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Dr. Walter José Minicucci

> Mestre em Medicina pela UNICAMP
> Presidente da Sociedade Brasileira de Diabetes 2014-2015
Médico Assistente da Disciplina de Endocrinologia e Metabologia UNICAMP

 

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Dra. Denise Franco

Membro do Grupo de Novas Tecnologias da Sociedade Brasileira de Diabetes
> Diretora Médica do CPCLIN - Centro de Pesquisas Clínicas
Diretora da ADJ – Brasil. Associação Diabetes Brasil

 

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INTRODUÇÃO

Um dos grandes avanços na área da tecnologia para tratamento do diabetes foi o desenvolvimento da técnica de leitura da glicose intersticial e sua correlação com a glicemia capilar. A monitorização continua da glicose intersticial (MCG) fornece informações detalhadas do perfil de glicose identificando as flutuações de glicemias anteriormente não detectadas pela automonitorização convencional (AMG), mesmo quando varias glicemias capilares eram realizadas ao longo do dia.

Os primeiros equipamentos desenvolvidos CGMS® da Meditronic e o GlucoDay ® da Menarini forneciam apenas dados de maneira retrospectiva. No Brasil, o equipamento da Meditronic era o disponível na prática clínica para diagnóstico e foi utilizado para interpretações de padrões de glicemia e muito auxiliou no conhecimento das flutuações glicêmicas do dia a dia. Os gráficos gerados também podem servir como ferramenta educativa com os pacientes para estimular mudanças de estilo de vida.

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Figura 1 – CGMS® Medtronic

 

Com a evolução desses sistemas os equipamentos passaram a fornecer dados em tempo real (RT – Real Time) e com a visualização dos valores de glicose e seus gráficos de tendência, tornaram-se possíveis de serem vistos no visor do receptor, possibilitando aos pacientes realizar ajustes no seu dia a dia, além de permitir o download dos dados, tanto pelo paciente como pelo médico e a equipe de saúde.

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PRINCÍPIO DO MÉTODO

O procedimento requer a introdução de um sensor de glicose no subcutâneo do paciente, que gera medidas continuas de glicose intersticial. Esses dados são enviados para um receptor através de uma tecnologia “wireless” de rádiofrequência.

O sistema da Medtronic CGMS Gold® gera um gráfico de desempenho glicêmico retrospectivo, com base nos resultados obtidos, onde cada cor representa os valores de todos os testes realizados durante um mesmo dia. Este sensor pode ser mantido por 3 a 5 dias, enviando os resultados das medidas a um monitor especial de avaliação contínua dos níveis de glicose intersticial. Os sistemas de leitura restrospectiva não mostram os resultados durante a avaliação. Ao final do período de observação é feito um “download” no computador, com auxilio de um software específico e os resultados são exibidos sob a forma de gráficos de perfil de glicose intersticial, conforme mostra a figura 2, como gráficos de tendência por horários, por períodos relacionados com refeições, como lista de valores de glicose a cada 5 minutos ou, ainda, como gráficos de pizza e como valores de área sob a curva. São registrados medidas de 5 em 5 minutos, gerando 288 resultados de glicose intersticial por dia. Esse sistema requer monitorização da glicemia capilar para calibração do sistema a cada 12 horas.

Este método diagnóstico pode ser utilizado para a avaliação das flutuações glicêmicas em pacientes com diabetes de tipo 1 e tipo 2 em terapia com insulina ou medicação oral.

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Figura 2 – Representação gráfica da monitorização contínua da glicose antes e após a obtenção de um controle adequado da glicose intersticial, o que reflete diretamente o nível de controle glicêmico

Recentemente foi lançado o iPro 2 da Medtronic (Figura 3) que, assim como o CGMS Gold fornece dados de maneira retrospectiva. O iPro2, funciona sem nenhum monitor, somente com o sensor intersticial acoplado a um receptor que depois do uso os dados são descarregados diretamente no computador. Diferente do seu antecessor, o paciente não necessita carregar um aparelho receptor consigo. Apenas é necessário ter o sensor de glicose inserido no subcutâneo, acoplado ao receptor, que armazena os dados que serão transferidos para o computador.

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Figura 3 – Medtronic iPro 2: base e receptor

 

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INDICAÇÕES E RECOMENDAÇÕES PARA A MONITORIZAÇÃO CONTÍNUA DA GLICOSE

As indicações clínicas para a realização do exame de MCG incluem situações que exigem uma informação detalhada sobre as flutuações da glicemia, as quais somente podem ser detectadas através da monitorização contínua.

A WellCare Health Plans, Inc., que engloba cinco empresas de planos de saúde, nos Estados Unidos, desenvolveu as diretrizes para a cobertura clínica da AMG, estabelecendo regras e condições bastantes racionais para a caracterização da necessidade de indicação da AMG. Essas diretrizes estão resumidas na tabela 1.

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Na verdade cada vez mais este método de monitorização glicémica será usado na pratica clinica, tanto para avaliação do perfil glicemico, quanto para ajuste da terapêutica nos pacientes com diabetes.

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MONITORIZAÇÃO CONTÍNUA DA GLICOSE EM TEMPO REAL

A MCG de tempo real, além das informações detalhadas do padrão da glicose e suas tendências, possibilitou que os pacientes pudessem gerenciar melhor seu controle do diabetes. Após um período de aprendizagem, os dados gerados proporcionam  informações sobre a direção, a magnitude, a duração, a frequência das flutuações nos níveis de glicemia. Estes equipamentos mostram no visor os valores da glicose intersticial do momento, por isso são chamadas de “real time” (RT), proporcionando uma visão muito mais ampla dos níveis de glicose durante todo o dia, além de fornecer informações sobre tendências e de possuir alarmes para hipoglicemia ou hiperglicemia, podendo identificá-las e, assim, prevenir a sua ocorrência e diminuir a sua intensidade.

A tecnologia de monitorização continua da glicose abriu um novo caminho para o desenvolvimento do pâncreas artificial. As duas tecnologias: o da MCG e o sistema de infusão continua de insulina atualmente já se comunicam e o sistema Paradigma Veo da Medtronic, utiliza as informações geradas pelo sensor para interromper o fornecimento de insulina, quando o paciente estiver apresentando hipoglicemia.

Existem vários sistemas de monitores usados acoplados ao sensor de glicose como o Guardian® da Medtronic e os mais novos lançamentos do mercado; o DexCom G4® e o FreeStyle Libre®  da Abbott,  além dos associados ao sistema de infusão contínuo de insulina o Paradigma 722® e Paradigma VEO®. No Brasil estão disponíveis o Guardian®, o Paradigma 722® e o Paradigma VEO®.

Tanto o Guardia® como a Paradigma 722® (Figura 4) e Paradigma VEO®, usam a mesma plataforma e, enquanto equipamentos de monitorização glicêmica de tempo real (RT), funcionam da mesma forma. O que os diferencia é que a Paradigma 722® e a VEO®, além de ter um monitor de glicose intersticial, também tem, acoplado no mesmo equipamento, uma bomba de infusão de insulina.

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Figura 4 – A - Conjunto bomba + monitor de glicose intersticial, B - Conjunto de infusão da bomba e C - É o sensor e D - O transmissor (Minilink)


Características do sistema

O sensor de glicose é um cateter de teflon que é introduzido sob a pele através de uma agulha de metal que a seguir é retirada. Ele pode ser introduzido no abdômen, nádegas, coxas ou região posterior do braço e mede a glicose intersticial a cada 1-5 minutos, dependendo do tipo do aparelho, através da reação de enzimas - que o envolvem, com a glicose intersticial. No caso do equipamento da Meditronic, é mostrado um valor de glicose a cada 5 minutos, no total de 288 valores de glicose  por dia.

Os valores são transmitidos por um link de comunicação via “wirelless”, para um receiver ou monitor (Unidade receptora e gravadora) que transforma os impulsos elétricos em valores de glicose intersticial.

Todos os sistemas em uso atualmente, permitem o download dos dados, pelo paciente, pelo médico ou pela equipe de saúde. Alguns, como é o caso dos equipamentos Guardian® e Paradigma 722 e a Paradigma VEO®, permitem a leitura dos dados da monitorização do paciente à distância, através de um software especial e de um receptor que se acopla no computador (Carelink), através de uma porta USB, e que recolhe as informações dos equipamentos de monitorização glicêmica. Posteriormente ao download, esses dados, juntamente com os dados históricos da bomba de insulina, quando houver, podem ser lidos pelo médico ou pela equipe de saúde responsável, o que permite saber não só como evoluíram as glicemias durante os dias de uso de sensor, como também quanto de insulina foi liberado pela bomba de insulina em que horários, a relação de insulina liberada: basal versus bolus a cada dia, o numero de bolus liberado, etc...

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Figura 5 – O sistema Paradigm


Na tela o gráfico mostra a variação glicêmica nas ultimas horas a seta a tendência da glicemia.  Pode haver duas setas que indicam maior inflexão e velocidade de queda.

Apesar dos avanços nos sensores atuais em termos de qualidade, sensibilidade e acurácia, podemos afirmar que a MCG ainda não é uma substituta para a AMG, em função da diferença fisiológica entre os valores capilares e do líquido intersticial. A concentração da glicose intersticial é comparável à glicose sanguínea, porém, existem diferenças nos valores medidos, em função das variações fisiológicas que ocorrem normalmente entre os valores de glicose intersticial versus capilar. Essas diferenças entre a glicose sanguínea (capilar) e intersticial em situações em que não existem grandes variações glicêmicas no momento são compensadas pela calibração do sensor. No entanto, em situações em que as taxas de glicemia estão variando rapidamente; seja com aumento ou diminuição dos níveis glicêmicos, essa diferença pode se tornar significativa. Além disso, ainda é necessário que se calibre os sensores de glicose de 1 a 2 vezes ao dia, dependendo do tipo de equipamento e que se confirme os valores obtidos pelo sensor, antes que se faça a correção dos valores de glicose alterados.

Em 2014 foi lançado novo sistema de monitorização continua de glicose intersticial que dispensa a calibração com glicemia capilar e que tem um sensor de glicose com duração de 14 dias. O FreeStyle Libre® da Abbott (Figura 6), já está disponível em alguns países da Europa. Ele contém um sensor que inserido no subcutâneo e que se conecta a um transmissor pequeno, do tamanho de uma moeda e que quando se aproxima o monitor do sensor, ele capta e mostra no seu visor a leitura do valor da glicose do momento, assim como mostra a curva de tendência da glicemia do paciente. O monitor possibilita armazenamento de informações e dispõe de sugestão de dose de insulina se pré-programada a relação de carboidrato versus insulina e o fator de sensibilidade a insulina para o paciente.

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Figura 6 – Monitor de glicose intersticial FreeStyle Libre®


Outro avanço na tecnologia ainda não disponível no Brasil é a o monitorização continua de glicose transmitida de uma base para acesso remoto da informação para um telefone. (Figura 7)

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Figura 7 – Dexcom Share® – base de conexão com monitor do Dexcom


A tecnologia vem gerando maior número de informações que pacientes, médicos e profissionais de saúde têm que analisar diariamente. Entretanto, essas informações quando bem utilizadas podem contribuir muito para o controle da glicemia e consequentemente melhorar a qualidade de vida das pessoas com diabetes.

 


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. Continuous Glucose Monitoring. Klonoff, DC. Diabetes Care 28:1231-1239, 2005
  2. WellCare Health Plans, Inc. Clinical Coverage Guideline. Continuous Glucose Monitoring
  3. Continuous glucose monitoring used to adjust diabetes therapy improves glycosylated hemoglobin: a pilot study. Bode BW, et al. Diabetes Research and Clin Practice. 1999; 46:183-90
  4. Continuous glucose monitoring system: clinical decisions and glycemic control after its use in pediatric type 1 diabetic subject. Kaufman FR, et al. Diabetes Care, 2001;24(12):2030
  5. Continuous subcutaneous glucose monitoring improved metabolic control in pediatric patients with type 1 diabetes: a controlled crossover study. Ludvigsson J, et al. Pediatrics, 2003;111(5 Pt 1):933-8
  6. Alarms based on real-time sensor glucose values alert patients to hypo- and hyperglycemia: the guardian continuous monitoring system. .Bode B, et al. Diabetes Technol Ther, 2004;6(2):105-13
  7. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. DCCT Research Group. N Engl J Med, 1993;329(14):977-86
  8. STAR 3 Effectiveness of sensor-augmented insulin-pump therapy in type 1 diabetes. Bergenstal RM, Tamborlane WV, Ahmann A, Buse JB, Dailey G, Davis SN, Joyce C, Peoples T, Perkins BA, Welsh JB, Willi SM, Wood MA; STAR 3 Study Group.N Engl J Med. 2010 Jul 22;363(4):311-20. Epub 2010 Jun 29. Erratum in: N Engl J Med. 2010 Sep 9;363(11):1092
  9. The use and efficacy of continuous glucose monitoring in type 1 diabetes treated with insulin pump therapy: a randomized controlled trial. Battelino T, Conget I, Olsen B, et al. Diabetologia. 2012;55:3155-3162
  10. Beneficial effect of real-time continuous glucose monitoring system on glycemic control in type 1 diabetic patients: systematic review and meta-analysis of randomized trials. Szypowska A, Ramotowska A, Dz˙ygało  and Golicki D European Journal of Endocrinology (2012) 166 567–574. DOI: 10.1530/EJE-11-0642
  11. Continuous glucose monitoring systems for type 1 diabetes mellitus. Langendam M, Luijf YM, Hooft L, Devries JH, Mudde AH, Scholten RJ Cochrane Database Syst Rev 2012; 1: CD008101 [PMID: 22258980 DOI: 10.1002/14651858. CD008101.pub2]

 

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Dr. Marcos A. Tambascia

> Chefe da Disciplina de Endocrinologia do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP

 

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INTRODUÇÃO

O controle da hiperglicemia em longo prazo é essencial para a manutenção de qualidade de vida e prevenção das complicações crônicas, tanto micro como macrovasculares. Muitos pacientes no início da doença acreditam que a ausência de sintomas significa bom controle.

