostraram os resultados do estudo conduzido pelo Finnish Diabetes Prevention Study Group (DPS) sobre a prevenção do DM2 em pessoas com tolerância diminuída à glicose.4 Por outro lado, os resultados do estudo Look AHEAD foram até mesmo surpreendentes, uma vez que uma intervenção intensiva no estilo de vida objetivando perda de peso, não reduziu a taxa de eventos cardiovasculares em adultos com diabetes tipo 2, obesos ou com sobrepeso.Estudos também demonstraram a eficácia da acarbose, da metformina e da pioglitazona na prevenção do DM2.6

 

Diante dessas considerações, recomenda-se:

  • O DM2 pode ser prevenido ou, pelo menos, retardado, através de intervenção em portadores de pré-diabetes. Esses pacientes devem alterar seu estilo de vida, com modificação dos hábitos alimentares, perda ponderal (redução de ao menos 5% a 10% do peso corporal) caso apresentem sobrepeso ou obesidade, bem como aumento da atividade física, por exemplo, caminhadas, pelo menos 150 minutos por semana.
  • Além das medidas de estilo de vida, o uso da metformina (indicação prioritária, sobretudo em portadores de obesidade e com idade inferior a 65 anos) ou, alternativamente, acarbose ou pioglitazona, podem ser considerados para pacientes jovens com risco moderado/alto para desenvolvimento de DM2, desde que não apresentem contraindicações para tais medicamentos.

 

3
ALGORITMO SBD 2014 PARA O TRATAMENTO DO DIABETES

Metas laboratoriais para a caracterização do bom controle glicêmico

A SBD revisou as metas laboratoriais do controle glicêmico, assumindo uma posição mais flexível e individualizando o grau de controle desejável, de acordo com as características dos pacientes.

A meta ideal de A1C para pessoas adultas com diabetes e na ausência de gravidez continua sendo ao redor de 7,0%. No entanto, um controle mais flexível aproximando-se de 8,5% pode ser apropriado para pacientes com menos motivação para o tratamento, maior risco de hipoglicemia, duração longa da doença, com idade mais avançada e menor expectativa de vida, presença de outras doenças, ou complicações macrovasculares2,3 como mostra a tabela 3.

 

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Proposta de novo algoritmo da SBD para o tratamento do diabetes tipo 2

O formato de apresentação da nova proposta de algoritmo foi desenvolvido tendo como referências fundamentais as recomendações da ADA/EASD,2  da American Association of Clinical Endocrinologists – AACE7 e das Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2013-2014.8

As novas diretrizes americanas e europeias inovaram os conceitos de algoritmo e de abordagem terapêutica de uma maneira geral, priorizando a individualização do tratamento e a importante participação do paciente na definição da conduta terapêutica. Entretanto, tanto a ADA/EASD como a AACE recomendam uma espera muito longa (3 meses para cada uma das 3 etapas na evolução da conduta terapêutica) antes que se faça qualquer ajuste na conduta terapêutica. Seguindo-se essa recomendação, corre-se o risco de demorar de 9 a 12 meses para que o médico finalmente conclua que o esquema terapêutico adotado não produziu os efeitos desejados. Da mesma forma, o algorítimo da ADA/EASD não leva em consideração a situação do controle glicêmico do paciente no início do tratamento, diferentemente do algorítimo da AACE, cujas recomendações terapêuticas para a conduta inicial levam em consideração os níveis de A1C apresentados pelos pacientes.

 

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O Algoritmo 2014 da SBD propõe a redução do intervalo para reavaliação da conduta terapêutica para 1 mês, diferentemente das recomendações da ADA/EASD e da AACE. Por outro lado, acompanha as recomendações da AACE de se considerar os níveis de A1C na conduta inicial para a definição da conduta terapêutica, juntamente com a avaliação do grau das manifestações clínicas apresentadas pelo paciente.

Outro diferencial importante do Algoritmo 2014 da SBD em relação aos seus similares americanos e europeus, refere-se à recomendação de uma abordagem mais intensiva e racional com a adoção de métodos informatizados e de novos parâmetros para a avaliação do controle glicêmico, através da utilização dos conceitos de perfil glicêmico, variabilidade glicêmica e glicemia média do período de avaliação. O conceito da variabilidade glicêmica está mais comprovado em pacientes com diabetes tipo 1 ou aqueles que utilizam insulina. Os fabricantes de monitores de glicemia disponibilizam gratuitamente softwares dedicados à análise informatizada dos valores glicêmicos, facilitando a utilização desses novos parâmetros de avaliação do controle glicêmico. A eficácia dessa abordagem permite correções mais frequentes da conduta terapêutica, sem comprometer a segurança do paciente.9 A tabela 4 apresenta o Algoritmo 2014 da SBD.

 

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Em relação à inclusão de um terceiro agente antidiabético na sequência de tratamentos propostos pelos diversos algoritmos, um estudo publicado em maio de 2011 mostrou os resultados de uma metanálise onde foi avaliada a eficácia de diversos fármacos anti-hiperglicêmicos em pacientes com diabetes tipo 2 não controlados com o tratamento mais tradicional com metformina e sulfonilureia. Os autores concluíram que não houve benefícios diferenciais entre as diversas opções farmacológicas, quando utilizadas como terceiro agente no tratamento de pacientes com DM2 já tratados com metformina e sulfonilureia, chamando a atenção que a opção mais apropriada na escolha do terceiro fármaco dependeria das características clínicas de cada pacientes10.

 

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4
RESUMO DO PERFIL TERAPÊUTICO DOS FÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DO DIABETES TIPO 2

Eficácia comparativa e potencial de redução de A1C das diferentes intervenções terapêuticas

As diferentes intervenções terapêuticas apresentam diferentes níveis de eficácia comparativa e de potencial de redução da A1C. Estes fatos precisam ser levados em consideração no momento de se definir a melhor estratégia terapêutica para cada paciente. (Tabela 5).

 

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Uma metanálise, publicada em novembro de 2012, incluiu 218 estudos randomizados e controlados, perfazendo 78.945 pacientes e teve por objetivo avaliar o potencial de redução da A1C de 8 classes de agentes antidiabéticos para o tratamento do DM2. Essa mesma metanálise mostrou que, até um nível de A1C inicial de 8,5%, os tratamentos não insulínicos mostraram uma adequada eficácia redutora da A1C, enquanto que a partir de um nível inicial de A1C>8,5%, os tratamentos insulínicos mostram-se, progressivamente, mais eficazes em termos de seus efeitos redutores de A1C.11 (Figura 2).

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Figura 2 – Eficácia do tratamento insulínico vs. tratamento não insulínico, conforme o nível de A1C inicial

 

Resumo dos perfis terapêuticos dos fármacos utilizados no tratamento do diabetes tipo 2

As principais características dos perfis terapêuticos dos fármacos utilizados no tratamento de diabetes tipo 2 estão resumidas na tabela 6.

 

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Combinações fixas de antidiabéticos orais

Em função dos preços comparativamente mais reduzidos e da sua praticidade, potencialmente podendo levar a uma melhor aderência do paciente ao tratamento, as terapias de combinações fixas vêm sendo disponibilizadas com grande frequência. Existem várias apresentações de tratamento combinado com dois agentes orais numa mesma embalagem. Os dois princípios ativos podem ser apresentados numa mesma embalagem, mas com os comprimidos em separado, ou então, em um único comprimido contendo ambos os princípios ativos na mesma formulação. (Tabela 7).

 

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Perfis de ação das insulinas humanas e dos análogos de insulina humana

Basicamente, existem quatro modalidades de apresentações comerciais de insulina no mercado brasileiro:

1) insulinas humanas isoladas;

2) insulinas humanas em pré-mistura;

3) análogos de insulina humana isolados;

4) análogos bifásicos ou pré-mistura de insulina humana.

A figura 3 mostra as alterações na molécula de insulina humana para a produção de análogos de insulina, através da substituição, inversão ou adição na molécula originalares13.

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Figura 3 – Alterações na molécula de insulina humana para a produção de análogos de insulina

 

A figura 4 mostra a representação gráfica esquemática dos perfis de ação das diversas preparações insulínicas disponíveis.

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Figura 4 – Perfis de ação das diferentes insulinas e análogos de insulina

 

A tabela 8 resume as principais características dos perfis de ação das preparações insulínicas disponíveis.

 

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Os análogos bifásicos de insulina apresentam um componente insulínico de ação prolongada, em formulação combinada com outro componente insulínico de ação ultrarrápida, como mostra a tabela 9.

 

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ORIENTAÇÃO TERAPÊUTICA PARA INSULINIZAÇÃO NO DIABETES TIPO 2

Quando a combinação de drogas orais com ou sem agonistas do receptor do GLP-1 não for eficaz em atingir as metas individualizadas, ou em situações com sintomas importantes de aumento da glicemia associados a perda de peso ou na presença de intercorrências médicas deve-se iniciar o tratamento com insulina, e realizando-se a titulação progressiva das doses com base na evolução dos resultados de glicemia capilar e A1C2,7,8.

A insulinoterapia no DM2 deve ser intensificada de forma progressiva e adequada, para facilitar a adesão e evitar reações hipoglicêmicas que podem ser uma barreira para alcançar o bom controle metabólico. Na verdade, a insulinoterapia pode ser necessária a qualquer tempo durante a evolução natural do DM2, sempre que se constatar um descontrole glicêmico acentuado com o tratamento em vigor. Algumas condições clínicas já requerem o tratamento insulínico desde o diagnóstico, como mostra a figura 5.

 

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Figura 5 – Esquema didático. A insulinização pode ser necessária a qualquer momento durante a evolução do DM2. Algumas condições clínicas exigem insulinoterapia imediata

 

Etapas no processo de insulinização no DM2

De uma forma didática, o processo de insulinização pode ser resumido na seguinte sequência de etapas (tabela 10):

 

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Ainda, como opção para a insulinoterapia basal-bolus no diabetes tipo 2, há a classe das chamadas insulinas em pré-misturas. Estas formulações estariam especialmente indicadas para estes pacientes, que apresentam hábitos de vida mais regulares, menores flutuações da glicemia, e frequentemente dificuldade para realizar duas aplicações, sem mencionar as misturas na própria seringa. O análogo de insulina lispro quando na sua forma cristalizada com protamina resulta em uma formulação de ação prolongada denominada de Neutral Lispro Protamine (NPL). Esse composto, quando misturado com a lispro não cristalizada em proporções de 25% lispro e 75% NPL, resulta na Humalog® Mix 25. De síntese semelhante, mas em proporção diferente temos também a Humalog® Mix 50. Outro análogo de insulina humana disponível é a associação de 30% de asparte solúvel com 70% de asparte ligada à protamina, conhecido comercialmente como NovoMix® 30.

Esses análogos são indicados para 2 aplicações diárias, antes do café da manhã e do jantar. Em algumas situações pode ser necessário adicionar uma terceira dose antes do almoço. De uma maneira geral, esta estratégia é mais conveniente, embora menos flexível, e tem mostrado haver uma redução maior na A1C do que o uso de análogos basais isolados ou associados com insulinas ultrarrápidas uma ou mais vezes antes das refeições, às custas de um modesto aumento de peso e mais hipoglicemias não graves.

Em resumo, é importante enfatizar que a melhor estratégia de reposição de insulina no diabetes tipo 2 está embasada na experiência do clínico ou do especialista, no estágio evolutivo da reserva funcional das células beta e na adesão do paciente às orientações educacionais. O manejo da insulinoterapia, basal, pré-misturas, basal-plus ou basal-bolus deve sempre estar subordinado à análise de resultados de automonitorização diária, para proporcionar bom controle metabólico e redução do risco de complicações micro e macrovasculares.

Uma representação gráfica dos perfis de ação das insulinas e análogos de curta e de longa duração, assim como uma tabela detalhada com seus respectivos tempos de ação encontram-se na figura 4 e na tabela 8.

 

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NOVOS FÁRMACOS COM LANÇAMENTO NO BRASIL PREVISTO ATÉ DEZEMBRO/2014

A evolução das opções terapêuticas em diabetes é bastante rápida, com um volume razoável de novos lançamentos a cada ano. Assim, qualquer posicionamento oficial que trate de algoritmo para tratamento do diabetes tem que ser revisto pelo menos a cada ano. Ressalte-se que, neste módulo, não vamos abordar todos os fármacos previstos para lançamento de muito longo prazo. Vamos nos concentrar apenas nos lançamentos previstos para até dezembro de 2014, segundo informações dos fabricantes. (Tabela 11).

 

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Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. Nolan, JJ. Consensus Guidelines, Algorithms and Care of the Individual Patient With Type 2 Diabetes. Diabetologia. 2010; 53:1247-1249.
  2. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach. Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012;35(6):1364-1379.
  3. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes - 2014. Diabetes Care. 2014;37(Suppl 1):S14-S80.
  4. Tuomilehto J et al. for the Finnish Diabetes Prevention Program. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in life style among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 2001;344:1343-50.
  5. The Look AHEAD Research Group. Cardiovascular Effects of Intensive Lifestyle Intervention in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2013; 369:145-154.
  6. DeFronzo RA et al. Pioglitazone for diabetes prevention in impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 2011;364(12):1104-15.
  7. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI et al. American Association of Clinical Endocrinologist’s Comprehensive Diabetes Management Algorithm 2013 Consensus Statement. Endocr Pract. 2013;19(Suppl 2).
  8. Sociedade Brasileira de Diabetes. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2013 – 2014. São Paulo – AC Farmacêutica, 2014.
  9. Pimazoni-Netto A, Rodbard D and Maria Teresa Zanella. Rapid Improvement of Glycemic Control in Type 2 Diabetes Using Weekly Intensive Multifactorial Interventions: Structured Glucose Monitoring, Patient Education, and Adjustment of Therapy – A Randomized Controlled Trial. Diabetes Technol Ther. 2011 Oct;13(10):997-1004. doi: 10.1089/dia.2011.0054.
  10. Gross, JL et al. Effect of Antihyperglycemic Agents Added to metformin and a Sulfonylurea on Glycemic Control and Weight Gain in Type 2 Diabetes: A Network Meta-analysis. Ann Intern Med. 2011;154:672-679.
  11. K. Esposito, P. Chiodini, G. Bellastella, M. I. Maiorino and D. Giugliano. Proportion of patients at HbA1c target <7% with eight classes of antidiabetic drugs in type 2 diabetes: systematic review of 218 randomized controlled trials with 78 945 patients. Diabetes, Obesity and Metabolism 2012;14(3):228–233.
  12. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2008; 358:2560-2572.
  13. Pires AC, Chacra AR. A evolução da insulinoterapia no diabetes melito tipo 1. Arq Bras Endocrinol Metab. 2008;52/2:268-278.
  14. Giugliano D, Maiorino MI, Bellastella G, Chiodini P, Ceriello A, Esposito K. Efficacy of insulin analogs in achieving the hemoglobin A1c target of < 7% in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2011;34:510-517.
  15. Monnier L, Colette C. Addition of rapid-acting insulin to basal insulin therapy in type 2 diabetes: Indications and modalities. Diabetes Metab. 2006;32:7-13.
  16. Fowler GC, Vasudevan DA. Type 2 diabetes mellitus: Managing hemoglobin A1c and beyond. Southern Medical Journal. 2010;103:911-916.
  17. Karter AJ, Subramanian U, Saha C, Crosson JC, Parker MM, Swain BE, et al. Barriers to insulin initiation. Diabetes Care. 2010;33:733-735.