Esse é um dos motivos pelo qual as equipes cuidadoras precisam estimular que pacientes com diabetes tipo 2 se acostumem com a auto-monitorização e com a necessidade de atingir alvos glicêmicos e metabólicos definidos pela equipe. O processo de controle envolve a necessidade de mudança do estilo de vida, manutenção de peso ideal e o uso de agentes antidiabéticos. A escolha de cada agente se faz em função de seu mecanismo de ação, de características da fisiopatologia de cada caso no momento, de eventos colaterais, facilidade ao paciente e custo. Aqui trazemos as características principais de cada agente oral tradicional e seus principais efeitos colaterais.

 

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SECRETAGOGOS

mod4-cap1-imagem1Entre os medicamentos orais para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2 a classe dos secretagogos de insulina estão entre os mais utilizados, embora a maioria das recomendações das sociedades médicas preconize a utilização inicial de sensibilizadores como a metformina. Esta classe é representada pelas sulfoniluréias e pelas glinidas. Elas agem estimulando a secreção de insulina pelas células beta pancreáticas e estão, em princípio, indicadas para pacientes não obesos ou pacientes obesos cuja glicemia não foi controlada por mudanças do estilo de vida e metformina. A secreção de insulina é regulada por um complexo mecanismo em que a glicose entra na célula beta através da ação de um transportador específico, o GLUT2 e sua metabolização pela glicólise fecha o canal de potássio levando a despolarização da membrana celular, entrada do íon cálcio com mudança da carga elétrica e assim liberação dos grânulos de insulina. Os medicamentos considerados como secretagogos tradicionais se ligam ao SUR1, sub-unidade do canal de potássio ATP dependente localizado na superfície da membrana da célula beta e dessa interação ocorre uma inibição da outra sub-unidade, o KIR6.2 que leva ao fechamento do canal de potássio e, assim, despolarização da membrana. As sulfoniluréias de modo geral têm uma ligação lenta e efeitos prolongados na secreção de insulina. Eles não corrigem integralmente o retardo da secreção de insulina relacionada à refeição e continuam estimulando a secreção de insulina mesmo no estado não relacionado à refeição. Estimulam assim a secreção da insulina no estado pós-prandial e também no estado de jejum. De modo geral as sulfoniluréias têm uma ação mais na glicemia de jejum do que na pós-prandial. Como principais complicações temos a possibilidade de indução de hipoglicemia e de ganho de peso. O ganho de peso está relacionado ao efeito anabólico da insulina e das medidas para a prevenção da hipoglicemia.

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Os principais representantes das sulfoniluréias são a glibenclamida, com dose útil de 2,5 a 20 mg/dia, a glimepirida na dose de 1 a 8 mg/dia ,a gliclazida (dose de 40 a 320 mg/dia) e a gliclazida MR (30 a 120 mg/dia). Temos ainda a clorpropamida (dose de 125 a 500 mg/dia), praticamente em desuso nos dias atuais.. A glibenclamida, clorpropamida e a gliclazida devem ser utilizadas em 1 a 2 tomadas ao dia e a gliclazida MR e a glimepirida em dose única. Uma possível complicação com o uso de sulfoniluréias é a inespecificidade das formulações mais antigas que interagem também com o SUR2a, receptor encontrado em cardiomiócitos. Esses medicamentos podem interferir no pré-condicionamento isquêmico. Esse fenômeno é importante para diminuir a área infartada após eventos isquêmicos transitórios. A glimepirida e a gliclazida MR não apresentam esse inconveniente e teoricamente são mais seguras para pacientes com doença coronariana prévia. Esses últimos medicamentos também estão associados com menor ganho de peso e taxas de hipoglicemia menos frequentes.

Outros medicamentos considerados como secretagogos de insulina são as meglitinidas ou simplesmente glinidas. São representadas pela nateglinida e pela repaglinida. Esses medicamentos ligam-se a receptores específicos no SUR1 e têm como característica principal uma capacidade de ligação mais rápida e com dissociação também mais rápida. Como vantagem em relação às sulfoniluréias estão sua ação mais rápida, e, portanto, menor possibilidade de induzir hipoglicemia. Como principal desvantagem há a necessidade de várias tomadas ao dia, prejudicando a aderência do paciente ao tratamento.

 

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INIBIDORES DA ALFA-GLICOSIDASE

mod4-cap1-destaques2-aOs inibidores da alfa-glicosidase, no Brasil representados pela acarbose, interferem com a digestão de carboidratos complexos e retardam a velocidade de absorção dos monossacarídeos. Essa diminuição da velocidade de absorção resulta em uma diminuição da elevação da glicemia após as refeições. Carboidratos complexos são reduzidos a oligossacarídeos pela amilase pancreática e esses compostos são reduzidos a monossacarídeos pela enzima alfa-glicosidase, que está localizada na borda em escova os enterócitos do duodeno e jejuno anterior, e então absorvidos. Os inibidores da alfa-glicosidase são inibidores competitivos da ligação dos oligossacarídeos com essas enzimas. Esses medicamentos devem ser ingeridos no início das refeições e seu alvo principal é na hiperglicemia pós-prandial. A diminuição da glicemia de jejum ocorrerá provavelmente pela redução da glicotoxicidade. A redução da absorção dos monossacarídeos levará à fermentação e assim aos efeitos adversos de flatulência e meteorismo. A intensidade do controle glicêmico é pequena comparada com outros agentes anti-diabetes.

 

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SENSIBILIZADORES DE INSULINA

Sensibilizadores de insulina são agentes que diminuem a resistência insulínica e que melhoram a ação da insulina no metabolismo dos carboidratos. A ação da insulina é complexa e várias passagens na sinalização do receptor podem ser alvos para melhorar a sua ação. Assim, vários medicamentos têm algum grau de ação sensibilizadora da insulina, mas atualmente consideram-se apenas a metformina e as tiazolidinedionas como agentes sensibilizadores típicos.

mod4-cap1-destaques3Metformina é uma biguanida que já vêm sendo utilizada no tratamento do diabetes tipo 2 há mais de 50 anos, com inúmeros estudos já publicados. Apesar disso, seu mecanismo de ação ainda não está totalmente esclarecido. Sabemos que a metformina melhora a captação muscular de glicose estimulada pela insulina, assim como em outros tecidos periféricos. Porém, como a metformina também pode diminuir o apetite, e usualmente seus usuários diminuem o peso, os estudos não valorizaram esse possível fator complicador. Do ponto de vista clínico a metformina é bastante eficaz no controle da glicemia e da hemoglobina glicada em pacientes com diabetes tipo 2 A redução da glicemia deve-se principalmente às suas ações hepáticas e musculares. No hepatócito, provoca inibição da gliconeogênese e da glicogenólise, e estimulação da glicogênese. Já nos tecidos periféricos insulino-dependentes, principalmente na musculatura esquelética, aumenta a captação de glicose provocando rápida redução da glicemia plasmática. Essa ação é independente do aumento dos níveis plasmáticos de insulina. Além dessa ação no metabolismo glicídico, também interfere no metabolismo lipídico, diminuindo os triglicérides plasmáticos e os ácidos graxos livres em virtude de inibição da lipólise. Apresenta efeito no endotélio reduzindo discretamente a pressão arterial. Um possível mecanismo pelo qual a metformina exerce sua ação é por meio da ativação da enzima AMPK. Essa enzima quando ativada, exerce efeitos sobre o metabolismo da glicose e dos lipídios, sobre expressão gênica e sobre síntese protéica. A AMPK atua em diversos órgãos, incluindo fígado, músculo esquelético, coração, tecido adiposo e pâncreas. Sabe-se que ela é ativada principalmente pela redução no conteúdo energético celular e seu maior efeito é desligar vias metabólicas que consomem ATP e estimular vias metabólicas que produzem ATP. Esses efeitos ocorrem porque a AMPK atua sobre a expressão gênica e fosforila diretamente enzimas regulatórias. A metformina é absorvida no intestino delgado, tem uma meia vida de 2 a 5 horas e é excretada sem metabolização por via renal. Sua indicação principal é em monoterapia ou em tratamento combinado para o diabetes tipo 2. A dose utilizada em clínica é de até 2550 mg/dia, embora aparentemente doses maiores que 2 g/dia não tenham efeito adicional. Os efeitos adversos mais comuns são diarréia, náuseas, vômitos e distenção abdominal. O início de tratamento com dose baixa seguido de aumento progressivo da dose (500 mg/dia a cada 1 a 2 semanas) além da ingestão após as refeições reduz consideravelmente esses eventos. Ainda assim, cerca de 5% dos pacientes não conseguem utilizar o medicamento. A forma de apresentação de ação prolongada (XR) minimiza os eventos adversos gastrintestinais e deve ser utilizada sempre após o jantar em dose única (até 2 g/dia). Eventos hipoglicêmicos são raros pois a metformina não é um medicamento secretagogo de insulina. Um evento colateral raro mas grave é a acidose lática, que está associada a situações clínicas desencadeantes. Diminui-se o risco desse evento respeitando-se as contra-indicações da metformina, a saber: insuficiências renal (creatinina maior que 1,5 mg/dL para homens e 1,4 mg/dL para mulheres), cardíaca (classe funcional III ou IV), hepática (com aumento dos nívies de enzimas hepáticas maior que o dobro do limite superior) e respiratória (retendo CO2), assim como alcoolismo e uso simultâneo com contrastes radiológicos. São condições em que podem ocorrer acidose metabólica. Seu uso também deve ser suspenso em cirurgias.

 

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TIAZOLIDINEDIONAS

mod4-cap1-imagem2As tiazolidinedionas ou simplesmente glitazonas representam uma classe de sensibilizadores de insulina mais recente. Esses medicamentos são ligantes agonistas dos receptores gama do proliferador do peroxissoma ativado ou PPARgama. Esses receptores pertencem a uma classe de receptores nucleares que agem com fatores de transcrição que regulam a expressão de determinados genes. Os receptores PPARgama são parte de um heterodímero que contém sítios de ligação para as glitazonas e para o ácido retinóico. Após a ligação e sua ativação esses receptores regulam o transporte e a metabolização de lípides assim como a ação da insulina no tecido adiposo. Também são ativos, embora em menor quantidade, em macrófagos, endotélio vascular e na musculatura esquelética. O mecanismo de ação das glitazonas em melhorar a sensibilidade à insulina envolve a diferenciação de células primordiais no tecido adiposo em adipócitos. Isso diminui a liberação de ácidos graxos livres e do fator de necrose tumoral alfa para a circulação. A diminuição dos ácidos graxos e de citocinas inflamatórias influencia positivamente na sinalização insulínica principalmente no tecido muscular . Ocorre uma diminuição do tecido adiposo visceral e hepático e um aumento do tecido adiposo periférico, o que é responsável pelo aumento de peso que se nota clinicamente nos pacientes em uso de glitazonas. Sabemos que a etiologia da resistência insulínica envolve a fosforilação do IRS1 (primeiro mensageiro da via de transmissão de sinal da insulina), em serina e não em tirosina. Isso resulta em dificuldade na transdução do sinal e portanto diminuição dos efeitos da insulina. Citocinas inflamatórias induzem também um aumento da lipólise e conseqüentemente da liberação de ácidos graxos livres, intensificando a sinalização em serina. A adiponectina, que é produzida pelos adipócitos tem efeito cardioprotetor e sensibilizador da insulina e em consequência dos niveis elevados das citocinas inflamatórias está diminuida do diabetes tipo 2 e na obesidade. As glitazonas, através da correção da sensibilidade à insulina, elevam a adiponectina, teoricamente diminuindo o risco cardiovascular. Os principais eventos adversos são a retenção hídrica com edema e a possibilidade de induzir insuficiência cardíaca em indivíduos suscetíveis. Aumentam o peso e podem induzir perda óssea, principalmente em mulheres. Assim, o seu uso em clínica, deve ser acompanhado de vigilância com relação ao peso, fraturas e possibilidade de insuficiência cardíaca. Recentemente, a rosiglitazona foi retirada do mercado mundial de medicamentos por eventual associação com maior risco cardiovascular. Permanece no mercado a pioglitazona, que deve ser utilizada na dose de 15 a 45 mg/dia. Sua principal indicação é para pacientes diabéticos tipo 2 com resistência à insulina não totalmente controlados ou com eventos colaterais à metformina.

 

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CONCLUSÕES

Várias classes de agentes orais antidiabéticos são disponíveis para o tratamento do diabetes tipo 2. Esses agentes melhoram o metabolismo glicídico por mecanismos distintos e seus efeitos são aditivos. Apenas mudança do estilo de vida e dieta frequentemente não permite que o paciente atinja as metas preconizadas e é necessário o uso de medicações em monoterapia ou combinadas. Uma abordagem mais racional combinando agentes com mecanismos de ação distintos parece ser mais apropriada na maioria dos casos.

 


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. Aronson D, Mittleman MA, Burger AJ. Effects of sulfonylurea hypoglycemic agents and adenosine triphosphate dependent potassium channel antagonists on ventricular arrhythmias in patients with decompensated heart failure. Pacing Clin Electrophysiol.26:1254-1261, 2003.
  2. DeFronzo RA. Pharmacologic therapy for type 2 Diabetes Mellitus. Annals of Internal Medicine 131, 281-303, 1999.
  3. Meneilly GS. Effect of repaglinide versus glyburide on postprandial glucose and insulin values in elderly patients with type 2 diabetes. Diabetes Technol Ther. 13:63-65, 2011.
  4. Laube H. Acarbose: an update of its therapeutic use in diabetes treatment. Clin Drug Invest 22: 141-156, 2002.
  5. Cusi K, DeFronzo RA. Metformin: a review of its metabolic effects. Diabetes Reviews 6: 89-131, 1998.
  6. 6. Zhou G, Meyers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest 108: 1167-74, 2001
  7. Willson TM, Lambert MH, Kliewer SA. Peroxisome proliferator activated receptor gamma and metabolic disease. Annu Rev Biochem 70: 341-367, 2001.
  8. Lincoff AM, Wolski K, Nichols SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 Diabetes Mellitus. A meta-analysis of randomized trials. JAMA 298: 1180-1188, 2007.

 

pimazoni

Dr. Augusto Pimazoni Netto

> Coordenador do Grupo de Educação e Controle do Diabetes do Hospital do Rim e Hipertensão da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP

 

 

antonio-carlos-lerario

Dr. Antonio Carlos Lerário

> Professor Livre Docente de Endocrinologia da faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
> Médico Assistente do Núcleo de Diabetes e Coração do Instituto do Coração do Hospital da Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

 

antonio-carlos

Dr. Antonio Carlos Pires

> Professor Adjunto Doutor da Disciplina de Endocrinologia e Metabologia da Faculdade Estadual de Medicina de São José do Rio Preto

 

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Dr. Domingos Augusto Malerbi

> Doutor em Endocrinologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – USP

 

freddy

Dr. Freddy Goldberg Eliaschewitz

> Presidente da Comissão de Pesquisa Clínica da SBEM
> Membro titular da Comissão Intersetorial de Ciência e Tecnologia do Ministério da Saúde
> Diretor do Centro de Pesquisas Clínicas CPClin

 

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Dr. Jorge Luiz Gross

> Professor Titular do Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul

 

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Dr. José Egídio Paulo de Oliveira

> Professor Titular da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro
Chefe do Serviço de Diabetes e Nutrologia do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho da UFRJ

 

marcos-tambascia

Dr. Marcos Tambascia

> Chefe da Disciplina de Endocrinologia do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP

 

 

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Dra. Rosângela Réa

> Professora e Chefe da Unidade de Diabetes do Serviço de Endocrinologia e Metabologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal do Paraná (SEMPR)

 

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OBJETIVOS E LIMITAÇÕES DAS DIRETRIZES E CONSENSOS MÉDICOS

Ao contrário do que muita gente pensa, o conceito de medicina baseada em evidências (MBE) não se restringe apenas a conceitos derivados de grandes estudos clínicos da literatura internacional. Estes são apenas componentes importantes de uma concepção muito mais ampla de MBE que também leva em consideração a experiência pessoal do médico e as preferências individuais dos pacientes para a elaboração de condutas terapêuticas mais personalizadas e com maior probabilidade de sucesso. A figura 1 resume esse conceito ampliado de MBE, segundo o qual as decisões clínicas baseadas em evidência resultam da combinação harmônica entre seus três componentes básicos.

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Figura 1 – Os três componentes essenciais da medicina baseada em evidências

 

Como decorrência dessa moderna concepção da MBE, os documentos de consenso, as diretrizes e os posicionamentos oficiais das entidades médicas devem ser observados por essa mesma ótica racional, ou seja, devem ser encarados apenas e tão somente como abordagens de orientação geral e não como recomendações rígidas de condutas médicas que devam ser obrigatoriamente aplicadas a todos os pacientes, independentemente de suas características e preferências individuais e sem considerar os aspectos culturais, econômicos e sociais das comunidades onde vivem.

Os cuidados com as pessoas com diabetes devem ser individualizados levando-se em conta os aspectos de motivação, risco de hipoglicemia, duração da doença, expectativa de vida, outras doenças, complicações micro e macrovasculares e aspectos econômicos, além das abordagens mais específicas que incluem educação e preferências do paciente, efeitos colaterais e custos dos tratamentos prescritos, entre outros.1,2

 

2
DIAGNÓSTICO DO PRÉ-DIABETES – DIAGNÓSTICO E PREVENÇÃO DO DIABETES

Os critérios diagnósticos para diabetes propostos pela American Diabetes Association, em 2014, estão resumidos na tabela 1:3

 

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Os critérios para caracterização laboratorial de pré-diabetes estão resumidos na tabela 2. Essa condição clínica encaixa-se, modernamente, sob o título de categorias de risco aumentado de diabetes e engloba as condições anteriormente denominadas “glicemia de jejum alterada” e “tolerância diminuída à glicose”.3

 

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As modificações positivas do estilo de vida podem ter papel decisivo na prevenção do diabetes, conforme demonstram estudos de grande porte, conduzidos em diferentes partes do mundo e que provaram que hábitos de vida mais saudáveis (dieta balanceada, rica em fibras, visando peso corporal realisticamente adequado, associada à atividade física de, pelo menos, 150 minutos semanais) são capazes - em indivíduos pré-diabéticos - de reduzir seu risco de DM em 58%, conforme mostraram os resultados do estudo conduzido pelo Finnish Diabetes Prevention Study Group (DPS) sobre a prevenção do DM2 em pessoas com tolerância diminuída à glicose.4 Por outro lado, os resultados do estudo Look AHEAD foram até mesmo surpreendentes, uma vez que uma intervenção intensiva no estilo de vida objetivando perda de peso, não reduziu a taxa de eventos cardiovasculares em adultos com diabetes tipo 2, obesos ou com sobrepeso.Estudos também demonstraram a eficácia da acarbose, da metformina e da pioglitazona na prevenção do DM2.6

 

Diante dessas considerações, recomenda-se:

  • O DM2 pode ser prevenido ou, pelo menos, retardado, através de intervenção em portadores de pré-diabetes. Esses pacientes devem alterar seu estilo de vida, com modificação dos hábitos alimentares, perda ponderal (redução de ao menos 5% a 10% do peso corporal) caso apresentem sobrepeso ou obesidade, bem como aumento da atividade física, por exemplo, caminhadas, pelo menos 150 minutos por semana.
  • Além das medidas de estilo de vida, o uso da metformina (indicação prioritária, sobretudo em portadores de obesidade e com idade inferior a 65 anos) ou, alternativamente, acarbose ou pioglitazona, podem ser considerados para pacientes jovens com risco moderado/alto para desenvolvimento de DM2, desde que não apresentem contraindicações para tais medicamentos.

 

3
ALGORITMO SBD 2014 PARA O TRATAMENTO DO DIABETES

Metas laboratoriais para a caracterização do bom controle glicêmico

A SBD revisou as metas laboratoriais do controle glicêmico, assumindo uma posição mais flexível e individualizando o grau de controle desejável, de acordo com as características dos pacientes.

A meta ideal de A1C para pessoas adultas com diabetes e na ausência de gravidez continua sendo ao redor de 7,0%. No entanto, um controle mais flexível aproximando-se de 8,5% pode ser apropriado para pacientes com menos motivação para o tratamento, maior risco de hipoglicemia, duração longa da doença, com idade mais avançada e menor expectativa de vida, presença de outras doenças, ou complicações macrovasculares2,3 como mostra a tabela 3.

 

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Proposta de novo algoritmo da SBD para o tratamento do diabetes tipo 2

O formato de apresentação da nova proposta de algoritmo foi desenvolvido tendo como referências fundamentais as recomendações da ADA/EASD,2  da American Association of Clinical Endocrinologists – AACE7 e das Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2013-2014.8

As novas diretrizes americanas e europeias inovaram os conceitos de algoritmo e de abordagem terapêutica de uma maneira geral, priorizando a individualização do tratamento e a importante participação do paciente na definição da conduta terapêutica. Entretanto, tanto a ADA/EASD como a AACE recomendam uma espera muito longa (3 meses para cada uma das 3 etapas na evolução da conduta terapêutica) antes que se faça qualquer ajuste na conduta terapêutica. Seguindo-se essa recomendação, corre-se o risco de demorar de 9 a 12 meses para que o médico finalmente conclua que o esquema terapêutico adotado não produziu os efeitos desejados. Da mesma forma, o algorítimo da ADA/EASD não leva em consideração a situação do controle glicêmico do paciente no início do tratamento, diferentemente do algorítimo da AACE, cujas recomendações terapêuticas para a conduta inicial levam em consideração os níveis de A1C apresentados pelos pacientes.

 

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O Algoritmo 2014 da SBD propõe a redução do intervalo para reavaliação da conduta terapêutica para 1 mês, diferentemente das recomendações da ADA/EASD e da AACE. Por outro lado, acompanha as recomendações da AACE de se considerar os níveis de A1C na conduta inicial para a definição da conduta terapêutica, juntamente com a avaliação do grau das manifestações clínicas apresentadas pelo paciente.

Outro diferencial importante do Algoritmo 2014 da SBD em relação aos seus similares americanos e europeus, refere-se à recomendação de uma abordagem mais intensiva e racional com a adoção de métodos informatizados e de novos parâmetros para a avaliação do controle glicêmico, através da utilização dos conceitos de perfil glicêmico, variabilidade glicêmica e glicemia média do período de avaliação. O conceito da variabilidade glicêmica está mais comprovado em pacientes com diabetes tipo 1 ou aqueles que utilizam insulina. Os fabricantes de monitores de glicemia disponibilizam gratuitamente softwares dedicados à análise informatizada dos valores glicêmicos, facilitando a utilização desses novos parâmetros de avaliação do controle glicêmico. A eficácia dessa abordagem permite correções mais frequentes da conduta terapêutica, sem comprometer a segurança do paciente.9 A tabela 4 apresenta o Algoritmo 2014 da SBD.

 

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Em relação à inclusão de um terceiro agente antidiabético na sequência de tratamentos propostos pelos diversos algoritmos, um estudo publicado em maio de 2011 mostrou os resultados de uma metanálise onde foi avaliada a eficácia de diversos fármacos anti-hiperglicêmicos em pacientes com diabetes tipo 2 não controlados com o tratamento mais tradicional com metformina e sulfonilureia. Os autores concluíram que não houve benefícios diferenciais entre as diversas opções farmacológicas, quando utilizadas como terceiro agente no tratamento de pacientes com DM2 já tratados com metformina e sulfonilureia, chamando a atenção que a opção mais apropriada na escolha do terceiro fármaco dependeria das características clínicas de cada pacientes10.

 

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4
RESUMO DO PERFIL TERAPÊUTICO DOS FÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DO DIABETES TIPO 2

Eficácia comparativa e potencial de redução de A1C das diferentes intervenções terapêuticas

As diferentes intervenções terapêuticas apresentam diferentes níveis de eficácia comparativa e de potencial de redução da A1C. Estes fatos precisam ser levados em consideração no momento de se definir a melhor estratégia terapêutica para cada paciente. (Tabela 5).

 

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Uma metanálise, publicada em novembro de 2012, incluiu 218 estudos randomizados e controlados, perfazendo 78.945 pacientes e teve por objetivo avaliar o potencial de redução da A1C de 8 classes de agentes antidiabéticos para o tratamento do DM2. Essa mesma metanálise mostrou que, até um nível de A1C inicial de 8,5%, os tratamentos não insulínicos mostraram uma adequada eficácia redutora da A1C, enquanto que a partir de um nível inicial de A1C>8,5%, os tratamentos insulínicos mostram-se, progressivamente, mais eficazes em termos de seus efeitos redutores de A1C.11 (Figura 2).

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Figura 2 – Eficácia do tratamento insulínico vs. tratamento não insulínico, conforme o nível de A1C inicial

 

Resumo dos perfis terapêuticos dos fármacos utilizados no tratamento do diabetes tipo 2

As principais características dos perfis terapêuticos dos fármacos utilizados no tratamento de diabetes tipo 2 estão resumidas na tabela 6.

 

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Combinações fixas de antidiabéticos orais

Em função dos preços comparativamente mais reduzidos e da sua praticidade, potencialmente podendo levar a uma melhor aderência do paciente ao tratamento, as terapias de combinações fixas vêm sendo disponibilizadas com grande frequência. Existem várias apresentações de tratamento combinado com dois agentes orais numa mesma embalagem. Os dois princípios ativos podem ser apresentados numa mesma embalagem, mas com os comprimidos em separado, ou então, em um único comprimido contendo ambos os princípios ativos na mesma formulação. (Tabela 7).

 

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Perfis de ação das insulinas humanas e dos análogos de insulina humana

Basicamente, existem quatro modalidades de apresentações comerciais de insulina no mercado brasileiro:

1) insulinas humanas isoladas;

2) insulinas humanas em pré-mistura;

3) análogos de insulina humana isolados;

4) análogos bifásicos ou pré-mistura de insulina humana.