Quinta, 14 Agosto 2014 00:00

Capítulo 14 - Dor neuropática: Diagnóstico e tratamento

Escrito por

 

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Dra. Mariana Camargo Palladini

> Médica Anestesiologista e Especialista em Dor
> Assistente de Ensino do Serviço de Anestesiologia e Dor da Santa Casa de São Paulo, Grupo de Dor SMA do Hospital Alemão Oswaldo Cruz

 

O estudo da dor vem tomando seu espaço: é hoje fonte de preocupação das autoridades pelo seu impacto social e econômico. A dor crônica é uma das causas, talvez a principal, de afastamento temporário e até mesmo permanente de profissionais nas mais diversas áreas de atuação.

O custo disso é enorme fazendo as autoridades cada vez mais fomentar as pesquisas e o desejo de novas descobertas, para que cada vez mais se estudem novas medicações e formas de se tratar a dor. Existem relatos de dor desde a pré-história e no passado a dor era encarada como "...um sofrimento necessário...", até como meio de purificação espiritual. Hoje sabemos que a dor traz prejuízos social, psicológico, emocional e econômico, e por isso deve ser tratada.

 

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DEFINIÇÃO DE DOR

"Dor é uma experiência sensitiva e emocional desagradável, associada a um dano tecidual real ou potencial e que se expressa por uma reação orgânica e ou emocional." Essa definição recente, foi estabelecida pela IASP em 1994 (International Association for the Study of Pain) e abrange as patologias dolorosas crônicas, como por exemplo: Síndrome Dolorosa do Membro Fantasma, não bem contemplada com as definições anteriores. 

Deve-se lembrar que a dor é SEMPRE subjetiva.

 

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CLASSIFICAÇÃO DE DOR

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A dor muitas vezes é relatada como um desconforto, uma "sensação ruim", algo que incomoda, que o paciente não consegue nem descrever muito bem, o que gera uma dificuldade em diagnosticar sua etiologia ou mesmo em classificá-la.

A classificação da dor em aguda ou crônica é meramente temporal e didática. A dor aguda (duração menos que três meses) funciona como um alerta, permitindo que o indivíduo se proteja do causador do estímulo doloroso. Um exemplo clássico, a dor que sentimos quando tocamos em uma chama de vela, nosso instinto nos protege, comandando o reflexo de retirada da mão. 

A dor crônica (duração maior que três meses), em compensação, é sempre maléfica, envolvendo na sua fisiopatologia mecanismos de memória, cujas causas podem continuar ativas mesmo sem a presença do estímulo doloroso.

Quanto ao seu mecanismo esse trabalho se dedica à dor neuropática.

 

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DOR NEUROPÁTICA

Definição 

"Dor neuropática é a consequência de uma lesão ou disfunção que afeta o sistema somatossensorial". O termo disfunção, hoje, está sendo modificado para "hipersensibilidade", já que algumas disfunçōes como alodínea e hiperalgesia também são observadas em dores de origem não neuropática.

A dor neuropática se inicia com alterações após uma lesão nervosa, provocando mudanças na transmissão e leitura do estímulo doloroso, na medula espinhal e no sistema nervoso central, ao que se denomina neuroplasticidade. A perda de funções periféricas gera uma compensação central, parecendo que os mecanismos envolvidos sejam múltiplos e localizados em diversas regiões centrais. A alodínea e a hiperalgesia lideram a idéia dessas compensaçōes centrais,  já que se imagina que uma lesão nervosa deveria causar perda sensorial e não aumento da sensação dolorosa. A cascata de mudanças se inicia no nervo periférico e envolve canais iônicos e fatores de crescimento. Os terminais periféricos dessas fibras aferentes estão alterados, assim como a transmissão nervosa, aumentando a excitabilidade do neurônio sensorial espinhal, e induzindo à sensibilização central. Igualmente, existe a alteração dos controles descendentes proporcionando mudanças em volta dos efeitos facilitatórios. 

O tratamento da dor crônica é baseado nessa fisiopatologia e por isso a terapia com diferentes classes de medicamentos é necessária, visando modular mais que um mecanismo e mais que um sítio de ação.

Diagnóstico

Manifestaçōes clínicas ajudam a distinguir a dor neuropática das outras patologias dolorosas mas não são condições obrigatórias para fechar um diagnóstico.

É importante considerar a latência em relação ou início da dor, o que pode acontecer após vários anos do início da lesão. Exemplo disso é o que acontece na seringomielia, onde o quadro clínico se inicia insidiosamente após lesão da medula, afetando primeiramente a região distal evoluindo para cranial.

Ainda se estudam algoritmos para o diagnóstico da dor neuropática. Uma comissão foi criada na IASP para especificamente discutir quais parâmetros devem ser usados para um diagnóstico certeiro.

A dor central tem diagnóstico mais complexo, já que sua distribuição não segue um padrão em relação aos dermátomos, sendo por isso mais difícil ser identificado onde ocorreu a lesão.

A distribuição da dor neuropática é explicada pela neuroanatomia e segue a organização somatotópica que são os dermátomos e sua organização nas regiōes corticais. A dor é provavelmente central quando acomete todo um lado do corpo, direito ou esquerdo.  É central espinhal quando acomete uma região abaixo do nível da lesão espinhal, ou seja mais periférica. Nem sempre essa distribuição é seguida: exemplo na esclerose múltipla.

Não existe um goldstandard para o diagnóstico preciso da dor e existe uma dúvida se os parâmetros clínicos são suficientes para diagnosticar sua etiologia.

O diagnóstico da dor neurópatica em relação a descrição sensorial mostra algumas descrições patognomônicas por parte dos pacientes. Treede et al (2) questiona que não se deve validar a dor neuropática pela clínica. Um estudo de 2009 no Canadá (3) implantou alguns questionários para verificar a prevalência da dor neuropática e o resultado foi uma prevalência em 17,9 por cento na população. No Brasil, um estudo realizado por Teixeira em 1997 (1) na Unidade de Triagem da USP, foi verificado que a dor neuropática é mais predominante em mulheres e na faixa etária de 46 anos. Já a neuropatia diabética, incide em 10 a 100 por cento dos portadores dessa doença.

O exame clínico neuromuscular é fundamental para identificar os dermátomos acometidos, descobrindo quais sítios neurológicos estão danificados. A eletroneuromiografia mostra acometimentos periféricos (importante nos diabéticos), a ressonância magnética e tomografia computadorizada são úteis para descartar patologias da medula espinhal.

Sinais e sintomas

Os relatos mais freqüentes são de queimação, choque (mais característico e não descrito em outros tipos de dor não neuropáticas), lancinante, parestesia. Em diabéticos a neuropatia muitas vezes é relatada como: "sensação de aperto em membros inferiores, como se o estivesse utilizando botas apertadas".

A grande maioria dos pacientes relata dor espontânea e somente a minoria relata dor somente após algum estímulo. Em história clínica detalhada podemos verificar que normalmente a dor é contínua e só a intensidade dela é que varia. Exceção é a neuralgia trigeminal e glossofaríngea que caracteristicamente são paroxísticas com duração de poucos segundos e frequência altíssima.

Dor evocada é definida por alodínia, que é dor após um estímulo não doloroso, podendo ser causada até pelo frio. A alodínia não é exclusividade da dor neuropática, mas é bem comum nesses casos. A hiperalgesia (resposta dolorosa aumentada após estímulo doloroso) também é freqüente. A dor neuropática também esta associada à parestesia e disestesia, fenômenos sensoriais não descritos como dor. A distribuição das alteraçōes sensoriais também segue a inervação dos territórios da estrutura nervosa acometida. Assim é importante mapear a distribuição de todos os sintomas relacionados ao quadro clínico, para diagnosticar a origem do problema, e programar tratamento adequado. Para tanto a maior ferramenta ainda consiste na história clínica, ao lado do doente, englobando exame neurológico sensorial, e mapeando em relação aos dermátomos.

A prova terapêutica não descarta outras etiologias, já que tanto a dor nociceptiva, a pós-operatória e a neuropática se mostraram reduzidas com o uso da Gabapentina. Isso se deve a um possível compartilhamento da fisiopatologia dessas entidades e não exclui uma ou outra fisiopatologia.

Tratamento

Como nas outras entidades de dor crônica, sabe-se que a dor neuropática é influenciada não só pelos fatores biológicos como também pelos psicológicos e sociais. Isso deve ser levado em conta quando se institui o tratamento. 

Por tanto, deve-se considerar tratar também a diminuição da ansiedade, melhora do sono, psicoterapia, e suporte psicossocial.

Na maioria das vezes, a causa da dor neuropática não consegue ser bem definida faltando subsídios para concretizar o tratamento ideal às vezes até passando por tentativas e erros no seu tratamento. A experiência do clínico, especialista em dor, é fundamental para que se obtenham resultados positivos.

A maioria dos tratamentos para dor neuropática está limitada no manejo geral da hiperexcitabilidade neuronal periférica e central. Hoje, já temos dados que especificam a necessidade de se tratar sítios específicos e algumas moléculas envolvidas na hiperexcitabilidade neuronal, obtendo-se assim melhora da dor neuropática.

Para um ideal acompanhamento da dor é importante fazer uma avaliação subjetiva da intensidade da dor, e isso é feito em adultos pela Escala Numérica Verbal (que inicia em zero: sem dor alguma, e dez a pior dor possível).  No Canadá, em 2010, discutiu-se a validade dessa escala, já que a pior dor para o paciente depende de suas experiências pregressas. Existem ainda escalas que abrangem: a escala numérica verbal, a qualidade de sono, o impacto da dor na vida social, nas atividades laborativas, nas atividades físicas, no humor, e redução da energia/força do paciente. 

Mesmo sabendo que a dor é SUBJETIVA, é importante a impressão de pessoas que convivem com o paciente para nortear o tratamento.

 

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AGENTES TÓPICOS

Lidocaína

Aplicação topicamente silencia descargas ectópicas em pequenas fibras aferentes bloqueando canais de sódio inespecificamente. Para neuralgia pós herpética e dor periférica focal. Apresentação em patchs a 5 por cento para uso domiciliar (ainda não existente em nosso país). Melhora sintomas como alodínea e hiperalgesia sem efeitos colaterais. Ainda não disponível no Brasil, porém com promessas de chegar em breve.

Capsaicina

Derivado da pimenta, responsável por abrupta liberação de substância P, esgotando-a e por isso diminui a dor. A concentração 0,075 por cento, disponível no mercado ainda não é suficiente. Em 2010 foi lançado a capsaicina a 8 por cento na tentativa de buscar uma otimização dessa droga.

 

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TERAPIA MULTIMODAL

Seu objetivo é diminuir as doses das medicações quando usadas em conjunto, em relação à terapia monomodal (utilizando um medicamento só).

 

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NOVAS ABORDAGENS

Toxina botulínica: alívio em pacientes com neuropatia periférica focal, alodínea e neuropatia diabética.

Terapias de neuroestimulação elétricas e magnéticas: para algumas condições neuropáticas têm sido usadas estimulações medulares, exemplos: síndrome de dor complexa regional tipo 1 e síndromes pós laminectomias. Para dor central pós-AVC ainda é discutido o efeito da estimulação cerebral profunda, mas parece ser eficiente em dor pós-amputação. Outra estratégia que parece ser efetiva é a estimulação do córtex motor para dor pós-AVC e neuropática de origem facial. A estimulação magnética transcranial obtém analgesia através de uma estimulação cortical não invasiva. A desvantagem desses métodos são o alto custo, e sua eficácia ainda não bem estabelecida (6).

Infiltração peri dural: realizada pelo anestesiologista, é viável nos casos de dor por compressão discal, principalmente quando a cirurgia deve ser postergada por motivos clínicos, ou quando não existe a possibilidade da mesma. Nesses casos é benéfico a infiltração com corticóide de longa duração, uso de opióides e de alfa2-agonista como a clonidina.

Na prática, os tratamentos são utilizados de formas combinadas pensando nos diversos mecanismos da dor neuropática e vizando diminuir seus efeitos colaterais.

O efeito do tratamento não é previsível e pacientes tratados com os mesmos medicamentos não respondem da mesma forma. A experiência do clínico em dor é fundamental para obter sucesso no manejo e indicação do tratamento.

 


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. TEIXEIRA, M.J. et al. Epidemiologia clínica de dor. Rev. Med 1999;v.78,p.36-54.
  2. TREEDE R.D. et al. Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical and research porposes. Neurology 2008;70:1630-5.
  3. TOTH C. Et al. The prevalence and impact of chronic pain with neuropathic pain symptoms in tha general population. Pain Med 2009;10:918-29.
  4. DWORKIN RH, O'Connor AB, et al. Recommendations for the farmacological management of neuropathic pain: an overview and literature update. Mayo Clin Proc 2010;85:S3-14.
  5. FINNERUP NB, et al. Algorithm for neropathic pain treatment: an evidence-based proposal. Pain 2005;118:289-305.
  6. CRUCCU G, et al. EFNS guidelines on neuroestimulation therapy for neuropathic pain. Eur J Neurol 2007;14:952-70.
  7. CURRENT, Medicina diagnóstico e tratamento da dor, Roenn,J.H. 2008.

 

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Dr. Bruno Geloneze Neto

> Pesquisador do Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Obesidade e Diabetes
> Coordenador do Laboratório de Investigação em Metabolismo e Diabetes (LIMED)-Gastrocentro-da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas

 

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Dr. José Carlos Pareja

> Chefe do serviço de cirurgia do diabetes da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas
> Coordenador Científico do gastrocentro da Universidade Estadual de Campinas

 

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Dra. Luciana Mela Umeda

> Doutora em endocrinologia pela Universidade federal de São Paulo (UNIFESP)
> Pós-Doutorado em andamento na Universidade Estadual de Campinas
> Pesquisadora do Laboratório de Investigação em Metabolismo e Diabetes (LIMED)

 

1
INDICAÇÕES E CONTRAINDICAÇÕES PARA CIRURGIA

As indicações clássicas para cirurgia bariátrica foram estabelecidas em 1991 em uma reunião realizada pelo National Institutes of Health (NIH), nos Estados Unidos. Nessa reunião se firmou a realização da cirurgia em pacientes com IMC maior ou igual a 40 kg/m2 ou com IMC maior ou igual 35 kg/m2 quando portadores de comorbidades como o diabetes (Quadros 1, 2).

 

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Em 2009, a Associação Americana de Diabetes (ADA) incluiu a cirurgia bariátrica como opção de tratamento para o diabetes e mais recentemente em 2012 a Federação Internacional de diabetes (IDF).

Segundo a IDF, a cirurgia pode ser indicada para pessoas com IMC entre 30-35 kg/m2, em casos que haja descontrole do diabetes, com insucesso do tratamento clínico e fatores de risco cardiovasculares.

Nestes casos selecionados, é prudente realizar uma avaliação laboratorial da função de célula beta nos usuários de insulina. Valores de jejum maiores que 1,0 ng/dL são preditores de boa resposta cirúrgica de melhora do diabetes.

 

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TÉCNICAS CIRÚRGICAS

A figura 1 resume os procedimentos aprovados para a cirurgia bariátrica.

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Figura 1 – Técnicas aprovadas para cirurgia bariátrica

 

Cirurgias puramente restritivas (banda gástrica)

A gastroplastia vertical com bandagem (GVB) foi uma técnica desenvolvida por Edward Mason, sendo muito popular na década de 1980. Era realizada uma septação vertical da câmara gástrica proximal através de grampos cirúrgicos, delimitando uma pequena bolsa na região da cárdia com cerca de 20 mL. Cirurgia praticamente abandonada nos dias de hoje devido ao retorno do ganho de peso e sua inferioridade em relação às cirurgias mistas e disabsortivas.

Em 1986, Kuzmak introduziu a banda gástrica ajustável, uma banda gástrica inflável de silicone é inserida via laparoscópica, envolvendo o corpo gástrico proximal, estreitando a passagem e criando uma pequena câmara com esvaziamento lento. A técnica tem a vantagem de controlar o calibre do orifício de saída por punção percutânea. Em relações as outras modalidades de cirurgias (mistas e disabsortivas), promove modesta perda de peso e controle inferior das comorbidades e do diabetes, em relação ás demais técnicas. Em relação à remissão do diabetes, essa modalidade cirúrgica é a que tem os piores resultados no controle glicêmico.

Na metanálise de Buchwald, que não utilizou critérios rígidos de remissão do DMT2 encontrou-se remissão de 56,7%, muito inferior se comparada ás técnicas mistas e disabsortivas. Utilizando o critério mais rígido de remissão do diabetes (HbA1c < 6%), Pournaras e colegas, verificaram remissão de apenas 17% em 36 meses de seguimento pós operatório com essa modalidade cirúrgica.

Gastroplastia parcial ou derivação gástrica com reconstrução em Y de Roux (DGYR) – conhecida como cirurgia de Fobi-Capella

Cirurgias que alinham certo grau de restrição mecânica pela diminuição do reservatório gástrico e aumento da saciedade. É capaz de promover certo grau de disabsorção, pelo desvio do trânsito gastrointestinal. Uma câmara gástrica vertical com cerca de 30 mL é confeccionada com grampos lineares, diminuindo a capacidade do reservatório gástrico, excluindo o trânsito alimentar do restante do estômago, duodeno e parte do jejuno. Uma anastomose gastrojejunal em Y de Roux é realizada para reconstrução do trânsito alimentar. Fobi e Capella, na década de 1990 acrescentaram um anel de silicone na saída da bolsa gástrica, aumentando o grau de restrição. A colocação de anel, praticamente não tem sido utilizada nos dias de hoje pelo grau de complicações apresentadas, mas o epônimo Fobi-Capella mantém-se consagrado no Brasil.

A melhora do controle glicêmico nos pacientes diabéticos submetidos a essa técnica cirúrgica é observada através da melhora precoce da resistência e secreção de insulina, sendo independentes da perda de peso, estando correlacionados com o aumento do peptídeo semelhante ao glucagon (GLP-1). A técnica pode ser realizada em laparotomia aberta ou laparoscopia, não havendo da técnica sobre os resultados de controle do diabetes.

Derivações Bílio-Pancreáticas (DBP) – conhecida como cirurgia de Scopinaro

DBPs são cirurgias que reduzem de forma parcial o volume do reservatório gástrico, em associação com "desvios "intestinais que promovem a menor absorção alimentar. Como exemplos dessa modalidade cirúrgica, temos a Derivação Biliopancreática (DBP) conhecida como técnica de Scopinaro e a sua variante Duodenal Switch (DS).

A técnica permite que o indivíduo consiga realizar refeições mais generosas, porém há necessidade de haver maior rigor nas suplementações vitamínicas, principalmente as lipossolúveis, suplementação de cálcio e ferro, pois são os efeitos decorrentes da disabsorção. Outro efeito colateral dessa modalidade de cirurgia são os distúrbios gastrintestinais, aumento do número de evacuações, odor fétido das fezes e o maior risco de desnutrição proteico-calórica.

As derivações biliopancreáticas, são as cirurgias mais efetivas na redução da glicemia em pacientes com DMT2. Segundo Buchwald, há reversão do diabetes em mais de 98,9% dos casos, com recorrência de 1,3% em 10 anos. Essa melhora precoce do controle glicêmico em pacientes diabéticos se correlaciona com a melhora precoce da sensibilidade à insulina, disabsorção de lípides, diminuição da gordura intramiocelular e melhora da lipotoxicidade, sendo tal mecanismo independente da perda de peso.

Pode-se afirmar que esta é a modalidade cirúrgica de maior efeito antidiabetes. Por outro lado, é a cirurgia com maior impacto na geração de desnutrição. O manejo dos riscos e benefícios depende da atuação de equipe multidisciplinar experiente na seleção e condução dos indivíduos operados.

Gastrectomia Vertical em Manga – conhecida como técnica do Sleeve

A Gastroplastia vertical em Manga (Sleeve), é uma técnica cirúrgica recente que iniciou em 1988, como primeiro passo para realização da técnica do Duodenal Switch, sendo uma extensão da cirurgia anti-refluxo. Inicialmente empregada em pacientes de alto risco (IMC > 60 kg/m2), seus bons resultados na perda de peso vem propagando sua utilização como técnica isolada, porém seus resultados em longo prazo (8-10 anos) ainda não são conhecidos.

A técnica restringe o volume da bolsa gástrica pela remoção do fundo, limitando sua capacidade para 60-100 mL.

Os resultados de controle do diabetes são bons, mas claramente inferiores aos observados com as técnicas clássicas.

Sua utilização é crescente devido a sua facilidade de execução e, provavelmente pela divulgação maior de resultados positivos de curto prazo. O A técnica do Sleeve deve ser considerada como uma técnica de exceção para pacientes com diabetes tipo 2, pois não tem mecanismos fisiológicos comprovados nas outras técnicas.

 

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EFEITOS METABÓLICOS DA CIRÚRGIA NA MELHORA E/OU REMISSÃO DO DMT2

Diabetes Mellitus tipo 2

Melhora e/ou remissão do DM2, têm sido observadas há anos nas diversas modalidades cirúrgicas realizadas em indivíduos de com IMC > 35 kg/m2. Na década de 1980, Pories e colegas publicaram um artigo no qual observaram que 99% dos pacientes com DMT2 ou com intolerância á glicose, obtinham melhora precoce do controle glicêmico dias após cirurgia da derivação gástrica em Y de Roux (DGYR), antes mesmo da perda de peso ser significante.

Buchwald numa meta-análise na qual foram avaliados 621 estudos e envolveram mais de 135.000 pacientes, identificou uma remissão de 78,1% do diabetes incluindo várias modalidades cirúrgicas. Essa meta-análise teve como principal limitação a falta de critérios mais rígidos que indicassem remissão da doença, como valores pré-estabelecidos de hemoglobina glicosilada (HbA1c) e outros parâmetros laboratoriais.

O estudo Swedish Obesity Subjects (SOS) foi um estudo prospectivo, de longo prazo (10-20 anos), não randomizado, que recrutou mais de 4047 pacientes. Foram avaliados pacientes submetidos a várias modalidades cirúrgicas (restritivas, mistas e disabsortivas) e os comparou com o grupo de pacientes que permaneceram no tratamento clínico (controles). Os dados desse estudo indicaramm uma prevalência de DMT2 de 8% no grupo controle e 1% no grupo cirurgia, após 2 anos de seguimento. Quando os dados foram analisados após 10 anos, a prevalência foi de 24% no grupo controle e 7% no grupo operado. Nesse mesmo estudo, a cirurgia também provou ser eficiente na redução da mortalidade por todas as causas em 40%, 56% na mortalidade por doenças coronarianas, 92% por diabetes e 60% por câncer, quando comparada ao grupo controle.

 

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MECANISMO DE REMISSÃO DO DM2 APÓS CIRURGIA BARIÁTRICA

Várias são as teorias que tentam explicar a melhora e/ou remissão do DMT2 após a cirurgia bariátrica, porém até o momento tais mecanismos não são totalmente conhecidos. Dentre as possíveis teorias que possam explicar a melhora ou remissão do diabetes após a cirurgia temos:

Redução da gordura ectópica e melhora da adiposopatia

A cirurgia causaria redução da gordura ectópica, principalmente a visceral, causando melhora da sensibilidade à insulina e diminuição da resposta inflamatória, sendo um dos fatores responsáveis pela melhora do controle glicêmico.

Melhora da sensibilidade à insulina

A cirurgia age melhorando a sensibilidade à insulina, mesmo sem a perda de peso ter ocorrido de forma significante. Em um estudo desenvolvido por nosso grupo, observou-se melhora do Homeostase Model Assessment (HOMA) logo 7 dias pós cirurgia, sendo independente da perda de peso  e correlacionando-se com a secreção do glucagon like peptide 1 (GLP-1).

Mudança na dinâmica de alguns hormônios produzidos pela trato gastrintestinal

Na maioria dos estudos há relatos de diminuição da ghrelina nas cirurgias que restringem o fundo gástrico, um hormônio orexígeno e pró-diabético, que contribui para resistência à insulina.

A chegada mais rápida do alimento ao íleo terminal faz com que haja um aumento das concentrações de certos hormônios do trato gastrintestinal, que causam saciedade, reduzem o esvaziamento gástrico e aumentem a secreção de insulina estimulada pelo alimento, como o GLP-1 e o peptídeo YY (PYY).

Ativação de enzimas da neoglicogênese intestinal

Após a cirurgia bariátrica, os indivíduos são submetidos a um estado de baixo consumo alimentar. Nesse período de baixa ingestão calórica pode haver ativação de enzimas responsáveis pela neoglicogênese intestinal. Esse mecanismo pode ser responsável pelo aumento da sensibilidade hepática à insulina e diminuição da produção hepática de glicose.

Aumento das concentrações de ácidos biliares

Mudanças anatômicas causadas pela cirurgia bariátrica podem alterar a recirculação enterohepática dos sais biliares. Os ácidos biliares são importantes estimulantes das células L do íleo terminal, promovem a redução da produção hepática de glicose e aumenta o gasto energético por ativar o tecido adiposo marrom e causar mudanças na microbiota intestinal. Alguns trabalhos já verificaram um aumento duas vezes maior da concentração sérica de ácidos biliares nos pacientes que realizaram a cirurgia da DGYR que no grupo controle. Esse aumento se correlacionou positivamente com a adiponectina e com o pico de GLP-1, e negativamente com a glicemia pós prandial e triglicérides.

Mudança na microbiota intestinal

Alguns estudos em animais e humanos revelam que a composição da microbiota pode se modificar após a cirurgia bariátrica.

Os pacientes obesos apresentam uma redução da espécie Bacterióides se comparado com indivíduos magros ou que perderam peso, acompanhado do aumento da espécie Firmicutes. As modificações da anatomia do trato alimentar causada pela cirurgia bariátrica, a maior concentração de ácidos biliares, e a diminuição das concentrações de ácido clorídrico resultam no aumento do ph e contribuem para mudanças na composição bacteriana da microbiota. A diminuição da acidez intestinal após cirurgia pode favorecer o aumento de um grupo de bactérias que favoreçam a diminuição da inflamação e melhorar da resistência à insulina.

Melhora da inflamação sistêmica e hipotalâmica

Em modelos animais, a atividade disfuncional dos neurônios especializados no hipotálamo é considerada crucial para o desenvolvimento da obesidade.

Após a perda pronunciada de peso pela cirurgia bariátrica, já demonstrou reverter parcial da disfunção hipotalâmica e aumentar a atividade anti-inflamatória no fluido cérebro-espinhal.

 

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TRATAMENTO CIRÚRGICO DO OBESO DIABÉTICO COM IMC < 35 KG

Recentemente houve um posicionamento da IDF estabelecendo modificações nos critérios para cirurgia bariátrica em determinadas etnias (asiáticos IMC 27,5-32,5 kg/m2), em indivíduos com diabetes de difícil controle e com fatores de risco cardiovasculares.

Devemos relembrar que no diabetes há uma combinação de resistência à insulina e disfunção das células beta. Em indivíduos com IMC menores, a deterioração da célula beta possa seja mais importante que a resistência à insulina. Isso justifica porque em alguns artigos as taxas de remissão do diabetes em indivíduos com IMC < 35 kg/m2, sejam inferiores do que com IMC > 40 kg/m2.

Ainda não há evidências em longo prazo para avaliação dessa prática e a sua segurança. Muitos estudos apresentam um número insuficiente de pacientes, não distinguem as várias técnicas cirúrgicas utilizadas na análise e não apresentam critérios fixos para definição de remissão do diabetes. Com tais limitações, convém individualizar as indicações do procedimento, que deverá ser realizadas em ambiente acadêmico.

 

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CONSIDERAÇÕES FINAIS

A obesidade e o diabetes são doenças crônicas e recidivantes, associadas à alta mortalidade por DCV. O tratamento mais agressivo para ambas patologias deve ser instituído para evitar complicações crônicas em longo prazo. A cirurgia bariátrica seria uma terapêutica plausível na reversão e/ou melhora do DM2, devendo ser considerada na grande maioria dos pacientes obesos com diabéticos.

 


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

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Dr. Sergio Atala Dib

> Prof. Associado – Livre Docente
Disciplina de Endocrinologia, Departamento de Medicina, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo
Editor-Chefe dos Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia

 

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INTRODUÇÃO

A abordagem clinica dos fatores de risco cardiovascular no diabetes melito tipo 1 (DM1) tem como substrato pelo menos VI justificativas.

O processo aterosclerótico no DM1 é precoce, parece começar logo após o diagnóstico, acelera-se durante a puberdade, semelhante ao que ocorre na obesidade e na hipercolesterolemia familiar.

Este processo é silencioso como revelou um estudo em Oslo (Noruega) em pacientes com DM1, na faixa estaria dos 40 anos, com tempo de diagnóstico do DM1 superior a 30 anos e assintomáticos para doença arterial coronariana, analisados por ultrassom intracoronário. Neste estudo 100% dos pacientes apresentavam placas ateroscleróticas e espessamento (>0,5 mm) da camada intima media em 1 ou mais das artérias coronárias.

A lesão aterosclerótica coronariana é mais grave (em extensão e numero das artérias comprometidas) no DM1.

O espessamento da camada intima média das carótidas em jovens com DM1 está aumentado em relação a sua faixa etária e semelhante ao de indivíduos 20 a 30 anos mais velhos (Figura 1).

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Figura 1 – Estrias gordurosas e placas em crianças se correlacionam com o grau de exposição aos fatores de risco cardiovascular


Pacientes do sexo feminino com DM1 não apresentam o efeito protetor, característico da menacme, para a doença arterial coronariana.

A doença arterial coronariana tem se tornado a principal causa de óbito no DM1 sendo 10 a 30 vezes superior no sexo feminino e 4 a 10 vezes maior no sexo masculino do que na população geral. Por exemplo, na faixa etária dos 55 anos a mortalidade por doença arterial coronariana (DAC) é aproximadamente 35% e na população não diabética é de 4-8%.