A figura 3 mostra as alterações na molécula de insulina humana para a produção de análogos de insulina, através da substituição, inversão ou adição na molécula originalares13.

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Figura 3 – Alterações na molécula de insulina humana para a produção de análogos de insulina

 

A figura 4 mostra a representação gráfica esquemática dos perfis de ação das diversas preparações insulínicas disponíveis.

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Figura 4 – Perfis de ação das diferentes insulinas e análogos de insulina

 

A tabela 8 resume as principais características dos perfis de ação das preparações insulínicas disponíveis.

 

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Os análogos bifásicos de insulina apresentam um componente insulínico de ação prolongada, em formulação combinada com outro componente insulínico de ação ultrarrápida, como mostra a tabela 9.

 

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5
ORIENTAÇÃO TERAPÊUTICA PARA INSULINIZAÇÃO NO DIABETES TIPO 2

Quando a combinação de drogas orais com ou sem agonistas do receptor do GLP-1 não for eficaz em atingir as metas individualizadas, ou em situações com sintomas importantes de aumento da glicemia associados a perda de peso ou na presença de intercorrências médicas deve-se iniciar o tratamento com insulina, e realizando-se a titulação progressiva das doses com base na evolução dos resultados de glicemia capilar e A1C2,7,8.

A insulinoterapia no DM2 deve ser intensificada de forma progressiva e adequada, para facilitar a adesão e evitar reações hipoglicêmicas que podem ser uma barreira para alcançar o bom controle metabólico. Na verdade, a insulinoterapia pode ser necessária a qualquer tempo durante a evolução natural do DM2, sempre que se constatar um descontrole glicêmico acentuado com o tratamento em vigor. Algumas condições clínicas já requerem o tratamento insulínico desde o diagnóstico, como mostra a figura 5.

 

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Figura 5 – Esquema didático. A insulinização pode ser necessária a qualquer momento durante a evolução do DM2. Algumas condições clínicas exigem insulinoterapia imediata

 

Etapas no processo de insulinização no DM2

De uma forma didática, o processo de insulinização pode ser resumido na seguinte sequência de etapas (tabela 10):

 

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Ainda, como opção para a insulinoterapia basal-bolus no diabetes tipo 2, há a classe das chamadas insulinas em pré-misturas. Estas formulações estariam especialmente indicadas para estes pacientes, que apresentam hábitos de vida mais regulares, menores flutuações da glicemia, e frequentemente dificuldade para realizar duas aplicações, sem mencionar as misturas na própria seringa. O análogo de insulina lispro quando na sua forma cristalizada com protamina resulta em uma formulação de ação prolongada denominada de Neutral Lispro Protamine (NPL). Esse composto, quando misturado com a lispro não cristalizada em proporções de 25% lispro e 75% NPL, resulta na Humalog® Mix 25. De síntese semelhante, mas em proporção diferente temos também a Humalog® Mix 50. Outro análogo de insulina humana disponível é a associação de 30% de asparte solúvel com 70% de asparte ligada à protamina, conhecido comercialmente como NovoMix® 30.

Esses análogos são indicados para 2 aplicações diárias, antes do café da manhã e do jantar. Em algumas situações pode ser necessário adicionar uma terceira dose antes do almoço. De uma maneira geral, esta estratégia é mais conveniente, embora menos flexível, e tem mostrado haver uma redução maior na A1C do que o uso de análogos basais isolados ou associados com insulinas ultrarrápidas uma ou mais vezes antes das refeições, às custas de um modesto aumento de peso e mais hipoglicemias não graves.

Em resumo, é importante enfatizar que a melhor estratégia de reposição de insulina no diabetes tipo 2 está embasada na experiência do clínico ou do especialista, no estágio evolutivo da reserva funcional das células beta e na adesão do paciente às orientações educacionais. O manejo da insulinoterapia, basal, pré-misturas, basal-plus ou basal-bolus deve sempre estar subordinado à análise de resultados de automonitorização diária, para proporcionar bom controle metabólico e redução do risco de complicações micro e macrovasculares.

Uma representação gráfica dos perfis de ação das insulinas e análogos de curta e de longa duração, assim como uma tabela detalhada com seus respectivos tempos de ação encontram-se na figura 4 e na tabela 8.

 

6
NOVOS FÁRMACOS COM LANÇAMENTO NO BRASIL PREVISTO ATÉ DEZEMBRO/2014

A evolução das opções terapêuticas em diabetes é bastante rápida, com um volume razoável de novos lançamentos a cada ano. Assim, qualquer posicionamento oficial que trate de algoritmo para tratamento do diabetes tem que ser revisto pelo menos a cada ano. Ressalte-se que, neste módulo, não vamos abordar todos os fármacos previstos para lançamento de muito longo prazo. Vamos nos concentrar apenas nos lançamentos previstos para até dezembro de 2014, segundo informações dos fabricantes. (Tabela 11).

 

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Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. Nolan, JJ. Consensus Guidelines, Algorithms and Care of the Individual Patient With Type 2 Diabetes. Diabetologia. 2010; 53:1247-1249.
  2. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach. Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012;35(6):1364-1379.
  3. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes - 2014. Diabetes Care. 2014;37(Suppl 1):S14-S80.
  4. Tuomilehto J et al. for the Finnish Diabetes Prevention Program. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in life style among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 2001;344:1343-50.
  5. The Look AHEAD Research Group. Cardiovascular Effects of Intensive Lifestyle Intervention in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2013; 369:145-154.
  6. DeFronzo RA et al. Pioglitazone for diabetes prevention in impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 2011;364(12):1104-15.
  7. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI et al. American Association of Clinical Endocrinologist’s Comprehensive Diabetes Management Algorithm 2013 Consensus Statement. Endocr Pract. 2013;19(Suppl 2).
  8. Sociedade Brasileira de Diabetes. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2013 – 2014. São Paulo – AC Farmacêutica, 2014.
  9. Pimazoni-Netto A, Rodbard D and Maria Teresa Zanella. Rapid Improvement of Glycemic Control in Type 2 Diabetes Using Weekly Intensive Multifactorial Interventions: Structured Glucose Monitoring, Patient Education, and Adjustment of Therapy – A Randomized Controlled Trial. Diabetes Technol Ther. 2011 Oct;13(10):997-1004. doi: 10.1089/dia.2011.0054.
  10. Gross, JL et al. Effect of Antihyperglycemic Agents Added to metformin and a Sulfonylurea on Glycemic Control and Weight Gain in Type 2 Diabetes: A Network Meta-analysis. Ann Intern Med. 2011;154:672-679.
  11. K. Esposito, P. Chiodini, G. Bellastella, M. I. Maiorino and D. Giugliano. Proportion of patients at HbA1c target <7% with eight classes of antidiabetic drugs in type 2 diabetes: systematic review of 218 randomized controlled trials with 78 945 patients. Diabetes, Obesity and Metabolism 2012;14(3):228–233.
  12. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2008; 358:2560-2572.
  13. Pires AC, Chacra AR. A evolução da insulinoterapia no diabetes melito tipo 1. Arq Bras Endocrinol Metab. 2008;52/2:268-278.
  14. Giugliano D, Maiorino MI, Bellastella G, Chiodini P, Ceriello A, Esposito K. Efficacy of insulin analogs in achieving the hemoglobin A1c target of < 7% in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2011;34:510-517.
  15. Monnier L, Colette C. Addition of rapid-acting insulin to basal insulin therapy in type 2 diabetes: Indications and modalities. Diabetes Metab. 2006;32:7-13.
  16. Fowler GC, Vasudevan DA. Type 2 diabetes mellitus: Managing hemoglobin A1c and beyond. Southern Medical Journal. 2010;103:911-916.
  17. Karter AJ, Subramanian U, Saha C, Crosson JC, Parker MM, Swain BE, et al. Barriers to insulin initiation. Diabetes Care. 2010;33:733-735.

 

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Enfª Andrea Gallo

> Enfermeira do Grupo de Educação e Controle do Diabetes – Hospital do Rim e Hipertensão – Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP

 

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Dr. Augusto Pimazoni Netto

> Coordenador do Grupo de Educação e Controle do Diabetes do Hospital do Rim e Hipertensão da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP

  

Estudo multicêntrico brasileiro, apresentado no 74º Congresso da Associação Americana de Diabetes, realizado de 13 a 17 de junho, em São Francisco, na Califórnia, mostrou resultados altamente preocupantes em relação ao conjunto de erros cometidos por pessoas com diabetes durante a autoaplicação de insulina (*). Esse estudo foi desenvolvido com a participação das respectivas equipes de educação em diabetes(**) nas cidades de Brasília (Dra. Hermelinda Pedrosa), Rio de Janeiro (Dra. Rosane Kupfer), Curitiba (Rosângela Rea), Porto Alegre (Dr. Balduíno Tschiedel), Jundiaí (Enfª Nilce Boto Dompieri) e São Paulo, tendo o Grupo de Educação e Controle do Diabetes do Hospital do Rim e Hipertensão da UNIFESP como centro coordenador. Esse estudo servirá de tese de mestrado pela Enfª Andrea Gallo.

A população do estudo incluiu 140 pacientes na faixa etária de 6 a 75 anos, sendo que 70% dos pacientes tinham o diagnóstico de diabetes há mais de 10 anos e, dentre esses, 63% estavam em insulinoterapia há mais de 5 anos. Esse perfil da população indica que esses pacientes já tinham bastante experiência não apenas com a doença em si mas, também, com o uso de insulina. Nessas condições, teoricamente, esperava-se que também apresentassem um nível adequado de informações sobre as técnicas corretas de aplicação de insulina. Entretanto, não foi isso que o estudo mostrou.

Dentre os vários problemas apontados sobre as modalidades de erros durante a autoaplicação de insulina, certamente o aspecto mais grave detectado pelo estudo foi exatamente o erro do paciente ao aspirar do frasco a dose de insulina prescrita pelo médico. Sob a orientação e supervisão de uma enfermeira especialmente treinada, o paciente era solicitado a demonstrar sua habilidade em aspirar com precisão uma dose de 7 UI e outra dose de 22 UI, utilizando seringas com três diferentes capacidades de volume: 30 UI (com escala de uma em uma unidades), 50 UI (também com escala de uma em uma unidades) e 100 UI (com escala de duas em duas unidades, sendo a seringa utilizada no Brasil por cerca de 70% dos diabéticos em insulinoterapia).

O grupo de adultos, utilizando as seringas de 30 UI, apresentou uma taxa de erro de 34% ao aspirar uma dose de 7 UI, enquanto o grupo de crianças e jovens apresentou uma taxa zero de erro. Com o uso das seringas de 50 UI, as taxas de erro foram respectivamente de 31% no grupo de adultos e de apenas 5% no grupo de crianças e jovens. A situação mais alarmante ocorreu em ambos os grupos quando os pacientes utilizaram as seringas de 100 UI, quando 50% dos adultos e 60% das crianças e jovens erraram ao aspirar a dose proposta de 7 UI. É necessário ressaltar que o bom desempenho das crianças de jovens com as seringas de 30 UI e 50 UI deveu-se ao fato de que os pacientes desse grupo estavam plenamente familiarizados com esses dois tipos de seringas, mas tinham uma experiência bastante limitada no manuseio das seringas de 100 UI, razão pela qual este grupo apresentou a preocupante taxa de 60% de erros com esse tipo de seringa.

Numa segunda etapa, quando solicitados a aspirar 22 UI, utilizando os três tipos de seringas, os resultados foram mais ou menos semelhantes. A tabela 1 ilustra os resultados obtidos na aspiração das doses de 7 UI e 22 UI com os três diferentes tipos de seringas.

 

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Infelizmente, os erros observados na aspiração da dose prescrita de insulina foram acompanhados de outros tipos de erros relacionados ao procedimento de autoaplicação de insulina, conforme resume a tabela 2.

 

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Um aspecto não avaliado pelo estudo, mas que vem despontando como mais um fator de erro e de risco para a autoaplicação de insulina refere-se ao comprimento das agulhas utilizadas. Estudos recentes mostram que a espessura da pele, em média, é de apenas 3 mm. Portanto, não mais faz sentido a utilização de agulhas de 12,7 mm, que se constitui na opção de cerca de 70% dos usuários.

Para que a insulina apresente uma ação terapêutica adequada e compatível com sua farmacocinética, é indispensável que ela seja aplicada no tecido subcutâneo. O uso de agulhas com 12,7 mm constitui-se em sério risco de deposição de insulina na derme ou no tecido subcutâneo. Se for injetada na derme, a insulina demorará mais para ser absorvida e, se for injetada no tecido muscular, a insulina será absorvida mais rapidamente que o normal, aumentando o risco de hipoglicemia.

A figura 1-A mostra o risco de aplicação intramuscular conforme o comprimento da agulha e a figura 1-B mostra a deposição correta da insulina no tecido subcutâneo, em comparação com a deposição indesejada da insulina no tecido muscular, devido ao uso de agulhas mais longas.

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Figura 1 – A  Risco de aplicação intramuscular de insulina em função do comprimento da agulha.
B – O uso de agulhas mais longas aumenta o risco de injeção intradérmica ou intramuscular

 

Mensagem final 

O presente estudo foi o primeiro a quantificar a frequência dos diversos tipos de erros e problemas relacionados à autoaplicação de insulina. Os resultados apontam para uma necessidade urgente de implantação de projetos de educação em diabetes diretamente relacionados com a técnica correta da autoaplicação de insulina. Caso contrário, a insulinoterapia poderá perder muito de sua eficácia se o paciente não adotar as recomendações para uma aplicação correta e segura de insulina.