 

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FATORES DE RISCO CARDIOVASCULAR NO DIABETES MELITO TIPO 1

Vários fatores de risco, tanto modificáveis (controle glicêmico, hipertensão arterial, dislipidemia, dieta, sedentarismo e tabagismo) como não modificáveis (duração do diabetes, puberdade e genéticos) estão relacionados ao desenvolvimento das complicações micro e macrovasculares (Figura 1) no DM1.


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Figura 2 – Fatores de risco para o desenvolvimento da doença cardiovascular no diabetes melito tipo 1

 

Hiperglicemia

No estudo do DCCT/EDIC (Diabetes Control and Complications Trial/Eipidemiology of Diabetes Interventions and Complications) o controle intensivo do diabetes, incluindo o controle glicêmico, em DM1 jovens estava associado a uma redução de 57% dos eventos cardiovasculares após 17 anos de evolução, mesmo com uma discreta deterioração da glicemia na segunda fase do estudo, demonstrando memória metabólica. Estes dados sugerem que um ótimo controle glicêmico, desde o inicio da doença, apresenta benefícios em longo prazo na evolução da DCV. No DCCT/EDIC foi observado que a hiperglicemia estava associada á um aumento na espessura da camada intima da carótida e a um perfil lipídico aterogênico.

O DCCT,entretanto, salienta que o controle intensivo da glicemia reduz mas não elimina a DCV no DM1. Um dos fatores que podem colaborar nesse sentido é que o controle intensivo da glicemia associou-se em uma porcentagem dos jovens (principalmente do sexo feminino) há um ganho de peso excessivo que se acompanhou de piora no perfil lipídico, da pressão arterial, obesidade central, resistência à insulina e inflamação. De modo que a relação entre a hiperglicemia e a DCV no DM1 ainda não esta completamente esclarecida devido ao aumento do peso e outros fatores adversos que podem acompanhar o tratamento insulínico intensivo.

Resistência à Insulina

A resistência à ação da insulina (RI), que tem um papel importante na fisiopatologia da DCV no diabetes melito tipo 2 (DM2), recentemente tem-se mostrado estar presente também no DM1 jovem e adulto. Indivíduos jovens com DM1 são significativamente mais resistentes à insulina do que um grupo de controles, ajustados para o sexo, estádio puberal, nível de atividade física e índice de massa corporal. À semelhança do que vem acontecendo na população geral a prevalência de obesidade também está aumentando entre os paciente com DM1 o que pode piorar a RI nesses indivíduos. A presença de RI pode explicar em parte o risco para DCV nesses pacientes, não relacionado à hiperglicemia. Pois em jovens adultos com DM1 a calcificação de artéria coronária e o perfil lipídico aterogênico relacionou-se inversamenre com a sensibilidade à insulina avaliada pelo clamp euglicemico hiperinsulinêmico e não com a HbA1c. De modo que a RI parece ter um papel importante na DCV do DM1 e pode ser um alvo terapêutico importante.

Inflamação e Adipocinas

A inflamação contribui para o risco de DCV, entretanto, no DM1 a maioria dos estudos mostrando associação entre marcadores inflamatórios (PCR-us, interleucina-6 e fator de necrose tumoral alfa-TNFα) e a DCV são estudos de corte o que dificulta saber se estes marcadores são preditores ou associados a presença da DCV. Na nossa experiência não encontramos relação entre os valores de PCR-us e TNF-alfa com espessamento da camada intima de carótida em um grupo de DM1 jovens. A adiponectina que é um fator inversamente relacionado com a RI e DCV apresenta um aumento paradoxal no DM1 jovem e adulto apesar do risco para DCV elevado.

Dislipidemia

Estudos mostram que jovens com DM1 apresentam valores de colesterol total e LDL-colesterol superiores aos de seus pares normais, mesmo que em algumas vezes estejam dentro dos valores normais. Valores de LDL-colesterol elevados durante a adolescência podem contribuir para estrias gordurosas (Figura 1) nas artérias levando á uma base para lesões futuras e DCV. Os valores plasmáticos de HDL–colesterol nos pacientes com DM1, sem insuficiência renal, geralmente são normais ou elevados. A explicação para tal achado são os valores baixos de insulina no sistema porta desses pacientes que levam a uma menor atividade da lípase hepática e elevação nos valores de HDL-colesterol. Entretanto, estudos têm demonstrado que estes valores levados de HDL- colesterol podem não ter efeito protetor para DCV pois a composição das partículas de HDL-colesterol esta alterada no DM1 e contrariamente estas se relacionam a DCV recente em DM1 mesmo ajustados para idade, sexo e grau de doença renal.

Hipertensão arterial

Estudos demonstram que a comparação de indivíduos com DM1 e hipertensão arterial noturna em comparação aos seus pares normotensos apresentam níveis de pressão arterial maior durante o dia e de espessamento intimo de carótida. Estes dados sugerem que jovens DM1 com essas alterações, mesmo na ausência de hipertensão arterial clinica, podem manifestar sinais precoces de doença vascular e aterosclerose subclínica.

Tabagismo

Estudo Norueguês em pacientes com DM1 mostrou que o tabagismo foi um fator preditor significante de mortalidade por todas as causas e doença cardiovascular nesses pacientes. O tabagismo também foi um fator preditor independente para a progressão do espessamento da camada intima de carótida no EDIC e da presença de calcificação de artéria coronária em jovens egípcios com DM1.

Atividade Física

O exercício físico potencialmente diminui o risco para DCV através de melhora da pressão arterial, dos níveis lipídicos e da inflamação pela redução e/ou manutenção do peso. As razões discutidas que poderiam explicar a baixa aderência ao exercício no DM1 são: 1) o exercício pode provocar hipoglicemia noturna que é uma das principais preocupações dos pacientes ou de seus cuidadores; 2) a necessidade de ajustar a dieta e a insulina ao exercício, tornando o tratamento mais trabalhoso e 3) redução da capacidade física ao exercício.

Entretanto, essas dificuldades devem ser ultrapassadas e a importância do exercício em relação à DCV no diabetes melito foi reforçada pelo estudo americano NHANESIII demonstrando que a contribuição (16,4%) da inatividade física como risco de DCV é superior ao de uma HbA1c >8%(15,3%).

Nefropatia

A presença de nefropatia nos pacientes com DM1 aumenta cerca de 40 vezes o seu risco de morte por DCV. O desenvolvimento de albuminúria associa-se com o de hipertensão arterial e com a dislipidemia com frações lipídicas altamente aterogênicas. De modo que o aparecimento de albuminúria pode representar a primeira evidência de doença vascular sistêmica. Um estudo em DM1 filandeses mostrou que os pacientes com DM1, por volta dos 40 anos de idade com nefropatia, a incidência de DCV foi de 43% comparada a 7% nos pacientes sem nefropatia.

Neuropatia Autonômica

A neuropatia autonômica cardiovascular (NAC), apesar de tardiamente diagnosticada na maioria dos casos, é uma das complicações mais frequentes no DM1. Vários estudos tem encontrado uma associação entre a NAC e a DCV. O contrario também tem sido relatado, ou seja, fatores de risco para DCV podem ter um papel no desenvolvimento da NAC. Um estudo recente mostrou que mesmo pacientes DM1 de longa duração e normoalbuminurico apresentavam uma associação entre NAC, disfunção ventricular e índice de cálcio coronariano elevado. Estes dados ressaltam a importância da abordagem da NAC entre os fatores de RCV no DM1.

Hipoglicemia

A síndrome da morte no leito, descrita há aproximadamente duas décadas pelos pesquisadores ingleses Tatterssall e Gill, atualmente tem sido explicada por arritmias associadas com hipoglicemia noturna. Estudos tanto em adultos, como em jovens com DM1, mostraram intervalos QTc aumentados e arritmias induzidos por hipoglicemia. Atualmente, estudos, nesse sentido, relatam resultados heterogêneos e a causa dessa síndrome permanece em discussão.

Por outro lado, o aumento dos hormônios contrarregulatórios induzidos por hipoglicemias frequentes podem cronicamente sobrecarregarem o sistema cardiovascular.

Historia familiar

Uma historia familiar deve ser obtida na entrevista inicial do paciente e atualizada em todas as consultas com o objetivo de identificar antecedentes familiares de hipertensão arterial, doença arterial coronariana precoce (antes dos 55 anos), dislipidemia e diabetes melito tipo 2.


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DIAGNÓSTICO DA DOENÇA ARTERIAL CORONARIANA NO DM1

No DM1 existe uma janela entre o diagnóstico inicial e o começo das complicações vasculares, sendo que os eventos clínicos ocorrem em uma fase tardia da vida. No entanto, vários fatores de risco para DCV se desenvolvem durante a infância e a adolescência que podem ser períodos críticos para o inicio de terapêuticas e intervenções para a prevenção dessas complicações da doença.

Entretanto, no momento não existem evidências cientificas para o rastreamento de DCV em pacientes com DM1 com menos de 10 anos de doença.

Atualmente, os candidatos para uma investigação de doença arterial coronariana mais refinada ou invasiva são os pacientes diabéticos com sintomas típicos ou atípicos de doença arterial coronariana e os com alterações no ECG de repouso. Alem dessa recomendação geral consideramos também os pacientes DM1 com alto risco para a presença de DAC os com idade > 35 anos, tempo de diagnóstico do diabetes superior a 15 anos, HbA1c > 8,5% persistente, presença de albuminúria, neuropatia autonômica e retinopatia proliferativa.

O pacientes DM1 com as alterações ou características acima devem prosseguir na investigação, em centros de referência secundária ou terciaria, com a determinação do escore de cálcio de coronário [100 – 400 (risco moderado) e > 400 (risco alto)]; cintilografia do miocárdio com MIBI associada ao estresse físico(esteira) ou farmacológico (dipiridamol ou dobutamina). O ecocardiograma sob estresse pode ser realizado com esforço físico ou estímulo farmacológico e é mais sensível e específico que o teste ergométrico, tendo indicação e acurácia semelhantes ao da cintilografia miocárdica. Caso seja confirmada a isquemia miocárdica na investigação não invasiva impõe-se a realização de cinecoronariografia com objetivo de avaliar a extensão das lesões coronarianas, realizar o planejamento terapêutico ou mesmo outras intervenções nesse sentido. Geralmente, esses pacientes podem já ter um comprometimento da função renal, portanto eles devem estar bem hidratados e a quantidade de contraste ser bem balanceada durante a cinecoronarioangiografia.


4
ABORDAGEM CLÍNICA DOS FATORES DE RISCO E PREVENÇÃO PRIMÁRIA DA DOENÇA CARDIOVASCULAR NO DIABETES TIPO 1

Atualmente, todas as recomendações para a prevenção primaria da DCV na população geral e em indivíduos com DM2 é valida também para os pacientes com DM1. Pois não existem dados com intervenções documentadas demonstrando que o beneficio dessas recomendações no DM1 são menores do que no DM2.

A abordagem clinica dos fatores de risco e prevenção primaria da DCV no DM1 pode ser resumida em VII pontos.

Estilo de Vida e Peso Corporal

Deve–se ter como objetivo um ritmo de crescimento e desenvolvimento normal dos pacientes com DM1 e nos já na idade adulta a obtenção e manutenção do peso ideal.

Atividade Física

Exercício físico aeróbio de moderada intensidade de no mínimo 150 minutos/semana ou pelo menos 90 minutos de exercício físico vigoroso/semana. A atividade física deve ser distribuída em pelo menos 3 dias da semana e o paciente não deve permanecer por mais de dois dias consecutivos sem exercício.

Dieta

Total diário de calorias deve ser ajustado para manter o peso ideal. A ingesta total de gorduras não deve ser superior a 25-35% do total de calorias diárias e consistir principalmente de gorduras mono saturadas ou poli-insaturadas. Pacientes normotensos ou hipertensos não devem ingerir mais de 1, a 2,3 g de sódio, equivalente a 3,0 – 6,0 g de cloreto de sódio por dia. Nos que optarem pela ingesta de álcool esta não deve ser superior a 360 ml de cerveja, 120 mL de vinho ou 45 mL de destilados para o sexo feminino e o dobro para o masculino por dia.

Glicemia

O objetivo para os pacientes em geral é atingir e manter uma HbA1c < 7%. Individualmente, quando possível, pode ser <6% sem episódios de hipoglicemia, para isso deve-se um bom ajuste dos esquemas basal/bolus de insulina com o processo de contagem de hidratos de carbono para os alimentos e do fator de sensibilidade para a correção das glicemias.

Pressão Arterial

Jovens com DM1 não devem ter pressão arterial (PA) superior ao percentil 90º e são considerados hipertensos se apresentarem PA acima do percentil 95º (para sexo, idade e altura). Em adultos com DM1 a pressão arterial >130/80 mmHg é considerada elevada. Pacientes com valores de pressão arterial discretamente superiores (135/85 mmHg) devem ser abordados inicialmente  com medidas não farmacológicas, isto é otimização do seu estilo de vida, tais como,controle de peso, aumento da atividade física, redução da ingesta alcoólica se presente, redução da ingesta de sódio e estimulo ao consumo de frutas, vegetais e produtos de baixo conteúdo lipídico. Após um período máximo de 3 meses, se os objetivos não foram encontrados, persistindo uma pressão arterial superior a 140/90 mmHg o tratamento farmacológico com inibidores de ECA ou bloqueadores do receptor de angiotensina deve ser instituído. Outras classes de medicamentos que demonstraram redução nos eventos cardiovasculares em pacientes com diabetes (β-bloqueadores, diuréticos tiazidicos e bloqueadores de canais de cálcio) devem ser acrescentados para se atingir os alvos da pressão arterial. Quando os inibidores de ECA, bloqueadores do receptor de angiotensina, ou diuréticos são utilizados, a função renal e níveis de potássio plasmático devem ser monitorados nos primeiros 3 meses e após estarem estáveis de 6/6 meses.

O tratamento combinado da pressão arterial pode ser necessário em uma parte, não desprezível, dos pacientes para se atingir os alvos pressóricos. A avaliação da pressão ortostática deve fazer parte do acompanhamento do efeito dos hipotensores.

Os pacientes que não atingirem os alvos da pressão arterial com a combinação de medicamentos devem ser encaminhados para centros especializados na investigação e tratamento de hipertensão arterial.

Lipídios

Recomenda-se em crianças com DM1 uma pesquisa de dislipidemia já ao diagnóstico se existe uma historia familiar positiva de dislipidemia ou DCV precoce ou após os 12 anos quando o antecedente familiar é negativo. Quando os valores de lipídios são normais repete-se a pesquisa de dislipidemia 5 em 5 anos.  Nos adultos com DM 1 a avaliação dos lipidios plasmáticos deve ser realizada ao diagnóstico e posteriormente anualmente.  Naqueles pacientes com baixo RCV isto é com LDL-colesterol <100 mg/dL; HDL-colesterol >50 mg/dL e triglicérides <150 mg/dL o perfil lipídico pode ser avaliado de 2/2 anos. Quando indicado o tratamento da dislipidemia consta inicialmente de otimização do estilo de vida com dieta pobre em gorduras saturadas e gordura trans, aumento de ácidos graxos(n-3), fibras e manutenção do peso ideal. O tratamento medicamentoso está indicado nos indivíduos acima de 10 anos, LDL-colesterol entre 130 e 159 mg/dL com base em outros fatores de RCV e LDL-col >160 mg/dL em geral. Resinas ou estatinas é a primeira escolha. Para os indivíduos com triglicérides superiores a 1000 mg/dL deve-se iniciar fibratos ou niacina. Nos jovens com DM1 com evento cardiovascular prévio é recomendado manter LDL-colesterol <70 mg/dL com doses elevadas de estatinas. Nos pacientes nos quais não atingimos os alvos terapêuticos com as doses toleráveis de estatinas uma redução de pelo menos 30-40% dos valores basais de LDL-colesterol é recomendada. Niacina, fenofibrato, ezetimibe e sequestradores de colesterol possuem efeito aditivo ás estatinas na redução do LDL-colesterol isolado. Entretanto, a comparação do uso destas combinações com o de estatina isolada não mostrou diferença significante na redução dos eventos cardiovasculares nesses pacientes.