 


(*) – Este estudo será a tese de mestrado da Enfermeira Andrea Gallo. Resultados parciais.

(**) – Nosso reconhecimento a todos os profissionais envolvidos no desenvolvimento deste estudo.

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Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. Davidson JA. New Injection Recommendations for Patients With Diabetes (Editorial). Diabetes & Metabolism 2010;36:S2.
  2. Frid A, Hirsch L, Gaspar R et al. New Injection Recommendations for Patients With Diabetes. Diabetes & Metabolism 2010;36:S3-S18.
  3. Frid A, Hirsch L, Gaspar R et al. The Third Injection Technique Workshop In Athens (TITAN). Diabetes & Metabolism 2010;36:S19-S29.
  4. Sociedade Brasileira de Diabetes. Aplicação de Insulina: Dispositivos e Técnica de Injeção. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2013-2014:210-225.

 

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Dra. Mariana Camargo Palladini

> Médica Anestesiologista e Especialista em Dor
> Assistente de Ensino do Serviço de Anestesiologia e Dor da Santa Casa de São Paulo, Grupo de Dor SMA do Hospital Alemão Oswaldo Cruz

 

O estudo da dor vem tomando seu espaço: é hoje fonte de preocupação das autoridades pelo seu impacto social e econômico. A dor crônica é uma das causas, talvez a principal, de afastamento temporário e até mesmo permanente de profissionais nas mais diversas áreas de atuação.

O custo disso é enorme fazendo as autoridades cada vez mais fomentar as pesquisas e o desejo de novas descobertas, para que cada vez mais se estudem novas medicações e formas de se tratar a dor. Existem relatos de dor desde a pré-história e no passado a dor era encarada como "...um sofrimento necessário...", até como meio de purificação espiritual. Hoje sabemos que a dor traz prejuízos social, psicológico, emocional e econômico, e por isso deve ser tratada.

 

1
DEFINIÇÃO DE DOR

"Dor é uma experiência sensitiva e emocional desagradável, associada a um dano tecidual real ou potencial e que se expressa por uma reação orgânica e ou emocional." Essa definição recente, foi estabelecida pela IASP em 1994 (International Association for the Study of Pain) e abrange as patologias dolorosas crônicas, como por exemplo: Síndrome Dolorosa do Membro Fantasma, não bem contemplada com as definições anteriores. 

Deve-se lembrar que a dor é SEMPRE subjetiva.

 

2
CLASSIFICAÇÃO DE DOR

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A dor muitas vezes é relatada como um desconforto, uma "sensação ruim", algo que incomoda, que o paciente não consegue nem descrever muito bem, o que gera uma dificuldade em diagnosticar sua etiologia ou mesmo em classificá-la.

A classificação da dor em aguda ou crônica é meramente temporal e didática. A dor aguda (duração menos que três meses) funciona como um alerta, permitindo que o indivíduo se proteja do causador do estímulo doloroso. Um exemplo clássico, a dor que sentimos quando tocamos em uma chama de vela, nosso instinto nos protege, comandando o reflexo de retirada da mão. 

A dor crônica (duração maior que três meses), em compensação, é sempre maléfica, envolvendo na sua fisiopatologia mecanismos de memória, cujas causas podem continuar ativas mesmo sem a presença do estímulo doloroso.

Quanto ao seu mecanismo esse trabalho se dedica à dor neuropática.

 

3
DOR NEUROPÁTICA

Definição 

"Dor neuropática é a consequência de uma lesão ou disfunção que afeta o sistema somatossensorial". O termo disfunção, hoje, está sendo modificado para "hipersensibilidade", já que algumas disfunçōes como alodínea e hiperalgesia também são observadas em dores de origem não neuropática.

A dor neuropática se inicia com alterações após uma lesão nervosa, provocando mudanças na transmissão e leitura do estímulo doloroso, na medula espinhal e no sistema nervoso central, ao que se denomina neuroplasticidade. A perda de funções periféricas gera uma compensação central, parecendo que os mecanismos envolvidos sejam múltiplos e localizados em diversas regiões centrais. A alodínea e a hiperalgesia lideram a idéia dessas compensaçōes centrais,  já que se imagina que uma lesão nervosa deveria causar perda sensorial e não aumento da sensação dolorosa. A cascata de mudanças se inicia no nervo periférico e envolve canais iônicos e fatores de crescimento. Os terminais periféricos dessas fibras aferentes estão alterados, assim como a transmissão nervosa, aumentando a excitabilidade do neurônio sensorial espinhal, e induzindo à sensibilização central. Igualmente, existe a alteração dos controles descendentes proporcionando mudanças em volta dos efeitos facilitatórios. 

O tratamento da dor crônica é baseado nessa fisiopatologia e por isso a terapia com diferentes classes de medicamentos é necessária, visando modular mais que um mecanismo e mais que um sítio de ação.

Diagnóstico

Manifestaçōes clínicas ajudam a distinguir a dor neuropática das outras patologias dolorosas mas não são condições obrigatórias para fechar um diagnóstico.

É importante considerar a latência em relação ou início da dor, o que pode acontecer após vários anos do início da lesão. Exemplo disso é o que acontece na seringomielia, onde o quadro clínico se inicia insidiosamente após lesão da medula, afetando primeiramente a região distal evoluindo para cranial.

Ainda se estudam algoritmos para o diagnóstico da dor neuropática. Uma comissão foi criada na IASP para especificamente discutir quais parâmetros devem ser usados para um diagnóstico certeiro.

A dor central tem diagnóstico mais complexo, já que sua distribuição não segue um padrão em relação aos dermátomos, sendo por isso mais difícil ser identificado onde ocorreu a lesão.

A distribuição da dor neuropática é explicada pela neuroanatomia e segue a organização somatotópica que são os dermátomos e sua organização nas regiōes corticais. A dor é provavelmente central quando acomete todo um lado do corpo, direito ou esquerdo.  É central espinhal quando acomete uma região abaixo do nível da lesão espinhal, ou seja mais periférica. Nem sempre essa distribuição é seguida: exemplo na esclerose múltipla.

Não existe um goldstandard para o diagnóstico preciso da dor e existe uma dúvida se os parâmetros clínicos são suficientes para diagnosticar sua etiologia.

O diagnóstico da dor neurópatica em relação a descrição sensorial mostra algumas descrições patognomônicas por parte dos pacientes. Treede et al (2) questiona que não se deve validar a dor neuropática pela clínica. Um estudo de 2009 no Canadá (3) implantou alguns questionários para verificar a prevalência da dor neuropática e o resultado foi uma prevalência em 17,9 por cento na população. No Brasil, um estudo realizado por Teixeira em 1997 (1) na Unidade de Triagem da USP, foi verificado que a dor neuropática é mais predominante em mulheres e na faixa etária de 46 anos. Já a neuropatia diabética, incide em 10 a 100 por cento dos portadores dessa doença.

O exame clínico neuromuscular é fundamental para identificar os dermátomos acometidos, descobrindo quais sítios neurológicos estão danificados. A eletroneuromiografia mostra acometimentos periféricos (importante nos diabéticos), a ressonância magnética e tomografia computadorizada são úteis para descartar patologias da medula espinhal.

Sinais e sintomas

Os relatos mais freqüentes são de queimação, choque (mais característico e não descrito em outros tipos de dor não neuropáticas), lancinante, parestesia. Em diabéticos a neuropatia muitas vezes é relatada como: "sensação de aperto em membros inferiores, como se o estivesse utilizando botas apertadas".

A grande maioria dos pacientes relata dor espontânea e somente a minoria relata dor somente após algum estímulo. Em história clínica detalhada podemos verificar que normalmente a dor é contínua e só a intensidade dela é que varia. Exceção é a neuralgia trigeminal e glossofaríngea que caracteristicamente são paroxísticas com duração de poucos segundos e frequência altíssima.

Dor evocada é definida por alodínia, que é dor após um estímulo não doloroso, podendo ser causada até pelo frio. A alodínia não é exclusividade da dor neuropática, mas é bem comum nesses casos. A hiperalgesia (resposta dolorosa aumentada após estímulo doloroso) também é freqüente. A dor neuropática também esta associada à parestesia e disestesia, fenômenos sensoriais não descritos como dor. A distribuição das alteraçōes sensoriais também segue a inervação dos territórios da estrutura nervosa acometida. Assim é importante mapear a distribuição de todos os sintomas relacionados ao quadro clínico, para diagnosticar a origem do problema, e programar tratamento adequado. Para tanto a maior ferramenta ainda consiste na história clínica, ao lado do doente, englobando exame neurológico sensorial, e mapeando em relação aos dermátomos.

A prova terapêutica não descarta outras etiologias, já que tanto a dor nociceptiva, a pós-operatória e a neuropática se mostraram reduzidas com o uso da Gabapentina. Isso se deve a um possível compartilhamento da fisiopatologia dessas entidades e não exclui uma ou outra fisiopatologia.

Tratamento

Como nas outras entidades de dor crônica, sabe-se que a dor neuropática é influenciada não só pelos fatores biológicos como também pelos psicológicos e sociais. Isso deve ser levado em conta quando se institui o tratamento. 

Por tanto, deve-se considerar tratar também a diminuição da ansiedade, melhora do sono, psicoterapia, e suporte psicossocial.

Na maioria das vezes, a causa da dor neuropática não consegue ser bem definida faltando subsídios para concretizar o tratamento ideal às vezes até passando por tentativas e erros no seu tratamento. A experiência do clínico, especialista em dor, é fundamental para que se obtenham resultados positivos.

A maioria dos tratamentos para dor neuropática está limitada no manejo geral da hiperexcitabilidade neuronal periférica e central. Hoje, já temos dados que especificam a necessidade de se tratar sítios específicos e algumas moléculas envolvidas na hiperexcitabilidade neuronal, obtendo-se assim melhora da dor neuropática.

Para um ideal acompanhamento da dor é importante fazer uma avaliação subjetiva da intensidade da dor, e isso é feito em adultos pela Escala Numérica Verbal (que inicia em zero: sem dor alguma, e dez a pior dor possível).  No Canadá, em 2010, discutiu-se a validade dessa escala, já que a pior dor para o paciente depende de suas experiências pregressas. Existem ainda escalas que abrangem: a escala numérica verbal, a qualidade de sono, o impacto da dor na vida social, nas atividades laborativas, nas atividades físicas, no humor, e redução da energia/força do paciente. 

Mesmo sabendo que a dor é SUBJETIVA, é importante a impressão de pessoas que convivem com o paciente para nortear o tratamento.

 

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AGENTES TÓPICOS

Lidocaína

Aplicação topicamente silencia descargas ectópicas em pequenas fibras aferentes bloqueando canais de sódio inespecificamente. Para neuralgia pós herpética e dor periférica focal. Apresentação em patchs a 5 por cento para uso domiciliar (ainda não existente em nosso país). Melhora sintomas como alodínea e hiperalgesia sem efeitos colaterais. Ainda não disponível no Brasil, porém com promessas de chegar em breve.

Capsaicina

Derivado da pimenta, responsável por abrupta liberação de substância P, esgotando-a e por isso diminui a dor. A concentração 0,075 por cento, disponível no mercado ainda não é suficiente. Em 2010 foi lançado a capsaicina a 8 por cento na tentativa de buscar uma otimização dessa droga.

 

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TERAPIA MULTIMODAL

Seu objetivo é diminuir as doses das medicações quando usadas em conjunto, em relação à terapia monomodal (utilizando um medicamento só).

 

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NOVAS ABORDAGENS

Toxina botulínica: alívio em pacientes com neuropatia periférica focal, alodínea e neuropatia diabética.

Terapias de neuroestimulação elétricas e magnéticas: para algumas condições neuropáticas têm sido usadas estimulações medulares, exemplos: síndrome de dor complexa regional tipo 1 e síndromes pós laminectomias. Para dor central pós-AVC ainda é discutido o efeito da estimulação cerebral profunda, mas parece ser eficiente em dor pós-amputação. Outra estratégia que parece ser efetiva é a estimulação do córtex motor para dor pós-AVC e neuropática de origem facial. A estimulação magnética transcranial obtém analgesia através de uma estimulação cortical não invasiva. A desvantagem desses métodos são o alto custo, e sua eficácia ainda não bem estabelecida (6).

Infiltração peri dural: realizada pelo anestesiologista, é viável nos casos de dor por compressão discal, principalmente quando a cirurgia deve ser postergada por motivos clínicos, ou quando não existe a possibilidade da mesma. Nesses casos é benéfico a infiltração com corticóide de longa duração, uso de opióides e de alfa2-agonista como a clonidina.

Na prática, os tratamentos são utilizados de formas combinadas pensando nos diversos mecanismos da dor neuropática e vizando diminuir seus efeitos colaterais.

O efeito do tratamento não é previsível e pacientes tratados com os mesmos medicamentos não respondem da mesma forma. A experiência do clínico em dor é fundamental para obter sucesso no manejo e indicação do tratamento.

 


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. TEIXEIRA, M.J. et al. Epidemiologia clínica de dor. Rev. Med 1999;v.78,p.36-54.
  2. TREEDE R.D. et al. Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical and research porposes. Neurology 2008;70:1630-5.
  3. TOTH C. Et al. The prevalence and impact of chronic pain with neuropathic pain symptoms in tha general population. Pain Med 2009;10:918-29.
  4. DWORKIN RH, O'Connor AB, et al. Recommendations for the farmacological management of neuropathic pain: an overview and literature update. Mayo Clin Proc 2010;85:S3-14.
  5. FINNERUP NB, et al. Algorithm for neropathic pain treatment: an evidence-based proposal. Pain 2005;118:289-305.
  6. CRUCCU G, et al. EFNS guidelines on neuroestimulation therapy for neuropathic pain. Eur J Neurol 2007;14:952-70.
  7. CURRENT, Medicina diagnóstico e tratamento da dor, Roenn,J.H. 2008.

 

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Dr. Bruno Geloneze Neto

> Pesquisador do Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Obesidade e Diabetes
> Coordenador do Laboratório de Investigação em Metabolismo e Diabetes (LIMED)-Gastrocentro-da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas

 

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Dr. José Carlos Pareja

> Chefe do serviço de cirurgia do diabetes da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas
> Coordenador Científico do gastrocentro da Universidade Estadual de Campinas

 

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Dra. Luciana Mela Umeda

> Doutora em endocrinologia pela Universidade federal de São Paulo (UNIFESP)
> Pós-Doutorado em andamento na Universidade Estadual de Campinas
> Pesquisadora do Laboratório de Investigação em Metabolismo e Diabetes (LIMED)

 

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INDICAÇÕES E CONTRAINDICAÇÕES PARA CIRURGIA

As indicações clássicas para cirurgia bariátrica foram estabelecidas em 1991 em uma reunião realizada pelo National Institutes of Health (NIH), nos Estados Unidos. Nessa reunião se firmou a realização da cirurgia em pacientes com IMC maior ou igual a 40 kg/m2 ou com IMC maior ou igual 35 kg/m2 quando portadores de comorbidades como o diabetes (Quadros 1, 2).

 

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Em 2009, a Associação Americana de Diabetes (ADA) incluiu a cirurgia bariátrica como opção de tratamento para o diabetes e mais recentemente em 2012 a Federação Internacional de diabetes (IDF).

Segundo a IDF, a cirurgia pode ser indicada para pessoas com IMC entre 30-35 kg/m2, em casos que haja descontrole do diabetes, com insucesso do tratamento clínico e fatores de risco cardiovasculares.

Nestes casos selecionados, é prudente realizar uma avaliação laboratorial da função de célula beta nos usuários de insulina. Valores de jejum maiores que 1,0 ng/dL são preditores de boa resposta cirúrgica de melhora do diabetes.

 

2
TÉCNICAS CIRÚRGICAS

A figura 1 resume os procedimentos aprovados para a cirurgia bariátrica.

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Figura 1 – Técnicas aprovadas para cirurgia bariátrica

 

Cirurgias puramente restritivas (banda gástrica)

A gastroplastia vertical com bandagem (GVB) foi uma técnica desenvolvida por Edward Mason, sendo muito popular na década de 1980. Era realizada uma septação vertical da câmara gástrica proximal através de grampos cirúrgicos, delimitando uma pequena bolsa na região da cárdia com cerca de 20 mL. Cirurgia praticamente abandonada nos dias de hoje devido ao retorno do ganho de peso e sua inferioridade em relação às cirurgias mistas e disabsortivas.

Em 1986, Kuzmak introduziu a banda gástrica ajustável, uma banda gástrica inflável de silicone é inserida via laparoscópica, envolvendo o corpo gástrico proximal, estreitando a passagem e criando uma pequena câmara com esvaziamento lento. A técnica tem a vantagem de controlar o calibre do orifício de saída por punção percutânea. Em relações as outras modalidades de cirurgias (mistas e disabsortivas), promove modesta perda de peso e controle inferior das comorbidades e do diabetes, em relação ás demais técnicas. Em relação à remissão do diabetes, essa modalidade cirúrgica é a que tem os piores resultados no controle glicêmico.

Na metanálise de Buchwald, que não utilizou critérios rígidos de remissão do DMT2 encontrou-se remissão de 56,7%, muito inferior se comparada ás técnicas mistas e disabsortivas. Utilizando o critério mais rígido de remissão do diabetes (HbA1c < 6%), Pournaras e colegas, verificaram remissão de apenas 17% em 36 meses de seguimento pós operatório com essa modalidade cirúrgica.

Gastroplastia parcial ou derivação gástrica com reconstrução em Y de Roux (DGYR) – conhecida como cirurgia de Fobi-Capella

Cirurgias que alinham certo grau de restrição mecânica pela diminuição do reservatório gástrico e aumento da saciedade. É capaz de promover certo grau de disabsorção, pelo desvio do trânsito gastrointestinal. Uma câmara gástrica vertical com cerca de 30 mL é confeccionada com grampos lineares, diminuindo a capacidade do reservatório gástrico, excluindo o trânsito alimentar do restante do estômago, duodeno e parte do jejuno. Uma anastomose gastrojejunal em Y de Roux é realizada para reconstrução do trânsito alimentar. Fobi e Capella, na década de 1990 acrescentaram um anel de silicone na saída da bolsa gástrica, aumentando o grau de restrição. A colocação de anel, praticamente não tem sido utilizada nos dias de hoje pelo grau de complicações apresentadas, mas o epônimo Fobi-Capella mantém-se consagrado no Brasil.

A melhora do controle glicêmico nos pacientes diabéticos submetidos a essa técnica cirúrgica é observada através da melhora precoce da resistência e secreção de insulina, sendo independentes da perda de peso, estando correlacionados com o aumento do peptídeo semelhante ao glucagon (GLP-1). A técnica pode ser realizada em laparotomia aberta ou laparoscopia, não havendo da técnica sobre os resultados de controle do diabetes.

Derivações Bílio-Pancreáticas (DBP) – conhecida como cirurgia de Scopinaro

DBPs são cirurgias que reduzem de forma parcial o volume do reservatório gástrico, em associação com "desvios "intestinais que promovem a menor absorção alimentar. Como exemplos dessa modalidade cirúrgica, temos a Derivação Biliopancreática (DBP) conhecida como técnica de Scopinaro e a sua variante Duodenal Switch (DS).

A técnica permite que o indivíduo consiga realizar refeições mais generosas, porém há necessidade de haver maior rigor nas suplementações vitamínicas, principalmente as lipossolúveis, suplementação de cálcio e ferro, pois são os efeitos decorrentes da disabsorção. Outro efeito colateral dessa modalidade de cirurgia são os distúrbios gastrintestinais, aumento do número de evacuações, odor fétido das fezes e o maior risco de desnutrição proteico-calórica.

As derivações biliopancreáticas, são as cirurgias mais efetivas na redução da glicemia em pacientes com DMT2. Segundo Buchwald, há reversão do diabetes em mais de 98,9% dos casos, com recorrência de 1,3% em 10 anos. Essa melhora precoce do controle glicêmico em pacientes diabéticos se correlaciona com a melhora precoce da sensibilidade à insulina, disabsorção de lípides, diminuição da gordura intramiocelular e melhora da lipotoxicidade, sendo tal mecanismo independente da perda de peso.

Pode-se afirmar que esta é a modalidade cirúrgica de maior efeito antidiabetes. Por outro lado, é a cirurgia com maior impacto na geração de desnutrição. O manejo dos riscos e benefícios depende da atuação de equipe multidisciplinar experiente na seleção e condução dos indivíduos operados.

Gastrectomia Vertical em Manga – conhecida como técnica do Sleeve

A Gastroplastia vertical em Manga (Sleeve), é uma técnica cirúrgica recente que iniciou em 1988, como primeiro passo para realização da técnica do Duodenal Switch, sendo uma extensão da cirurgia anti-refluxo. Inicialmente empregada em pacientes de alto risco (IMC > 60 kg/m2), seus bons resultados na perda de peso vem propagando sua utilização como técnica isolada, porém seus resultados em longo prazo (8-10 anos) ainda não são conhecidos.

A técnica restringe o volume da bolsa gástrica pela remoção do fundo, limitando sua capacidade para 60-100 mL.

Os resultados de controle do diabetes são bons, mas claramente inferiores aos observados com as técnicas clássicas.

Sua utilização é crescente devido a sua facilidade de execução e, provavelmente pela divulgação maior de resultados positivos de curto prazo. O A técnica do Sleeve deve ser considerada como uma técnica de exceção para pacientes com diabetes tipo 2, pois não tem mecanismos fisiológicos comprovados nas outras técnicas.

 

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EFEITOS METABÓLICOS DA CIRÚRGIA NA MELHORA E/OU REMISSÃO DO DMT2

Diabetes Mellitus tipo 2

Melhora e/ou remissão do DM2, têm sido observadas há anos nas diversas modalidades cirúrgicas realizadas em indivíduos de com IMC > 35 kg/m2. Na década de 1980, Pories e colegas publicaram um artigo no qual observaram que 99% dos pacientes com DMT2 ou com intolerância á glicose, obtinham melhora precoce do controle glicêmico dias após cirurgia da derivação gástrica em Y de Roux (DGYR), antes mesmo da perda de peso ser significante.

Buchwald numa meta-análise na qual foram avaliados 621 estudos e envolveram mais de 135.000 pacientes, identificou uma remissão de 78,1% do diabetes incluindo várias modalidades cirúrgicas. Essa meta-análise teve como principal limitação a falta de critérios mais rígidos que indicassem remissão da doença, como valores pré-estabelecidos de hemoglobina glicosilada (HbA1c) e outros parâmetros laboratoriais.

O estudo Swedish Obesity Subjects (SOS) foi um estudo prospectivo, de longo prazo (10-20 anos), não randomizado, que recrutou mais de 4047 pacientes. Foram avaliados pacientes submetidos a várias modalidades cirúrgicas (restritivas, mistas e disabsortivas) e os comparou com o grupo de pacientes que permaneceram no tratamento clínico (controles). Os dados desse estudo indicaramm uma prevalência de DMT2 de 8% no grupo controle e 1% no grupo cirurgia, após 2 anos de seguimento. Quando os dados foram analisados após 10 anos, a prevalência foi de 24% no grupo controle e 7% no grupo operado. Nesse mesmo estudo, a cirurgia também provou ser eficiente na redução da mortalidade por todas as causas em 40%, 56% na mortalidade por doenças coronarianas, 92% por diabetes e 60% por câncer, quando comparada ao grupo controle.

 

4
MECANISMO DE REMISSÃO DO DM2 APÓS CIRURGIA BARIÁTRICA

Várias são as teorias que tentam explicar a melhora e/ou remissão do DMT2 após a cirurgia bariátrica, porém até o momento tais mecanismos não são totalmente conhecidos. Dentre as possíveis teorias que possam explicar a melhora ou remissão do diabetes após a cirurgia temos:

Redução da gordura ectópica e melhora da adiposopatia

A cirurgia causaria redução da gordura ectópica, principalmente a visceral, causando melhora da sensibilidade à insulina e diminuição da resposta inflamatória, sendo um dos fatores responsáveis pela melhora do controle glicêmico.

Melhora da sensibilidade à insulina

A cirurgia age melhorando a sensibilidade à insulina, mesmo sem a perda de peso ter ocorrido de forma significante. Em um estudo desenvolvido por nosso grupo, observou-se melhora do Homeostase Model Assessment (HOMA) logo 7 dias pós cirurgia, sendo independente da perda de peso  e correlacionando-se com a secreção do glucagon like peptide 1 (GLP-1).

Mudança na dinâmica de alguns hormônios produzidos pela trato gastrintestinal

Na maioria dos estudos há relatos de diminuição da ghrelina nas cirurgias que restringem o fundo gástrico, um hormônio orexígeno e pró-diabético, que contribui para resistência à insulina.

A chegada mais rápida do alimento ao íleo terminal faz com que haja um aumento das concentrações de certos hormônios do trato gastrintestinal, que causam saciedade, reduzem o esvaziamento gástrico e aumentem a secreção de insulina estimulada pelo alimento, como o GLP-1 e o peptídeo YY (PYY).

Ativação de enzimas da neoglicogênese intestinal

Após a cirurgia bariátrica, os indivíduos são submetidos a um estado de baixo consumo alimentar. Nesse período de baixa ingestão calórica pode haver ativação de enzimas responsáveis pela neoglicogênese intestinal. Esse mecanismo pode ser responsável pelo aumento da sensibilidade hepática à insulina e diminuição da produção hepática de glicose.

Aumento das concentrações de ácidos biliares

Mudanças anatômicas causadas pela cirurgia bariátrica podem alterar a recirculação enterohepática dos sais biliares. Os ácidos biliares são importantes estimulantes das células L do íleo terminal, promovem a redução da produção hepática de glicose e aumenta o gasto energético por ativar o tecido adiposo marrom e causar mudanças na microbiota intestinal. Alguns trabalhos já verificaram um aumento duas vezes maior da concentração sérica de ácidos biliares nos pacientes que realizaram a cirurgia da DGYR que no grupo controle. Esse aumento se correlacionou positivamente com a adiponectina e com o pico de GLP-1, e negativamente com a glicemia pós prandial e triglicérides.

Mudança na microbiota intestinal

Alguns estudos em animais e humanos revelam que a composição da microbiota pode se modificar após a cirurgia bariátrica.