Resistência à insulina

A sensibilidade à insulina no DM1 pode ser avaliada pelo eGDR( glucose disposal ratio índex) que é calculado pela formula: eGDR(mg/kg/min)= 24,4 - 12,97.C/Q - 3,39.(HA) – 0,60.HbA1, onde C/Q = relação cintura quadril, HÁ = história de hipertensão arterial ( Sim=1, Não=0) e HbA1c valor em %. Em geral, um valor de eGDR < 6,2 pode ser considerado como uma sensibilidade à insulina diminuída ou resistência à insulina.

A associação de metformina no tratamento de DM1 adolescentes mostrou melhora na resistência à insulina e na HbA1c alem de redução nas necessidades de insulina, glicemia diária média e IMC. Estudos, até o momento, avaliando a ação da metformina na evolução cardiovascular em pacientes com DM1 ainda não existem. O REMOVAL é um estudo em andamento que avaliara o efeito da metformina na evolução cardiovascular de adultos com DM1.

Agentes antiplaquetários

O uso de aspirina não esta recomendado para a prevenção de DCV em pacientes com risco baixo (< 5% em 10 anos) de DCV, desde que o potencial de eventos adversos, tais como, sangramento são maiores do que os benefícios. O uso de aspirina (75-162 mg/dia) deve se considerado como prevenção primaria de DCV nos pacientes DM1(idade > 21 anos) e RCV > 10% em 10 anos.

Tabagismo

Historia de tabagismo deve ser revista e pesquisada continuamente. Todos os jovens com DM1 devem ser aconselhados a não iniciar o tabagismo ou suspender o hábito. Quando indicado o jovem deve ser encaminhado aos programas de desintoxicação do fumo para avaliar o uso de substitutos de nicotina e/ou hidrocloridrato de bupropiona.


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CONSIDERAÇÕES FINAIS

Enquanto a DCV clínica geralmente não se manifesta até a vida adulta, na maioria dos pacientes com DM1, os fatores de risco para a DCV já estão presentes desde a infância e podem se acelerar durante a adolescência. Intervenções com o objetivo de reduzir o risco para as DCV em pacientes com DM1 podem ser mais efetivas se iniciadas durante a adolescência e no inicio da juventude, antes que lesões ateroscleróticas se tornem mais avançadas e irreversíveis. É bom lembrar sempre que a prevenção é melhor do que a cura.


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

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Quarta, 30 Abril 2014 00:00

Capítulo 18 - Terapia celular

Escrito por

 

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Dr. Carlos Eduardo Barra Couri

> PhD em Endocrinologia pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – USP
> Pesquisador da Equipe de Transplante de Células-Tronco do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – USP

 

As células-tronco são células que apresentam duas características principais que são a autorrenovação e a diferenciação em outras linhagens celulares mais maduras. Justamente estas características tornaram a terapia celular alvo de muita especulação e de muita perspectiva.

Exceto por algumas doenças hematológicas que já têm seu tratamento consagrado com transplante de células-tronco hematopoéticas, o uso de células-tronco ainda se restringe ao ambiente de pesquisa e estudos para avaliar a sua real eficácia e segurança certamente durarão vários anos.

Tanto o diabetes tipo 1 (DM1) quanto o diabetes tipo 2 (DM2) têm se tornado alvos para pesquisas com  terapia celular, embora o desafio não seja de fácil execução.

No DM1 a insulinopenia é resultante destruição autoimune da massa de células beta. Portanto, não basta apenas promover aumento desta massa ou sua regeneração. É necessário também promover, em paralelo, a modulação do sistema imunológico. Neste tópico, faremos uma breve atualização dos principais estudos clínicos com células-tronco sendo que a grande maioria tem sido desenvolvida para tratamento do DM1.

A primeira pesquisa com células tronco em humanos com diabetes foi desenvolvida pelo Brasil no Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto – USP. Esta pesquisa se iniciou em 2003 e segue até o momento.

A ideia original da pesquisa foi testar o efeito do reset imunológico, ou seja, uma imunossupressão intensa com quimioterapia provocando um "desligamento" quase completo do sistema imunológico defeituoso seguida por transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas. O objetivo do uso de células-tronco é de "religar" ou regenerar o sistema imunológico. É importante destacar que estas células têm como objetivo regenerar um novo sistema imunológico e elas não têm capacidade de se diferenciar em células beta diretamente. Com isto, o principal objetivo deste protocolo de pesquisa foi preservar a massa de células beta ainda não destruída pelo processo de automoimunidade.


Neste estudo prospectivo não controlado, 21 de 25 pacientes ficaram livres de insulina. Até 2013, três pacientes permanecem continuamente livres de insulina desde o transplante (média de tempo de 86 meses – variando de 64 a 100 meses) e 18 pacientes necessitaram retornar à insulinoterapia em doses mais baixas e em apenas 1 ou 2 aplicações diárias após períodos que variaram de 6 a 66 meses livres de insulina. Ao longo de um período médio de 5 anos houve aumento dos níveis médios de peptídeo-C em relação ao período pré-transplante. Em 2008 foi iniciado, também ineditamente, o uso de sitagliptina nos pacientes que retomaram a insulinoterapia e observou-se que 3 deles conseguiram permanecer completamente livres de insulina novamente com o uso experimental deste medicamento. Nos demais pacientes que usaram sitagliptina houve redução das doses diárias de insulina.

Como efeitos colaterais graves, 2 pacientes apresentaram quadro de pneumonia hospitalar bilateral. Dentre os efeitos colaterais mais comuns cita-se a alopécia, náuseas, vômitos e hiporexia.

Com estes resultados animadores iniciais, outros centros de pesquisa como a Universidade de Varsóvia na Polônia e a Universidade de Nanjing na China conseguiram obter resultados semelhantes em grupos menores de pacientes seguidos por período mais curto. Em Nanjing na China, foi testada a inclusão de pacientes também com mais de 3 meses de diagnóstico, porém, nenhum destes paciente conseguiu ficar completamente livre de insulina. Isto corrobora a teoria de que em pacientes com mais tempo de diagnóstico é necessário protocolos de pesquisa que visem não só preservar a massa de células beta residual, mas também utilizar células com capacidades regenerativas (figura 1).

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Figura 1 – Propostas de uso de células-tronco em função do tempo de diagnóstico do diabetes tipo 1

 

Em 2010, Vanikar e colaboradores apresentaram dados clínicos de uma técnica inédita que alia imunossupressão e regeneração de células beta em pacientes com DM1 de longa duração. Neste protocolo eles coletam células mesenquimais da gordura subcutânea de um doador e a diferencia em células beta in vitro por meio de fatores de crescimento. Além disto, neste mesmo doador é feita a coleta de células de células da medula óssea (mistura de células tronco mesenquimais, endoteliais e hematopoéticas) e congeladas. Em seguida, no paciente receptor é feita uma imunossupressão intensa não mieloablativa com anticorpos anti-linfócitos T e anti-linfócitos B, além de irradiação subdiafragmática. Imediatamente após isto, é feita a infusão das células beta diferenciadas pela veia omental por meio de uma minilaparotomia. Neste protocolo foram incluídos 11 pacientes com idades entre 14 a 41 anos e com DM1 há 8 anos em média; eles seguidos por até 1 ano. Em comparação com o grupo controle, houve elevação de cerca de 3 vezes nos níveis de peptídeo-C e redução de cerca de 40% na dose diária de insulina. Não houve nenhum efeito adverso grave.

Outras pesquisas menores foram realizadas para DM1 usando-se apenas infusão endovenosa autóloga de células-tronco hematopoéticas diretamente por cateterismo de artéria mesentérica sem qualquer manipulação do sistema imunológico e os resultados não foram animadores como seria de se esperar. O mesmo resultado pouco animador foi obtido com técnica parecida em pacientes com DM2.

Quanto à doença vascular periférica, uma complicação comum no paciente diabético, resultados animadores foram obtidos com a autoinfusão de um aglomerado de células-tronco autólogas mononucleares de medula óssea. Este conjunto de células é coletado previamente pela crista ilíaca e infundido por via arterial e/ou intramuscular. Casos graves de vasculopatia periférica com pacientes em vias de amputação foram revertidos assim como casos de pacientes com claudicação para mínimas distâncias.

Em suma, apesar de a maioria dos estudos com células tronco ainda serem curtos e com número reduzido de voluntários, este é um campo da ciência que está aberto e inúmeros estudos maiores estão em andamento avaliando não só eficácia, mas também segurança destas novas estratégias. Ao lado da grande expectativa de cura do diabetes, devemos ficar atentos da origem multifatorial desta doença e que o termo "cura" é uma meta difícil de ser alcançada. Apenas com estudos éticos e bem desenhados realizados em centros de pesquisa reconhecidos haverá como responder a maioria das perguntas que ainda estão por ser respondidas como qual a célula-tronco adequada para cada caso, riscos de câncer, vias de administração, critério de cura, melhora de qualidade de vida, etc.

 


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. Voltarelli JC, Couri CEB, Stracieri ABPL, Oliveira MC, Moraes DA, Pieroni F, Coutinho M, Malmegrim KC, Foss-Freitas MC, Simões BP, Foss MC, Squiers E, Burt RK. Autologous Nonmyeloablative Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Newly Diagnosed Type 1 Diabetes Mellitus. JAMA 2007;297:1568-1576.
  2. Couri CE, Oliveira MC, Stracieri AB, Moraes DA, Pieroni F, Barros GM, Madeira MI, Malmegrim KC, Foss-Freitas MC, Simões BP, Martinez EZ, Foss MC, Burt RK, Voltarelli JC. C-peptide levels and insulin independence following autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus. JAMA 2009;301:1573-1579.
  3. Couri CE, Voltarelli JC. Stem Cell-Based Therapies and Immunomodulatory Approaches in Newly Diagnosed Type 1 Diabetes. Curr Stem Cell Res Ther 2011;6:10-15.
  4. Couri CE, de Oliveira MC, Simões BP. Risks, benefits, and therapeutic potential of hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diabetes. Curr Diab Rep 2012;12: 604-11.
  5. Couri CE, Voltarelli JC. Stem cell therapy for type 1 diabetes mellitus: a review of recent clinical trials. Diabetol Metab Syndr 2009;1:19.
  6. Voltarelli JC, Couri CE. Stem cell transplantation for type 1 diabetes mellitus. Diabetol Metab Syndr 2009;1:4
  7. Snarski E, Milczarczyk A, Torosian T,et al. Independence of exogenous insulin following immunoablation and stem cell reconstitution in newly diagnosed diabetes type I.  Bone Marrow Transplant 2011;46:562-6.
  8. Dave SD, Vanikar AV, Trivedi HL. Co-infusion of adipose tissue derived mesenchymal stem cell-differentiated insulin-making cells and haematopoietic cells with renal transplantation: a novel therapy for type 1 diabetes mellitus with end-stage renal disease. BMJ Case Rep 2013; 2013.

 

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Dr. Marcelo Perosa de Miranda

> Mestre em Cirurgia Digestiva pela Faculdade de Medicina da USP
> Coordenador do Programa de Transplante de Pâncreas – Hospitais Beneficência Portuguesa, Bandeirantes e Oswaldo Cruz, SP

 

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INTRODUÇÃO

Apesar do progresso das diversas opções terapêuticas, o transplante de pâncreas (TP) é atualmente o único tratamento capaz de estabelecer estado euglicêmico permanente e normalizar a hemoglobina glicosilada em portadores de Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1). Seu principal objetivo é melhorar a qualidade de vida dos pacientes, mas pode exercer também papel fundamental na estabilização ou reversão de complicações secundárias do DM nos olhos, rins, nervos e sistema cardiovascular.

O primeiro TP em humanos foi realizado em 1.966 por Kelly et al. 12, na Universidade de Minnesota. Desde então os resultados melhoraram progressivamente, quer pelo refinamento técnico-cirúrgico, quer pelo desenvolvimento de novas drogas imunossupressoras. No Brasil, a primeira série clínica de TP ocorreu em Porto Alegre, de 1.987 a 1.993, seguido do início de nosso programa, em São Paulo, a partir de 1.996.

O TP consolidou-se, nas últimas décadas, como procedimento terapêutico eficaz no manejo do paciente diabético tipo 1 de alto risco, especialmente naqueles com insuficiência renal crônica. Cerca de 1300 TP têm sido realizados nos Estados Unidos anualmente, acumulando-se mais de 40.000 procedimentos reportados ao Registro Internacional de Transplante de Pâncreas até dezembro de 2011. Número semelhante de TP tem sido realizado anualmente fora dos Estados Unidos, destacando-se a atividade na Europa e América Latina. O Brasil tem sido o responsável por 78% da atividade em TP da América Latina, com realização de cerca de 120 procedimentos anuais. Assiste-se também, nos últimos anos, tendência a declínio da transplantação pancreática em centros norte-americanos e aumento em serviços fora dos Estados Unidos (Figura 1).

 

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Figura 1 – Número de transplantes de pâncreas no mundo

 

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SELEÇÃO DOS PACIENTES

De maneira geral, a indicação do TP pode ser distribuída em três categorias:

  • Transplante simultâneo de pâncreas e rim: indicado para portadores de DM tipo 1 com insuficiência renal crônica, em diálise ou fase pré-diálise, desde que a depuração de creatinina seja inferior a 20 mL/minuto/1,73 m2 de superfície corporal; 
  • Transplante de pâncreas após transplante de rim: indicado para portadores de DM tipo 1 já submetidos a transplante renal e com função estável do enxerto renal (creatinina sérica < 2,0 mg/dL);
  • Transplante isolado de pâncreas: indicado para portadores de DM tipo 1 de forma hiperlábil, devidamente documentado por endocrinologista e caracterizado por frequentes crises de cetoacidose e principalmente hipoglicemias assintomáticas, gerando perda de autonomia e dependência de terceiros e geralmente acompanhado de complicações secundárias como retinopatia, neuropatia, nefropatia incipiente ou doença cardiovascular progressiva.

 

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SELEÇÃO DE DOADORES

Apesar de alguns casos de TP com doadores vivos e pâncreas segmentares na literatura, a grande maioria dos procedimentos é realizada com órgão total proveniente de doador falecido e retirado juntamente com o baço e segmento de duodeno. Algumas particularidades referem-se à idade do doador, idealmente até 45 anos, estabilidade hemodinâmica e manutenção de níveis adequados de glicemia durante o período de manutenção do doador.