Os pacientes obesos apresentam uma redução da espécie Bacterióides se comparado com indivíduos magros ou que perderam peso, acompanhado do aumento da espécie Firmicutes. As modificações da anatomia do trato alimentar causada pela cirurgia bariátrica, a maior concentração de ácidos biliares, e a diminuição das concentrações de ácido clorídrico resultam no aumento do ph e contribuem para mudanças na composição bacteriana da microbiota. A diminuição da acidez intestinal após cirurgia pode favorecer o aumento de um grupo de bactérias que favoreçam a diminuição da inflamação e melhorar da resistência à insulina.

Melhora da inflamação sistêmica e hipotalâmica

Em modelos animais, a atividade disfuncional dos neurônios especializados no hipotálamo é considerada crucial para o desenvolvimento da obesidade.

Após a perda pronunciada de peso pela cirurgia bariátrica, já demonstrou reverter parcial da disfunção hipotalâmica e aumentar a atividade anti-inflamatória no fluido cérebro-espinhal.

 

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TRATAMENTO CIRÚRGICO DO OBESO DIABÉTICO COM IMC < 35 KG

Recentemente houve um posicionamento da IDF estabelecendo modificações nos critérios para cirurgia bariátrica em determinadas etnias (asiáticos IMC 27,5-32,5 kg/m2), em indivíduos com diabetes de difícil controle e com fatores de risco cardiovasculares.

Devemos relembrar que no diabetes há uma combinação de resistência à insulina e disfunção das células beta. Em indivíduos com IMC menores, a deterioração da célula beta possa seja mais importante que a resistência à insulina. Isso justifica porque em alguns artigos as taxas de remissão do diabetes em indivíduos com IMC < 35 kg/m2, sejam inferiores do que com IMC > 40 kg/m2.

Ainda não há evidências em longo prazo para avaliação dessa prática e a sua segurança. Muitos estudos apresentam um número insuficiente de pacientes, não distinguem as várias técnicas cirúrgicas utilizadas na análise e não apresentam critérios fixos para definição de remissão do diabetes. Com tais limitações, convém individualizar as indicações do procedimento, que deverá ser realizadas em ambiente acadêmico.

 

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CONSIDERAÇÕES FINAIS

A obesidade e o diabetes são doenças crônicas e recidivantes, associadas à alta mortalidade por DCV. O tratamento mais agressivo para ambas patologias deve ser instituído para evitar complicações crônicas em longo prazo. A cirurgia bariátrica seria uma terapêutica plausível na reversão e/ou melhora do DM2, devendo ser considerada na grande maioria dos pacientes obesos com diabéticos.

 


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. Guariguata L1, Whiting DR2, Hambleton I3, Beagley J4, Linnenkamp U4, Shaw JE5. Global estimates of diabetes prevalence for 2013 and projections for 2035. Diabetes Res Clin Pract. 2014 Feb;103(2):137-49
  2. Colditz GA, Willett WC, Rotnitzky A, Manson JE. Weight gain as a risk factor for clinical diabetes mellitus in women. Ann Intern Med. 1995 Apr 1;122(7):481-6
  3. Chan JM, Rimm EB, Colditz GA, Stampfer MJ, Willett WC.Obesity, fat distribution, and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men. Diabetes Care. 1994 Sep;17(9):961-9
  4. Adams KF, Schatzkin A, Harris TB, Kipnis V, Mouw T, Ballard-Barbash R, Hollenbeck A, Leitzmann MF. Overweight, obesity, and mortality in a large prospective cohort of persons 50 to 71 years old. N Engl J Med. 2006 Aug 24;355(8):763-78.
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  6. Buchwald H, Avidor Y, Braunwald E, et al. Bariatric surgery: a systematic review and meta-analysis.JAMA. 2004 Oct 13;292(14):1724-37
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  8. Capella RF, Capella JF, Mandec H, Nath P. Vertical Banded Gastroplasty-Gastric Bypass: preliminary report. Obes Surg. 1991 Dec;1(4):389-395.
  9. Fobi M, Lee H, Igwe D, Felahy B. Band erosion: incidence, etiology, management and outcome after banded vertical gastric bypass. Obes Surg. 2001 Dec;11(6):699-707.
  10. Umeda LM, Silva EA, Carneiro G, Arasaki CH, Geloneze B, Zanella MT. Early improvement in glycemic control after bariatric surgery and its relationships with insulin, GLP-1, and glucagon secretion in type 2 diabetic patients.Obes Surg. 2011 Jul;21(7):896-901.
  11. Scopinaro N, Marinari GM, Camerini GB, Papadia FS, Adami GF. Specific effects of biliopancreatic diversion on the major components of metabolic syndrome: a long-term follow-up study. Diabetes Care. 2005 Oct;28(10):2406-11
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  14. Lee WJ, Chen CY, Chong K, Lee YC, Chen SC, Lee SD. Changes in postprandial gut hormones after metabolic surgery: a comparison of gastric bypass and sleeve gastrectomy. Surg Obes Relat Dis. 2011 Nov-Dec;7(6):683-90.
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  16. Sjöström L, Peltonen M, Jacobson P, et al. Bariatric surgery and long-term cardiovascular events.JAMA.2012;307(1):56-65.
  17. Sjöström L.Review of the key results from the Swedish Obese Subjects (SOS) trial - a prospective controlled intervention study of bariatric surgery.J Intern Med. 2013 Mar;273(3):219-34
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Dra. Sandra Roberta Gouvea Ferreira

> Professora Livre-Docente de Medicina Preventiva da UNIFESP
> Professora Titular do Departamento de Nutrição da Faculdade de Saúde Pública da USP


 

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Dr. Marco A. Vivolo

> Médico Endocrinologista pela Escola Paulista de Medicina – UNIFESP
> Coordenador do Acampamento para Jovens Diabéticos da Associação de Diabetes Juvenil (ADJ) da UNIFESP

  

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INTRODUÇÃO

Atividade física (qualquer movimento corporal produzido por ação muscular que aumenta o gasto energético) é necessária para sobrevivência e saúde. Porém, dados epidemiológicos revelam que a maioria dos indivíduos não realiza nível de atividade física desejável para promover saúde (1). Comportamento sedentário favorece o acúmulo de gordura corporal, associando-se, portanto, a várias doenças crônicas como o DM2 e outros componentes da síndrome metabólica (SM) (figura 1), que elevam a mortalidade especialmente cardiovascular.

 

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Figura 1 – Associação de comportamento sedentário no lazer e risco de síndrome metabólica

 

Apesar das doenças associadas à inatividade física e à obesidade serem importantes problemas de saúde pública mundiais, também há amplas evidências de que mudanças no estilo de vida são eficazes na prevenção especialmente do DM2. A dificuldade encontra-se em transformar esta evidência científica em sustentadas alterações comportamentais nos indivíduos. Estes atribuem seu comportamento sedentário à falta de tempo para participar regularmente de programas de exercício; sob a perspectiva ambiental, facilidades físicas e tecnológicas do mundo moderno contribuem consideravelmente para redução do gasto energia de populações.

As consequências desta realidade na maioria dos continentes têm sido constatadas não apenas nos adultos de risco ou portadores de DM2, mas também em crianças e jovens. Em fases mais precoces da vida, o ganho excessivo de peso tem contribuído para o surgimento mais precoce do DM2, ao mesmo tempo que se torna um agravante do controle metabólico naqueles jovens já portadores de DM1.

 

2
ASPECTOS FISIOLÓGICOS DO EXERCÍCIO E PARTICULARIDADES NO DM

Entende-se por exercício qualquer atividade física planejada e estruturada que gera respostas agudas e crônicas no organismo, requerendo adaptações funcionais e morfológicas. O exercício aeróbio consiste de movimentos contínuos, repetidos e rítmicos de grandes grupos musculares por no mínimo 10 minutos. São exemplos caminhada, corrida, natação e ciclismo; quando praticados na intensidade, frequência e período de treinamento adequados ocorre melhora do condicionamento físico. O treinamento de força – também conhecido como anaeróbio – usa a força muscular para mover um peso contra resistência. São exemplos os exercícios com halteres ou aparelhos de musculação. Se bem planejado e realizado regularmente aumenta o condicionamento muscular generalizado. Para otimizar os efeitos do exercício em longo prazo o ideal é que se submeta a um programa combinado de exercícios aeróbios e de força, que trazem benefícios complementares.

Durante as atividades físicas há aumento no consumo de oxigênio e glicose, especialmente na musculatura esquelética. Para atender à demanda aumentada de energia, o músculo lança mão de seus estoques de glicogênio e triglicérides, além da glicose liberada do fígado e de ácidos graxos oriundos do tecido adiposo. O cérebro e outros órgãos vitais necessitam que a glicemia seja mantida estável para preservar suas funções durante esta prática. Fisiologicamente, há queda na insulinemia e o glucagon é necessário para produção hepática de glicose. No exercício prolongado as elevações do glucagon e catecolaminas são essenciais para estabilidade glicêmica. Em indivíduos com deficiência de insulina pode haver liberação excessiva destes hormônios contrarreguladores da insulina, determinando hiperglicemia e até mesmo elevação da cetonemia. Por outro lado, a administração exógena de insulina pode atenuar ou mesmo impedir a necessária mobilização de glicose e outros substratos energéticos na atividade física, causando hipoglicemia.

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No DM tipo 1 e 2 a indicação da atividade física como integrante do esquema terapêutico exige, por parte da equipe de saúde, conhecimento sobre os riscos e benefícios desta prática, situação na qual processos fisiológicos e adaptações hormonais não estão completamente preservados. As orientações para atividade física devem ser individualizadas, considerando o tipo de DM, idade do indivíduo, objetivos do programa de atividade física, presença de descompensação glicêmica, complicações crônicas e comorbidades. Pode haver necessidade de incluir na equipe um profissional conhecedor de fisiologia do exercício. Atividade física não é isenta de riscos os quais devem ser ponderados no momento da sua recomendação. Exercícios, em particular os de resistência, podem elevar abruptamente a pressão arterial e desencadear eventos macro ou microvasculares, enquanto que atividades de impacto podem provocar lesões em membros inferiores especialmente nos neuropatas. Avaliação clínica cuidadosa combinada a exames subsidiários minimizam as consequências adversas.

No DM2 e SM que tem a resistência à insulina (RI) como elo fisiopatológico comum, o papel da atividade física e exercício para proteção cardiovascular está amplamente documentado. A gradual redução da sensibilidade à insulina que ocorre com o avançar da idade se deve em parte à falta de atividade física, que, por sua vez, contribui para deposição intra-abdominal de gordura. A resistência tecidual à ação deste hormônio compromete a translocação dos transportadores de glicose (GLUT) para a superfície celular e, consequentemente, a captação da glicose. A RI do indivíduo com DM2 ou SM tem origem multifatorial e hoje se sabe que atividade física e exercício melhoram diversos mecanismos capazes de favorecer a captação da glicose. Dessa forma, esta prática representa estratégia valiosa para redução do risco cardiovascular global destes indivíduos.

 

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IMPORTÂNCIA E ORIENTAÇÃO DA ATIVIDADE FÍSICA NO DM1

Qualquer atividade física associa-se a gasto energético, uma vez que a musculatura esquelética utiliza combustível para sua contração. No repouso, a principal fonte de energia resulta da oxidação dos ácidos graxos livres. No início do exercício, os carboidratos assumem maior importância como fontes eficazes de produção energética. A contribuição percentual dos carboidratos como fonte primária de energia para contração muscular se eleva à medida que aumenta a intensidade do exercício. No entanto, em exercícios de longa duração os ácidos graxos livres passam a ser o substrato energético preferencial (2).

O principal mecanismo responsável pela captação de glicose pelas células depende da ligação da insulina ao seu receptor, desencadeando uma cascata de reações intracelulares que culminam com a translocação de GLUT para a superfície celular. Os GLUT-4 são os principais responsáveis pela captação da glicose circulante na maioria dos tecidos em humanos. É sabido que atividade física induz aumento da captação de glicose, mas que os mecanismos responsáveis por este benefício não dependem principalmente da via da PI3-kinase da sinalização insulínica. Além disso, a prática regular de atividade física traz efeitos benéficos não apenas ao metabolismo glicídico, mas também lipídico, favorecendo a redução da glicemia e aumento das concentrações de HDL-c.

O conhecimento sobre os mecanismos pelos quais atividades físicas melhoram a sensibilidade à insulina, especialmente na musculatura esquelética, sofreu consideráveis avanços. Tanto a insulina como atividades físicas mobilizam os GLUT-4 para membrana plasmática para promover captação de glicose com consequente queda na sua concentração sanguínea. Porém, é importante salientar que o efeito da atividade física ocorre por via independente da ligação da insulina ao seu receptor (3). O sinal do exercício se inicia com a liberação de cálcio pelo retículo sarcoplasmático, ativando a seguir outros sinalizadores. Tal conhecimento é relevante especialmente para o DM2, devido à resistência na transmissão do sinal insulínico.

Em indivíduos normais o aumento na captação de glicose decorrente do exercício determina redução dos níveis circulantes de insulina e elevação dos níveis de glucagon, efeitos estes que servem para garantir o fornecimento de glicose pela quebra do glicogênio hepático durante esta prática, impedindo a queda exagerada da glicemia (2). Para indivíduos com DM1, dependentes de insulina exógena, manterem estabilidade glicêmica é fundamental que o aporte energético esteja adequado ao grau de insulinização. Para tanto se faz necessária frequente monitorização glicêmica em vários momentos do dia e ajustes de doses. Conhecendo os diferentes padrões de variação glicêmica frente a variadas atividades físicas poder-se-á adequar a quantidade de insulina ao plano alimentar. Vale lembrar que outras variáveis estão presentes nesta equação que dificultam que o indivíduo em insulinoterapia pratiquem exercícios isentos do risco de hipoglicemia e hiperglicemia.