 

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TÉCNICA OPERATÓRIA

A cirurgia do receptor é realizada habitualmente através de laparotomia mediana, posicionando-se tanto o pâncreas como o rim no espaço intraperitoneal. O pâncreas é posicionado preferivelmente a direita e o rim, a esquerda, nos casos de transplantes duplos.

O pedículo arterial é colocado geralmente na artéria ilíaca comum do receptor e a drenagem venosa pode ser realizada na veia ilíaca externa/comum ou no sistema porta.

A drenagem venosa para o sistema porta tem o atrativo de ser mais fisiológica, uma vez que a insulina liberada terá sua primeira passagem pelo fígado, à semelhança do pâncreas nativo; assim, o fígado é capaz de modular adequadamente a insulina circulante e evitar estado de hiperinsulinemia.

Outro aspecto técnico fundamental nos TP é a drenagem da secreção exócrina. Atualmente, a técnica mais utilizada é a drenagem entérica por devolver o suco pancreático ao intestino, mais fisiológica do que a técnica anterior de drenagem vesical, que determinava complicações urológicas e metabólicas importantes. Atualmente, mais de 80% dos TP praticados no mundo são feitos com a drenagem entérica (Figura 2).

 

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Figura 2 – Percentual de Transplantes de Pâncreas com drenagem entérica em centros norteamericanos nos transplantes de pâncreas e rim simultâneos (SPK), pâncreas após rim (PAK) e pâncreas isolado (PTA)

 

Desde 2010, nossa conduta é a realização de TP com drenagem entérica para o duodeno nativo do receptor e venosa para o sistema porta (Figura 3). Esta técnica foi publicada recentemente de forma pioneira por nosso grupo e representa o modelo mais fisiológico de TP, uma vez que a secreção exócrina drenará para o duodeno e a insulina para o fígado, mimetizando o pâncreas nativo.


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Figura 3 – Técnica de transplante de pâncreas com drenagem venosa portal e exócrina para o duodeno nativo

 

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IMUNOSSUPRESSÃO

O pâncreas é reconhecidamente mais imunogênico e, portanto, mais propenso a rejeições do que os outros órgãos sólidos.

A maioria das equipes usa esquema de indução nos primeiros dias com antilinfocíticos e manutenção com tacrolimus, micofenolato mofetil e corticoides. Vários serviços optam atualmente por manutenção da imunossupressão sem corticoides.

 

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COMPLICAÇÕES

As principais complicações precoces do TP são técnicas, incluindo tromboses, sangramentos, fístulas, pancreatites e coleções abdominais. Cerca de 10% dos enxertos pancreáticos são perdidos por motivos técnicos. No seguimento tardio, a maior causa de perda do enxerto pancreático é imunológica, sendo mais frequente após transplantes de pâncreas solitários (após rim e isolado) e menos comum após os transplantes de pâncreas-rim.

 

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RESULTADOS

Resultados Mundiais

A maioria (72%) dos TP realizados no mundo são duplos de pâncreas-rim, seguido de 17% TPAR e 7% TPI. A sobrevida dos pacientes submetidos ao TP tem sido superior a 90% no primeiro ano e vem melhorando nos últimos anos.

De forma semelhante, o sucesso do enxerto pancreático e renal vem aumentando nas últimas análises anuais, sendo para o pâncreas de 85% e, para o rim, de 91%.

Experiência Pessoal

Com mais de 600 TP realizados nos últimos 18 anos, nossa equipe acumula a maior experiência latinoamericana neste procedimento. Nas figuras 4 e 5, verifica-se a sobrevida de paciente e enxerto pancreático em nosso Grupo.


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Figura 4 – Sobrevida de pacientes em 5 anos em 506 transplantes de pâncreas realizados por nosso grupo

 

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Figura 5 – Sucesso do enxerto pancreático após 5 anos em 506 pacientes transplantados por nosso grupo

 

Como se depreende, temos alcançado melhor sucesso com a categoria pâncreas após rim. Por tal razão, temos estimulado, quando há doador vivo para rim disponível, a realização inicial do transplante renal intervivos e, num segundo momento, o TP pós-rim.

 


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. Kelly WD, Lillehei RC, Merkel FK, Idezuki Y, Goetz FC. Allotransplantation of the pancreas and duodenum along with the kidney in diabetic nephropathy. Surgery 1967;61:827.
  2. Gruessner AC, Sutherland DER, Gruessner RWG. Pancreas Transplantation in the United States : a review. Curr Opin Org Transpl 2010;15:93.
  3. Perosa M, Boggi U, Cantarovich D, Robertson P. Pancreas Transplantation Outside the USA: an update. Curr Opin Org Transpl 2011;16:135-141.
  4. Perosa M, Noujaim H, Ianhez LE et al. Experience with 53 portal-duodenal drained solitary pâncreas transplants. Clin Transplant 2014;28:198-204.

 

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Dr. Freddy Goldberg Eliaschewitz

> Presidente da Comissão de Pesquisa Clínica da SBEM
> Membro titular da Comissão Intersetorial de Ciência e Tecnologia do Ministério da Saúde
> Diretor do Centro de Pesquisas Clínicas CPClin

 

O diabetes tipo 1 (DM1) é o resultado da destruição auto-imune das células-beta pancreáticas, responsáveis pela produção da insulina. Ao longo da história representou uma condição clínica fatal que, com o advento da terapia com insulina exógena, há cerca de 80 anos, se transformou em doença crônica. Até hoje, a insulinoterapia constitui o principal pilar do tratamento destes pacientes. 

Novas estratégias para obter um perfil farmacocinético mais fisiológico da insulina administrada com o uso dos análogos da insulina e das bombas de infusão contínua têm se tornados disponíveis na última década como alternativas para atingir as metas de controle glicêmico. No entanto, apesar desta evolução significativa da insulinoterapia, permanece um pequeno contingente de pacientes que apresenta flutuações intensas e inesperadas das suas glicemias, resultando em múltiplos episódios de hipoglicemia, frequentemente assintomáticos. Para estes pacientes, o transplante de pâncreas é a alternativa que já está em uso clínico e o transplante de ilhotas (Tx de ilhotas) é a alternativa em desenvolvimento.

O racional para o desenvolvimento do Tx de ilhotas é que estas representam apenas 1% a 2% da massa celular do pâncreas, sendo todo o restante do órgão representado por tecido não endócrino, cujo transplante é desnecessário para o paciente com DM1.

 

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O PROCEDIMENTO DO TRANSPLANTE DE ILHOTAS

As ilhotas são implantadas no fígado por meio de uma infusão na veia porta. O acesso ao sistema venoso portal se faz através de cateterização transcutânea dirigida por ultra-sonografia; este método tem sido preferido em vez da cateterização de veia mesentérica realizada por microlaparotomia (figura 1). As ilhotas acondicionadas em uma bolsa estéril siliconizada estão suspensas em aproximadamente 250 mL de meio de cultura de células modificado contendo heparina. A infusão leva de 20 a 40 minutos para ser completada. Durante este período a pressão venosa portal é monitorizada e o procedimento deve ser interrompido se a pressão portal ultrapassar 20 mm de água ou atingir o dobro do valor basal. A escolha do fígado como local do implante é decorrente da capacidade elástica deste órgão em acomodar o volume da infusão, do fato que a insulina ser fisiologicamente secretada no sangue portal e da experiência clínica acumulada com este sítio de implante.

 

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Figura 1 – Esquema geral do procedimento (Adaptado de U. de Minnesota)

 

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RESULTADOS DO TRANSPLANTE DE ILHOTAS

Decorridos quatorze anos da publicação de J. Lakey e cols. (protocolo de Edmonton), o Tx de ilhotas seguindo este protocolo ou suas variantes, foi realizado em mais de 750 pacientes de 53 centros, incluindo o Núcleo de Terapia Celular e Molecular da Universidade de São Paulo (Nucel).

A taxa de sucesso, medida pela insulino-independência em um ano, obtida nos três centros com maior experiência na América do Norte (Edmonton, Miami e Minneapolis) com a infusão de ilhotas obtidas de 1 a 4 pâncreas é de 82% (nos demais centros varia de 0% a 63%) e em todos se observa perda progressiva da insulino-independência. Três anos após o transplante, 50% dos pacientes permanecem livres de insulina e após cinco anos, apenas 13% dos pacientes não necessitam de insulina para controlar a sua glicemia. No entanto, o peptídeo C continua detectável em 80% dos pacientes e esta secreção residual da insulina traz o benefício da melhora ou o desaparecimento da labilidade, uma grande redução dos eventos hipoglicêmicos e da manutenção de uma A1C dentro das metas recomendadas.

Recentemente, resultados encorajadores têm sido reportados. Tais como a insulino-independencia em mais de 50% dos pacientes por mais de cinco anos, com apenas uma infusão em centros transplantadores pioneiros. Estes resultados se devem ao aperfeiçoamento das técnicas de imunossupressão e começam a igualar a eficácia do transplante de ilhotas ao transplante de pâncreas isolado.

O Tx de ilhotas, da forma como é realizado hoje, não deve ainda ser considerado, para a maioria dos pacientes, como um método capaz de reverter o diabetes. No entanto, mesmo necessitando de insulina, a resolução das condições que levaram à indicação do Tx de ilhotas também pode ser considerada uma forma de benefício. 

Apesar de relativamente pouco invasivo, o procedimento do Tx de ilhotas pode causar eventos adversos, os mais frequentes estão relacionados na Tabela 1. As alterações das transaminases são transitórias e denotam o processo inflamatório associado à presença das ilhotas no parênquima hepático antes do processo de nidação. O sangramento é um risco inerente à punção hepática e ocorre em menos de 5% das punções, enquanto a ocorrência de trombose de ramos da veia porta se tornou um evento raro após o abandono da seringa e a adoção da infusão lenta das ilhotas contidas em bolsa siliconizada.

 

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3
A IMUNOSSUPRESSÃO NO TRANSPLANTE DE ILHOTAS

A imunossupressão recomendada pelo protocolo de Edmonton consiste em daclizumabe, sirolimo e tacrolimo, sem o uso de corticóides. O daclizumabe (anticorpo monoclonal anti-CD25) é administrado por via endovenosa na dose de 1 mg/kg no dia do implante e em mais 4 aplicações, a cada 2 semanas, após cada infusão. O sirolimo é dado por via oral, uma vez ao dia, na dose necessária para manter o nível sérico na faixa de 12 a 15 ng/mL, durante os primeiros 3 meses; posteriormente, a dose é ajustada para manter níveis entre 7 a 12 ng/mL. A dose inicial administrada de sirolimo é de 0,2 mg/kg, a dose subseqüente é de 0,1 mg/kg, que será depois ajustada semanal ou quinzenalmente até que as concentrações séricas desejadas sejam atingidas. O tacrolimo é administrado na dose inicial de 1 a 2 mg/dia, depois é ajustada para manter a concentração sérica de 3 a 6 ng/mL. A terapia imunossupressora é mantida por toda a vida. Desse modo, é importante considerar os efeitos colaterais dos imunossupressores. A Tabela 2 relaciona os efeitos colaterais mais frequentes da terapia imunossupressora. 

 

 

Além dos eventos adversos relacionados à imunossupressão utilizada no protocolo de Edmonton devemos considerar o achado recente do seu efeito antiproliferativo e diabetogênico, tanto por seu efeito inibidor da secreção de insulina quanto por induzir resistência à ação deste hormônio.

A associação do sirolimo com o tacrolimo frequentemente se agrega à linfocitopenia, o que desencadeia resposta homeostática proliferativa de linfócitos de memória, potencialmente capazes de recrudescer a resposta autoimune dirigida contra as ilhotas. Por esse motivo vários protocolos de imunossupressão alternativos estão atualmente em ensaio clínico.

Estes problemas tem levado a procura de métodos alternativos de imunossupressão .Em resumo o transplante de ilhotas é um procedimento em desenvolvimento, como alternativa para o tratamento do diabetes tipo 1 que está na fronteira entre o experimental e o clínico. É uma terapia celular na qual as células são implantadas em território diferente do fisiológico. Aperfeiçoar este processo para obter os mesmos resultados que no transplante de pâncreas, representa um desafio para o qual convergem contribuições da biologia celular, da imunologia e das técnicas de laboratório que se entrelaçam de maneira extremamente complexa.


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. Eliaschewitz F. G. Franco D R, Mares Guia T R, Noronha I L, Labriola L, Sogayar M C. Islet transplantation as a clinical tool: present state and future perspectives. Arq Brás Endocrinol Metabol, 53 (1), 15-23. 2009. 
  2. Hering BJ, Kandaswamy R, Ansite JD, Eckman PM, Nakano M, Sawada T, et al. Single-donor, marginal-dose islet transplantation in patients with type 1 diabetes. JAMA. 2005;293:830-5.
  3. Robertson R P Islet transplantation a decade later and strategies for filling a half-full glass. Diabetes May 27, 2010 1285-1291
  4. Eliaschewitz FG, Aita CA, Genzini T, Noronha IL, Lojudice FH, Labriola L, et al. First Brazilian pancreatic islet transplantation in a patient with type 1 diabetes mellitus. Transplant Proc. 2004; 36:1117-8.
  5. Shapiro AM, Lakey JR, Ryan EA, Korbutt GS, Toth E, Warnock GL, et al. Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. N Engl J Med. 2000; 343:230-8.
  6. Collaborative Islet Transplantation Registry [acesso em 2007]. Disponível em: http:\\spitfire.emmes.com/study/isl/index.html
  7. Alejandro R, Lehmann R, Ricordi C, Kenyon NS, Angelico MC, Burke G, et al. Long-term function (6 years) of islet allografts in type 1 diabetes. Diabetes. 1997;46:1983-9.
  8. Ryan EA, Lakey JR, Paty BW, Imes S, Korbutt GS, Kneteman NM, et al. Successful islet transplantation: continued insulin reserve provides long-term glycemic control. Diabetes. 2002;51:2148-57.
  9. Pepper AR, Gala-Lopez B, Ziff O, Shapiro AJ Current status of clinical islet transplantation. -World J Transplant. 2013 Dec 24;3(4):48-53.

 

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Dra. Cintia Cercato

> Doutora em Endocrinologia e Metabologia pela Universidade de São Paulo
> Médica Assistente do Grupo de Obesidade e Síndrome Metabólica do HCFMUSP

 

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Dr. Alfredo Halpern

> Professor Livre-docente da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
> Fundador do Grupo de Obesidade e Síndrome Metabólica do HCFMUSP

 

 

A perda de peso no paciente portador de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) melhora o controle glicêmico e fatores de risco para doença cardiovascular. Neste capítulo revisaremos o  tratamento farmacológico da obesidade disponível no Brasil e drogas recentemente aprovadas pelo FDA para tratamento da obesidade ainda não disponíveis no Brasil. 

 

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TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA OBESIDADE DISPONÍVEL NO BRASIL

Em qualquer discussão sobre o uso racional de medicamentos antiobesidade é importante entender alguns conceitos:

1) O tratamento farmacológico só se justifica em conjunção com orientação dietética e mudanças de estilo de vida. Os agentes farmacológicos somente ajudam a aumentar a aderência dos pacientes a mudanças nutricionais e comportamentais;

2) O tratamento farmacológico da obesidade não cura a obesidade – quando descontinuado, ocorre reganho de peso;

3) Medicações antiobesidade devem ser utilizadas sob supervisão médica contínua;

4) O tratamento e a escolha medicamentosa é moldada para cada paciente. Os riscos associados ao uso de uma droga devem ser avaliados em relação aos riscos da persistência da obesidade;

5) O tratamento deve ser mantido apenas quando considerado seguro e efetivo para o paciente em questão.

O tratamento farmacológico da obesidade disponível no Brasil: sibutramina e orlistate. Os medicamentos anorexígenos femproporex, dietilpropiona e mazindol foram retirados do mercado através da RDC 52/2011 da ANVISA.

Sibutramina

Atua através do bloqueio da recaptação de NE e de serotonina, reduz a ingestão alimentar e também estimula a termogênese em tecido adiposo marrom em animais de experimentação.

Uma metanálise sobre tratamento de obesidade publicada em 2005 concluiu que a sibutramina com mudança de estilo de vida foi mais efetiva que placebo em promover perda de peso. Uma média de 4,5 Kg a mais de peso foi perdido após um ano no grupo que recebeu sibutramina. Os efeitos adversos mais comuns associados ao uso de sibutramina são cefaléia, boca seca, constipação, insônia, rinite e faringite e ocorrem em 10-30%. Nas doses de 5-20 mg por dia, a elevação média da pressão arterial diastólica e sistólica foi 1-3 mmHg e da frequência cardíaca foi 4-5 batimentos por minuto.

Uma metanálise de oito estudos randomizados, duplocego e controlados por placebo, com sibutramina em pacientes com DM2 mostraram que o tratamento com sibutramina reduziu significativamente o peso corporal e circunferência da cintura quando comparados com o grupo placebo. Glicemia em jejum e HbA1c foram significativamente melhores após o tratamento com sibutramina. Não houve diferenças na pressão arterial sistólica entre a sibutramina e o placebo, enquanto a pressão arterial diastólica e frequência cardíaca foram ligeiramente maior no grupo sibutramina. Em outra metanálise de quatro ensaios, incluindo 391 pacientes com diabetes, os dados mostraram uma perda de peso de 3,3% durante 12 a 26 semanas e um decréscimo de 0,7% em HbA1c com sibutramina. Alterações nos níveis de glicemia observados nos pacientes de sibutramina e placebo foram similares para o mesmo grau de perda de peso, sugerindo que a ação do medicamento  sobre o metabolismo da glicose seja  indireta devido à perda de peso.

Devido aos seus efeitos cardiovasculares de elevação de frequência cardíaca e pressão arterial, existiu uma exigência regulatória por parte da agência que regulamenta a aprovação de medicamentos na Europa (EMEA) para a realização de um estudo de desfecho cardiovascular. O estudo SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Outcome Trial) foi realizado em cerca de 10.000 pacientes acima de 55 anos com alto risco cardiovascular. Mais de 75% da população do estudo possuia histórico de evento cardiovascular. No estudo SCOUT o objetivo primário era avaliar se a medicação era capaz de reduzir um composto de eventos cardiovasculares (incluindo IAM, AVC, parada cardiorrespiratória revertida ou morte cardiovascular). Houve um aumento discreto, porém significativo, desses desfechos no grupo de pacientes recebendo a sibutramina (11,4 vs. 10%), o que motivou a EMEA e FDA a suspender a comercialização da droga na Europa e EUA. A ANVISA optou por não suspender a droga, mas aumentar o controle de sua prescrição através do uso de um termo de responsabilidade do prescritor para o uso do medicamento contendo sibutramina. Tal decisão faz parte da RDC 52/2011 da ANVISA. Devido aos achados do estudo SCOUT, no presente momento, permanece a máxima de que é fundamental a avaliação criteriosa de médicos especialistas, pesando os riscos e os benefícios do uso dessa medicação e levando em consideração a característica individual de cada paciente.

Orlistate

O orlistate é um potente inibidor de lipases gastrintestinais (GI). As lipases catalisam a remoção hidrolítica dos ácidos graxos dos triglicérides, produzindo ácidos graxos livres e monoglicérides. O orlistate liga-se de maneira irreversível no sítio ativo da lipase e cerca de um terço dos triglicérides ingeridos permanecem não digeridos e não são absorvidos pelo intestino delgado, atravessando o trato GI e sendo eliminados nas fezes. O orlistate não possui efeito sobre circuitos neuronais reguladores do apetite, embora promova uma liberação mais precoce de GLP-1, que tem ação incretínica e sacietógena.

Em todos os estudos analisados, não existem diferenças na freqüência de efeitos adversos não GI entre os grupos orlistate e placebo. Os efeitos GI são relacionados ao mecanismo de ação do orlistate (fezes oleosas, aumento do número de evacuações, flatulência com ou sem eliminação de gordura, urgência fecal) e em geral são de curta duração e ocorrem em freqüência muito menor após as primeiras semanas de tratamento. Esse fenômeno parece estar relacionado ao aumento da adesão em longo prazo a um consumo de alimentos com menor teor de gordura.

Um estudo multicêntrico randomizado e controlado de 57 semanas, examinou os efeitos de 120 mg de orlistate três vezes ao dia em combinação com dieta hipocalórica em pacientes adultos diabéticos em tratamento com sulfoniluréia. Houve melhora significativa no grupo de intervenção no controle glicêmico, como refletido na redução da HbA1c (-0,28% vs 0,18%), glicemia de jejum (-0,47 vs 0,36 mmol/L), e reduções de dose das  sulfoniluréias (- 23% vs 9%).  Vários parâmetros lipídicos também melhoraram.

Resultados semelhantes também foram relatados em pacientes com DM2 com controle metabólico subótimo quando tratados com insulina isolada ou com insulina em combinação com agentes orais. Tivemos a oportunidade de participar de um estudo latino-americano que avaliou o uso de orlistate por 24 semanas em pacientes diabéticos. Nesse estudo houve uma diminuição significativa da glicemia de jejum, glicemia pós-prandial, e de HbA1c.

O estudo mais significativo com orlistate foi o estudo XENDOS, um estudo prospectivo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, realizado por um período de 4 anos cujo objetivo foi investigar a efetividade do orlistate na prevenção de diabetes tipo 2.  A perda de peso foi maior no grupo orlistate (–6.9 kg, vs. -4,1 Kg). Apesar desta pequena, mas significativa perda de peso entre os grupos, houve redução significativa na incidência de diabetes tipo 2 no grupo que recebeu a droga ativa. Os mecanismos que estão implicados na prevenção de diabetes com o uso de orlistate incluem redução nos níveis de ácidos graxos livres, redução de adipocitocinas pro-inflamatórias, aumento do nível de adipocitocinas anti-inflamatórias e aumento dos níveis de incretinas.

 

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NOVOS MEDICAMENTOS ANTIOBESIDADE APROVADOS PELO FDA

Em 2012 o FDA aprovou duas novas medicações para o tratamento da obesidade, a lorcaserina e o qsymia (combinação de fentermina com topiramato). Estas medicações ainda não estão disponíveis em nosso meio, mas acredita-se que talvez sejam submetidas para análise pela ANVISA. 

Lorcaserina

É sabidamente conhecido o papel da via serotoninérgica como mecanismo de perda de peso. Vários agonistas dos receptores 5-HT mostraram-se efetivos na redução do peso corporal, como a fenfluramina e a dexfenfluramina. Essas duas medicações, que possuem atividade estimulatória não seletiva sobre os receptores 5-HT acoplados à proteína G (5-HT2a, 5-HT2b e 5-HT2c), foram largamente utilizadas no passado como adjuvantes no tratamento da obesidade, notadamente em associação ao catecolaminérgico fentermina (combinação popularmente conhecida como "fen-phen"). Entretanto, ambas foram retiradas do mercado em 1997 após a associação com desenvolvimento de valvulopatia similar à encontrada na síndrome carcinóide. Com o reconhecimento de que a eficácia dos agonistas dos receptores 5-HT estava amplamente relacionada com o estímulo do receptor 5-HT2c e que a toxicidade valvular cardíaca era provavelmente associada ao estímulo do receptor 5-HT2b, esforços foram direcionados para o desenvolvimento de uma droga antiobesidade com seletividade para o receptor 5-HT2c.

A lorcaserina é uma molécula pequena com agonismo seletivo sobre o receptor serotoninérgico 5-HT2c. O aumento da atividade serotoninérgica no sistema nervoso central (SNC) por meio do estímulo do receptor 5-HT2c modula o balanço calórico por intermédio da ativação da via do sistema POMC, promovendo redução do consumo alimentar e perda de peso.

O estudo fase 3 denominado BLOOM randomizou 3.182 pacientes com IMC entre 30 e 45 kg/m2 com ou sem comorbidades ou IMC entre 27 e 30 kg/m2 com pelo menos uma comorbidade, para uso de lorcaserina 10 mg duas vezes ao dia ou placebo, por um período de 2 anos. Nesse estudo a perda de peso subtraída do placebo foi de 3,6% (5,8% no grupo lorcaserina vs. 2,2% no grupo placebo). Quarenta e sete por cento dos pacientes tomando lorcaserina perderam pelo menos 5% do peso inicial, comparados a 20% do grupo placebo. Após um ano de tratamento, houve melhora estatisticamente significativa de vários parâmetros de desfecho secundário, entre eles: pressão arterial (PA) sistólica e diastólica, frequência cardíaca (FC), colesterol total, LDL-colesterol, triglicérides, glicemia de jejum, insulina, proteína C reativa de alta sensibilidade e fibrinogênio. Posteriormente, foi feito um segundo estudo denominado BLOSSOM, com inclusão de mais 4.008 pacientes, que apresentou desfechos semelhantes tanto em termos de eficácia como de segurança e tolerabilidade da lorcaserina.

A lorcaserina foi também avaliada em pacientes portadores de diabetes. O estudo BLOOM DM avaliou a eficácia e segurança da lorcaserina na perda de peso em diabéticos, bem como avaliação do controle glicêmico em 604 pacientes tratados com metformina ou sulfaniluréia ou ambos além de aconselhamento para mudança de estilo de vida. Neste ensaio clínico, 37,5% dos pacientes que receberam lorcaserina 10 mg 2x/dia perderam mais que 5% do peso em comparação com 16,1% dos pacientes no grupo placebo. A HbA1c apresentou redução de 0,9 ± 0.06 com lorcaserina 2x, 1.0 ± 0.09 com lorcaserina 1x e apenas 0.4 ± 0.06 com placebo (P < 0.001). Assim a lorcaserina foi associada a uma redução significativa de perda de peso e melhora do controle glicêmico em pacientes portadores de DM2.

Em geral a medicação foi bem tolerada nos estudos, com discreto aumento de cefaleia, náusea e infecção respiratória nos pacientes com lorcaserina. Nos estudos de desenvolvimento da droga houve uma preocupação justificada com a questão do aparecimento de valvulopatia, porém após dois anos de uso da medicação as taxas de mudança de escore de regurgitação e desenvolvimento de nova valvulopatia foram semelhantes às do placebo.


Qsymia (combinação de fentermina com topiramato)

A fentermina é uma substância catecolaminérgica, com propriedades de aumentar a liberação de noradrenalina no SNC, liberada para tratamento da obesidade nos Estados Unidos desde 1959 (em doses de até 30 mg/dia). Essa medicação nunca foi comercializada no Brasil. O topiramato é uma medicação inicialmente liberada para tratamento da epilepsia, que atualmente também é amplamente prescrita para a profilaxia da enxaqueca. Alguns estudos no início da década de 2000 comprovaram a eficácia dessa droga em reduzir o peso de pacientes obesos (em doses testadas de 64 até 384 mg/dia). A eficácia da droga aumentava muito pouco com o aumento das doses a partir de 192 mg/dia, e com o inconveniente de aumento de efeitos adversos. O topiramato mostrou-se altamente eficaz para perda de peso mas seu uso está associado a elevada incidência de efeitos colaterais parestesias, alterações de memória, dificuldade de concentração e alterações do humor.

A ideia da combinação destas duas medicações veio com o objetivo de utilizando doses menores de cada uma poderia se ampliar os resultados positivos sobre perda de peso reduzindo o número de eventos adversos de cada droga. Supostamente, o efeito estimulante leve da fentermina sobre o SNC poderia sobrepujar os efeitos negativos do topiramato sobre a memória e a cognição, por exemplo. Foram testadas três doses do Qnexa®: baixa (fentermina 3,75 mg IR/topiramato 23 mg SR), média (fentermina 7,5 mg IR/topiramato 46 mg SR) e alta (fentermina 15 mg IR/topiramato 92 mg SR). O estudo fase 2 denominado EQUATE avaliou 776 pacientes por um período de 28 semanas (incluindo quatro semanas de titulação da medicação), em que os pacientes foram randomizados para placebo, fentermina ou topiramato em monoterapia nas doses média e alta e Qsymia® nas doses média e alta. No final do estudo, os pacientes recebendo Qsymia® tanto na dose alta como na dose média perderam significativamente mais peso que a fentermina ou o topiramato dose alta em monoterapia ou placebo, comprovando, portanto, o sinergismo da associação (Qsymia alta: -9,2%; Qsymia média: -8,5%; topiramato 92 mg: -6,4%; fentermina 15 mg: -6,1%; placebo: -1,7%). Já o estudo fase 3 com duração de 56 semanas ( EQUIP), envolvendo 1.267 pacientes obesos com IMC > 35 kg/m2; mostrou redução de 11,0%; 5,1% e 1,6% para Qsymia® dose alta, baixa e placebo, respectivamente.  O CONQUER avaliou 2.487 pacientes com IMC entre 27 e 45 kg/m2 com duas ou mais comorbidades. Os resultados foram semelhantes com perda de 10,4%; 8,4% e 1,8% para Qsymia® dose alta, média e placebo, respectivamente. Os pacientes diabéticos desse estudo tiveram redução significativa dos níveis de glicemia em jejum, HbA1c e índice HOMA em ambas as doses.

Os efeitos colaterais mais comuns, em ordem de frequência, foram: boca seca, parestesias, constipação, infecção das vias aéreas superiores, alteração do gosto e insônia. Não foi descrita alteração clinicamente significativa na função cognitiva, escalas de depressão e ansiedade, ou efeitos em habilidades psicomotoras nos pacientes tomando a medicação.


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317:703.
  2. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patientswith type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:829–840.
  3. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981.
  4. Lewis, EJ, Hunsicker, LG, Bain, RP, Rohde, RD. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993;329:1456.
  5. Lewis EJ, Hunsicker LJ, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensinreceptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851.
  6. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861.
  7. The ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358:1547–1559
  8. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, de Zeeuw D, Haffner SM, Solomon SD, Chaturvedi N, Persson F, Desai AS, Nicolaides M,Richard A, Xiang Z, Brunel P, Pfeffer MA; ALTITUDE Investigators. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes.N Engl J Med 2012;367(23):2204-13.
  9. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF. Meta-analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin angiotensin system on proteinuria in renal disease. Ann Intern Med 2008;148(1):30-48.
  10. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008;359:2417–2428.
  11. Patel A, ADVANCE Collaborative Group, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Woodward M, Billot L, Harrap S, Poulter N, Marre M, Cooper M, Glasziou P, Grobbee DE, Hamet P, Heller S, Liu LS, Mancia G, Mogensen CE, Pan CY, Rodgers A, Williams B. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370(9590):829-40.
  12. ACCORD Study Group, Cushman WC, Evans GW, Byington RP, Goff DC Jr, Grimm RH Jr, Cutler JA, Simons-Morton DG, Basile JN, Corson MA, Probstfield JL, Katz L, Peterson KA, Friedewald WT, Buse JB, Bigger JT, Gerstein HC, Ismail-Beigi F. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362(17):1575-85
  13. Lazarus JM, Bourgoignie JJ, Buckalew,VM, et al. Achievement and safety of a low blood pressure goal in chronic renal disease. The Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Hypertension 1997;29:641.

 

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Dra. Maria Teresa Zanella

> Professora Titular de Endocrinologia – UNIFESP
> Diretora do Centro Integrado de Hipertensão e Metabologia Cardiovascular do Hospital do Rim e Hipertensão da UNIFESP

 

Hipertensão arterial e diabetes mellitus são condições clínicas que frequentemente se associam. No diabetes tipo 1 (DM1), existe evidente relação entre hipertensão e desenvolvimento de nefropatia diabética, sendo que a primeira raramente ocorre na ausência do comprometimento renal. Os achados diferem em pacientes com diabetes tipo 2 (DM2), sendo que cerca de 40% já se encontram hipertensos por ocasião do diagnóstico de diabetes.

 

1
ASPECTOS ETIOPATOGÊNICOS

No DM tipo 1, que habitualmente acomete indivíduos jovens com peso corporal adequado, elevações discretas na pressão arterial ocorrem quando surge a microalbuminúria, indicando a ocorrência de lesão renal. A hiperglicemia crônica provoca alterações estruturais na membrana basal dos capilares glomerulares, distúrbios na hemodinâmica e aumento da atividade do sistema renina –angiotensina (SRA) renal. Uma vasodilatação mais acentuada da arteríola aferente em relação à eferente provoca aumento da pressão intra-glomerular e hiperfiltração. A membrana basal glomerular progressivamente se espessa com prejuízo de suas propriedades físico-químicas, perdendo sua seletividade à passagem de macromoléculas. A microalbuminúria (20 a 200 mg/min) persistente, acompanhada de pequenas elevações da PA, caracteriza o estágio incipiente da nefropatia. Medidas terapêuticas destinadas a reduzir a microalbuminúria e os níveis pressóricos elevados, que consistem na adoção de um esquema anti-hipertensivo que inclua inibidores do sistema renina-angiotensina além do controle glicêmico, são eficazes em impedir ou postergar sua evolução.

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No caso do DM2, verifica-se uma forte associação entre a hipertensão e a presença de obesidade abdominal, que é muito prevalente neste tipo de diabetes e que constitui o principal determinante da resistência à insulina e da conhecida síndrome metabólica. São vários os fatores que contribuem para o aumento da pressão arterial nesta condição e entre eles podemos citar como principais, o aumento da atividade do sistema renina angiotensina, aumento na produção de aldosterona, hiperinsulinemia e a elevação dos níveis de leptina. Estes fatores atuando em conjunto resultam no aumento da reabsorção renal de sódio e aumento da atividade simpática que por sua vez levam à elevação dos níveis da pressão arterial.

 

2
TRATAMENTO

O tratamento da hipertensão arterial é particularmente importante nos pacientes diabéticos, tanto para a prevenção da doença cardiovascular (DCV) quanto para minimizar a progressão da doença renal e da retinopatia diabética. A terapêutica inicial inclui métodos não-farmacológicos, como redução de peso, prática de exercícios físicos, moderação no consumo de sal e álcool e abandono do fumo. Os resultados do estudo clínico Action in Diabetes and Vascular Disease (ADVANCE) dão suporte à recomendação de que um controle mais rígido dos níveis pressóricos deva ser mantido em indivíduos com diabetes. Neste ensaio foi feita administração rotineira de agentes anti-hipertensivos a indivíduos com diabetes e alto risco cardiovascular, independentemente da pressão arterial que viessem a apresentar. Os pacientes foram aleatoriamente divididos para receber uma combinação fixa de perindopril e indapamida (4/1,25 mg) ou placebo desta combinação. Durante um período médio de 4,3 anos, os níveis pressóricos se mostraram mais baixos (média de 5,6/2,2 mmHg) no grupo em uso da combinação perindopril-indapamida em relação ao grupo placebo. Ao final do estudo, os níveis da pressão arterial de 134,7/74,8 mmHg, observados no grupo com a combinação ativa, se associaram a um risco 9% menor de ocorrência do desfecho primário composto que consistia na combinação dos principais eventos micro e macrovasculares além de redução na mortalidade total, cardiovascular e nos eventos renais.Estes resultados indicam que valores inferiores da pressão arterial inferiores a 140/90 mmHg associados ao bloqueio do SRA leva à proteção cardiorenal.

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AGENTES ANTI-HIPERTENSIVOS

Diuréticos

A redução da pressão arterial com a utilização de pequenas doses de um diurético tiazídico tem se mostrado eficaz no que diz respeito à proteção cardiovascular. Isso foi demonstrado no Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), que comparou a ocorrência de eventos cardiovasculares em três grupos de pacientes tratados com três agentes anti-hipertensivos diferentes para reduzir a pressão arterial a níveis inferiores a 140/90 mmHg. Durante um período de quatro anos, de forma semelhante, tanto o uso da clortalidona como o da anlodipina e do lisinopril resultaram em redução da mortalidade cardiovascular e de eventos cardiovasculares não fatais em pacientes diabéticos ou não, que apresentavam hipertensão arterial associada a outros fatores de risco para DCV. Entretanto, no grupo de pacientes não diabéticos submetidos ao tratamento com clortalidona, a incidência de novos casos de diabetes foi maior do que nos outros dois grupos.

Bloqueadores do Sistema Renina-Angiotensina (SRA)

Embora nem sempre eficientes como monoterapia para controle da pressão arterial, os inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) e os bloqueadores do receptor AT1 na angiotensina II, os BRAs, oferecem certo número de vantagens como anti-hipertensivos. Não apresentam efeitos adversos no que diz respeito ao metabolismo de lípides e podem até contribuir para o controle da glicemia por aumentar a sensibilidade à insulina. Quanto à proteção de órgãos alvo da hipertensão estes agentes comprovadamente reduzem a progressão da nefropatiadiabética em indivíduos com DM1 e DM 2. Além disso, no estudo Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE), o uso de um IECA, o ramipril, se associou a menor incidência de eventos cardiovasculares em pacientes com DM2 e alto risco cardiovascular. Proteção cardiovascular foi também demonstrada no estudo LIFE (Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension Study), em pacientes com DM2 e hipertrofia ventricular com o emprego de um BRA, o losartan que foi comparado ao atenolol. Entretanto não existem evidências de que os benefícios obtidos com o emprego de um IECA ou de um BRA, nos estudos HOPE e LIFE, possam também ser obtidos em pacientes que não se encontrem em alto risco cardiovascular. No United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), o atenolol e o captopril se mostraram igualmente eficientes na prevenção das complicações micro e macrovasculares do diabetes.

O primeiro inibidor direto da renina, o alisquireno, embora potencialmente possa promover um bloqueio mais completo do SRA, sua eficácia quanto à redução dos níveis pressóricos é semelhante a dos IECAs, BRAs e demais agentes anti-hipertensivos. A experiência clínica com este medicamento é ainda limitada não existindo estudos de desfecho em pacientes diabéticos onde o alisquireno foi o único bloqueador do SRA utilizado.

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Bloqueadores dos canais de cálcio (BCC)

Os bloqueadores dos canais de cálcio (BCC) são bastante eficazes no que diz respeito à redução da pressão arterial e não provocam alterações no metabolismo de lípides ou carboidratos. Isso se aplica tanto aos diidropiridínicos quanto aos não-diidropiridínicos (diltiazem e verapamil), No estudo ALLHAT, o grupo que foi tratado com anlodipina apresentou taxas de mortalidade coronariana e infarto do miocárdio similares àquelas observadas nos grupos em uso de clortalidona ou lisinopril. Quando comparada à clortalidona, entretanto, a anlodipina se associou à maior taxa de insuficiência cardíaca, tanto em pacientes diabéticos como em não diabéticos.

Betabloqueadores

Embora haja certa preocupação relativa à possibilidade de mascarar episódios de hipoglicemia, exacerbar a doença vascular periférica ou piorar o controle glicêmico, os betabloqueadores constituem agentes eficazes para tratamento da hipertensão em pacientes diabéticos. Havendo necessidade da utilização de um betabloqueador, o uso do carvedilol poderia trazer vantagens. Os resultados do estudo Gemini mostraram que comparado ao metoprolol o uso do carvedilol se associou à maiores benefícios no que diz respeito ao controle glicêmico e à redução da albuminúria.

 

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Combinação de bloqueadores do Sistema Renina Angiotensina (SRA)

Discute-se se existiriam vantagens na associação de um IECA com um BRA. O ensaio clínico "Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET)" avaliou 25.620 pacientes de alto risco cardiovascular, sendo 38% deles portadores de diabetes, que foram tratados de forma aleatória com ramipril, telmisartan ou com os dois medicamentos combinados. Não foram observadas diferenças entre os grupos no que se referiu à incidência do desfecho cardiovascular primário que compreendia morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente cerebrovascular não fatal ou hospitalização por insuficiência cardíaca. No grupo em uso da combinação ramipril /telmisartan, comparado ao grupo em uso de ramipril em monoterapia, a incidência de efeitos adversos foi maior. No grupo em uso da combinação ramipril /telmisartan, sintomas de hipotensão, síncope e mesmo disfunção renal, foram eventos adversos graves o bastante para indicar a suspensão da terapia. Os resultados também não foram diferentes nos pacientes com diabetes. Desta forma, no que diz respeito à proteção cardiovascular, os resultados sugerem equivalência entre o telmisartan e o benazepril, que não existem benefícios adicionais com a utilização do duplo bloqueio do sistema renina angiotensina e que a terapia combinada pode ocasionar um aumento considerável nos efeitos adversos.

 

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Embora nos pacientes de alto risco cardiovascular incluídos nos estudos Ontarget e ALTITUDE não tenham sido observados benefícios relativos à proteção renal, em pacientes proteinúricos é possível que a terapia combinada IECA/BRA traga vantagens. A importância de se reduzir a excreção urinária de proteínas foi demonstrada no estudo IDNT que mostrou um risco dobrado para os desfechos do estudo para cada duplicação nos valores da proteína urinária. Além disso, neste estudo, redução de 50% na proteinúria observada aos 12 meses de tratamento com irbesartana se associou a uma redução de 50% no risco de duplicação da creatinina ou de atingir os estágios finais da insuficiência renal. Uma análise post-hoc do estudo RENAAL mostrou ainda que, com o emprego da losartana, uma redução de 50% na albuminúria nos primeiros seis meses de tratamento se associou a uma redução de 36% no risco de insuficiência renal e de 45% no desfecho renal total durante todo o seguimento.

Um número razoável de ensaios clínicos tem demonstrado que a associação de um IECA com um BRA tem um efeito antiproteinúrico maior quando comparado ao uso isolado de um destes agentes. Uma metanálise realizada em 2008 que incluiu 14 estudos com duração de 5 a 12 meses, mostrou que a terapia combinada resulta em redução da proteinúria 18 a 25% maior que aquela obtida com monoterapia. A superioridade do duplo bloqueio no que se refere à redução da proteinúria na nefropatia diabética foi também observada em pacientes com diabetes. Embora a redução da proteinúria seja considerada um marcador de melhor evolução da doença renal, não existem evidências de que a terapia combinada reduza a velocidade de progressão da doença renal. Assim, os possíveis benefícios renais da terapia combinada, devem ser cuidadosamente avaliados, diante do risco de efeitos colaterais graves em pacientes de alto risco cardiovascular.

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Outras combinações de medicamentos

Discute-se se existiriam vantagens no uso de uma ou outra associação de medicamentos para o tratamento da hipertensão em pacientes com diabetes. O ensaio clínico Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) incluiu 11.506 pacientes com alto risco cardiovascular e hipertensão arterial (60% com diabetes) que foram aleatoriamente distribuídos para receber a combinação de um IECA, o benazepril, com um bloqueador dos canais de cálcio, a anlodipina, ou com um diurético, a hidroclorotiazida. O desfecho cardiovascular composto incluía morte cardiovascular e eventos cardiovasculares não fatais, hospitalização por angina, ressucitação e revascularização coronariana. O estudo foi encerrado prematuramente após um período médio de três anos, por ter sido observada uma redução de 20% no desfecho cardiovascular composto no grupo tratado com a combinação benazepril e anlodipina, em relação ao grupo que recebeu a combinação benazepril e hidroclorotiazida, Os resultados foram semelhantes em pacientes com ou sem diabetes.

 

4
Objetivos do tratamento anti-hipertensivo

Até muito recentemente existia a ideia de que níveis pressóricos mais baixos do que aqueles recomendados para pacientes não diabéticos precisariam ser atingidos nos pacientes diabéticos para que se obtivesse a máxima proteção cardiovascular e renal. Assim, níveis da pressão arterial inferiores a 130/80 mmHg vinham sendo recomendados há algum tempo em todos os indivíduos com diabetes, enquanto o objetivo pressórico em pacientes com insuficiência renal ou proteinúria acima de 1 a 2 g/dia deveria se aproximar de 120/75 mmHg. Mais recentemente, entretanto, o estudo The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes blood pressure trial (ACCORD BP) avaliou os resultados de um tratamento mais intensivo da pressão arterial em pacientes com DM2 e doença cardiovascular ou pelo menos dois fatores de risco cardiovascular. Foram estudados 4.733 pacientes que foram aleatoriamente divididos para receber terapia anti-hipertensiva intensiva, que reduzisse os valores da pressão arterial sistólica a níveis inferiores a 120 mmHg, ou terapia convencional que reduzisse a pressão arterial sistólica a níveis inferiores a 140 mmHg. O grupo em tratamento intensivo atingiu média da pressão sistólica de 119 mmHg e o grupo convencional, média de 133,5 mmHg, sendo que na condição basal apresentavam média de valores da pressão arterial de 139/76 mmHg. Neste estudo, entretanto, não foram observadas reduções nas taxas de eventos cardiovasculares (infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca e morte cardiovascular) com a terapia mais agressiva, embora tivesse ocorrido uma redução no número de eventos cerebrovasculares. Eventos adversos sérios, entretanto, ocorreram mais no grupo submetido à terapia mais agressiva em comparação ao grupo em tratamento convencional (3,3% VS 1,3%) e incluíram hipotensão, síncope, bradicardia, arritmia, hipercalemia, angioedema e insuficiência renal. Assim sendo, o tratamento anti-hipertensivo nos pacientes diabéticos, deve objetivar o alcance de níveis pressóricos acima de 120 mmHg, sendo razoável ter como objetivo valores inferiores a 140/90mmHg e próximos a 130/80 mmHg.

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Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317:703.
  2. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patientswith type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:829–840.
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  13. Lazarus JM, Bourgoignie JJ, Buckalew,VM, et al. Achievement and safety of a low blood pressure goal in chronic renal disease. The Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Hypertension 1997;29:641.

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