Quando o exercício é realizado por indivíduo bem controlado, isto é, adequadamente insulinizado, obtêm-se os benefícios de redução da glicemia pela captação de glicose pelas células musculares. Já o indivíduo diabético mal controlado, sem insulina suficiente para manter a glicemia próxima do normal, quando submetido a esforço físico, pode ter seu estado hiperglicêmico agravado ou mesmo desenvolver cetose. Dessa forma, não é recomendado exercício mesmo que moderado ou intenso a indivíduos com DM1 em situações de insulinopenia, pois o organismo não apenas deixará de se beneficiar desta prática, como poderá acentuar a descompensação metabólica. Para que seja realizado de forma segura, a glicemia capilar pré-exercício deve ser inferior a 250 mg/dL e sem cetonúria. Valores elevados de glicemia ou cetonemia denotam hipoinsulinização, condição inadequada à prática de exercício. Importante lembrar que o jejum prolongado fisiologicamente pode desencadear cetonúria, a qual, nesta circunstância, não representa contraindicação ao exercício desde que o indivíduo receba aporte calórico adequado. Cetonúria de jejum deve ser lembrada para que não haja erro de interpretação e prejuízo da eventual atividade física (4).

São inúmeros os benefícios atribuídos à atividade física regularmente praticada (quadro 1), valendo ressaltar que o condicionamento físico contribui para redução da pressão arterial, melhora da função endotelial e do perfil lipídico (5,6). Em crianças e adolescentes, é fundamental para o crescimento e desenvolvimento normais, o que torna imperioso o conhecimento das implicações do exercício no controle do DM1 nesta faixa etária (4).

Apesar destes benefícios, estudos que avaliam o papel do exercício para estabilidade glicêmica não são animadores (7). Em diversos estudos, a atividade física não tem sido relacionada à melhora sustentada do controle glicêmico no DM1. Porém, o uso de bombas de infusão ou os esquemas de múltiplas doses com análogos de insulinas têm possibilitado melhora desta realidade. De qualquer forma, inúmeras vantagens associadas à atividade física, tornando estes indivíduos mais disciplinados em razão desta prática, e o perfil de risco cardiovascular mais favorável, asseguram sua indicação no DM1.

Dentre as consequências indesejadas decorrentes da atividade física, a mais frequente é a hipoglicemia, sendo os indivíduos bem controlados os mais susceptíveis. Os episódios hipoglicêmicos podem surgir durante, logo após ou mesmo horas depois do término do exercício. Estes decorrem de uma combinação de fatores incluindo atividade exagerada e excesso relativo de insulina circulante em relação ao aporte alimentar. Os efeitos moleculares, promotores da captação de glicose, se mantêm por tempo mais prolongado. Havendo depleção acentuada das reservas de glicogênio muscular durante a atividade física, a presença de insulina circulante determina direcionamento da glicose para a recomposição dos estoques musculares, bem como bloqueio da glicogenólise hepática (8).

 

4
RECOMENDAÇÕES PARA A PRÁTICA DE EXERCÍCIO NO DM1

Apesar dos programas de exercício isoladamente não se associarem à estabilização do controle glicêmico de indivíduos com DM1 (7), evidências de melhora do perfil de risco cardiovascular, esqueléticas e psicológicas (9). Porém, é fundamental que estes indivíduos sejam previamente avaliados e orientados ao iniciar um programa de exercício. A presença de complicações crônicas (macroangiopatia, retinopatia, nefropatia e neuropatia) pode se constituir em contraindicação a esta prática.

A principal recomendação para o sucesso de um programa de atividade física é que seja coerente com seu estilo de vida individual. O médico deverá recorrer ao educador físico e de outros membros de uma equipe multiprofissional para envolver o paciente na conscientização e escolha realista das modalidades de atividade física a serem praticadas. Uma vez definidos os tipos de atividade física que trarão maior satisfação e adaptação ao cotidiano, há orientações que são comuns a todos os indivíduos com DM1.

Considerando-se as limitações da insulinoterapia no que diz respeito à variabilidade diária dos seus efeitos hipoglicemiantes, é fundamental que o indivíduo conheça as variáveis que interferem no seu caso em particular. Embora as recomendações para o exercício tenham que ser individualizadas, orientações relativas à frequência de monitorização da glicemia, adequação da ingestão de nutrientes, modificações nas doses de insulina e escolha do local de aplicação diante do tipo de atividade física devem ser lembradas. A resposta glicêmica ao exercício varia de modo considerável de indivíduo para indivíduo e de uma atividade para outra. É essencial que indivíduos com DM1 monitorem sua glicemia antes, durante e após essa prática e que realizem ajustes na dieta e no esquema de insulina com base nestas informações, minimizando, dessa forma, o risco de hipoglicemia. O uso de bombas de infusão, acopladas a sensores de glicose tem permitido que praticantes de exercícios, mesmo os vigorosos, mantenham estabilidade glicêmica bastante satisfatória.

Sempre que possível, o exercício deve ser realizado após refeições (uma a duas horas), que, entre outras vantagens, atenua a hiperglicemia pós-prandial (100. O consumo rotineiro de carboidratos extras previamente à prática deve ser desaconselhado, pois contribui para aumento de peso. O ajuste da dose de insulina, precedendo a prática, tem nítida vantagem sobre a ingestão de calorias extras. Porém, se houver hipoglicemia ou mesmo níveis normais-baixos de no início do exercício, a suplementação de carboidratos é recomendada. A magnitude da redução da dose de insulina deverá variar com a duração e a intensidade do exercício, tipo de insulina, momento do dia em que será realizado e ainda com a sensibilidade individual aos efeitos hipoglicêmicos do exercício. Nesse sentido, os resultados da monitorização são fundamentais para orientar os ajustes necessários nas doses de insulina. Deve ser lembrado que exercício extenuante de curta duração não raramente causa hiperglicemia. O uso de alimentos extras (por exemplo, lanche ao deitar) nos dias de grande atividade física pode ter indicação para se evitar hipoglicemia tardia.

Em geral, para exercício realizado próximo à hora do almoço por indivíduos em uso de insulina de ação intermediária (NPH ou lenta), a dose matinal deve ser reduzida ao redor de 30% (10). Reduções da ordem de 50% podem ser necessárias em insulinas rápidas ou ultrarrápidas, na dependência do tipo, intensidade e duração do exercício. Quanto às insulinas ultralentas, evidências indicam que a atividade física não causa impacto relevante na sua absorção no subcutâneo (11). Não existem dúvidas de que o controle intensivo do DM com o uso de bomba de infusão ou múltiplas doses diárias de insulina possibilita maior flexibilidade nos ajustes de doses e menor risco de hipoglicemia. Nestes casos, o basal e os bolus pré-prandiais devem ser ajustados de acordo com a experiência pessoal indivíduo diabético, sob supervisão do médico. Frequentemente serão necessários ajustes na velocidade basal de infusão de insulina para indivíduos em uso de bomba ou em regime de múltiplas doses (basal-bolus), evitando-se, assim, hipoglicemia tardia noturna nos dias de prática de atividade física mais intensa.

A absorção de insulina pode ser acelerada se aplicada no membro que está sendo exercitado precipitando hipoglicemia (4). Além da escolha do local de aplicação, outro cuidado na prevenção de episódios hipoglicêmicos é o uso de técnica adequada na administração de insulina. O uso de agulhas mais longas em indivíduos com tecido celular subcutâneo delgado pode resultar em injeções intramusculares, acelerando a absorção da insulina. Esta intercorrência pode ocorrer mais frequentemente em crianças ou indivíduos magros.

No DM1, pode ocorrer comprometimento da resposta fisiológica à demanda energética aumentada no músculo em exercício. Nessa situação, frente a níveis insulina bem baixos ou bem altos de insulina, pode ocorrer hiperglicemia intensa ou hipoglicemia, respectivamente. Portadores de DM2 em terapia insulínica poderão ter apresentar respostas semelhantes.

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Figura 2 – Exercício prolongado e seu impacto na glicemia e cetonemia

 

O desafio é aprender a adequar a alimentação e terapia insulínica para permitir uma participação segura em atividades físicas, programadas e não programadas, obtendo os maiores benefícios com mínimos efeitos adversos. Não é possível fazer recomendações amplamente aplicáveis no DM, mas algumas estratégias podem auxiliar na prevenção de complicações, servindo de ponto de partida na busca do esquema ideal (12-15). Os registros dos valores da glicemia e dos alimentos ingeridos ajudam a determinar um padrão de resposta ao exercício que será útil para adaptar as refeições ou a insulina à hora e à quantidade de exercício planejada. Para indivíduos que se exercitam habitualmente, o planejamento da refeição e a dose de insulina correspondente podem ser baseados nos padrões de atividade habitual. Contudo, para aqueles que se exercitam esporadicamente, 2 estratégias são viáveis: antever a atividade física e ajustar a dose de insulina ou aumentar a ingestão alimentar.

O tipo e a quantidade de alimentos necessários para evitar a hipoglicemia dependerão, particularmente, da intensidade e duração do exercício. Se o exercício é de curta duração, muitas vezes é melhor evitar consumir alimentos extras até o término do exercício e, somente após a verificação da glicemia, pode-se determinar se e quanto de carboidrato extra é necessário. A escolha do momento para a prática de atividade física deve levar em consideração os supostos níveis de insulinemia para prevenir variações indesejáveis da glicemia durante o exercício. A atividade física realizada à tarde ou no início da noite aumenta o risco de hipoglicemia noturna. Quando isso ocorre, a ingestão de carboidratos adicionais faz-se necessária antes de deitar e, caso a glicemia se mantenha baixa, deve-se repetir o procedimento durante a noite.

A monitorização dos valores glicêmicos uma hora antes da atividade física pode auxiliar na decisão dos ajustes na alimentação ou na insulina. Se a glicemia estiver até 100 mg/dL antes do exercício, um lanche prévio é recomendável. Se entre 100 e 150 mg/dL, o exercício pode ser feito e, se necessário, com um lanche após. Se a glicemia estiver em 250 mg/dL, deve-se avaliar a cetonemia. Níveis elevados antes do exercício requerem que insulina seja administrada para corrigir a subinsulinização.

 

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Figura 3 – Recomendações para exercícios no DM1

 

Nem sempre é possível antecipar a necessidade de alteração de dose frente a atividades não planejadas, especialmente crianças. Nesse caso, a ingestão de carboidratos pode ter grande importância para evitar a hipoglicemia. A absorção e a disponibilidade de substrato energético podem ser aceleradas se for carboidrato simples (suco de frutas ou outros). Por outro lado, os carboidratos complexos, de absorção lenta, são mais úteis para reduzir o risco de hipoglicemia mais tardia, sendo de particular importância, quando o exercício é realizado ao entardecer ou anoitecer devido ao risco de hipoglicemia noturna (14).

Não há um tipo de exercício mais indicado para o DM1. Praticamente todas as formas de atividade física podem ser realizadas pelo indivíduo diabético, adequadas às suas preferências e possibilidades. Ênfase deve ser dada ao ajuste do esquema terapêutico, permitindo a participação segura, principalmente de crianças e jovens. A experiência dos diferentes profissionais envolvidos na promoção da atividade física revela que, levando-se em conta as características individuais, a escolha da modalidade que mais bem-estar traz ao indivíduo é aquela que tem a maior chance de ser sustentada em longo prazo.

 

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IMPORTÂNCIA DA ATIVIDADE FÍSICA E EXERCÍCIO NO DM2

É de longa data a constatação de que a inatividade física associa-se a risco cardiovascular, em parte por contribuir para aumentar a adiposidade corporal. Mais recentemente, dados da União Europeia sugerem que a redução do gasto energético especialmente no lazer pode ser o maior determinante da atual epidemia de obesidade (16).

O impacto deletério do sedentarismo no risco cardiovascular foi sedimentado por estudos epidemiológicos conduzidos em Framingham no século passado (17,18). Outras coortes mostraram que indivíduos mais ativos, independente do índice de massa corporal (IMC) no início do período de seguimento, tiveram menores incidências de DM, enquanto os inativos apresentaram maior morbimortalidade cardiovascular (19). Mais recentemente, verificou-se que baixos níveis de atividade física e de condicionamento cardiorrespiratório são preditivos do conjunto de manifestações da SM (20, 21).

Apesar do reconhecido papel protetor da atividade física para diversas doenças, em especial as metabólicas e cardiovasculares, não raramente indivíduos deixam de ter tais benefícios por entender que só seriam obtidos por meio de exercícios programados, como aqueles oferecidos em clubes ou academias de ginástica. Atividades físicas não programadas rotineiras – como andar e subir escadas – podem trazer grandes benefícios à saúde, particularmente daqueles portadores de SM. O Surgeon General's Report on Physical Activity and Health (22) recomenda que indivíduos acumulem 30 minutos de atividade física moderada na maior parte dos dias da semana. Recentemente, foram comparados os efeitos de treinamento intervalado de alta intensidade em indivíduos com excesso de peso com exercícios aeróbios contínuos (23). Verificou-se que apenas o treinamento aeróbio contínuo conferiu redução da gordura troncular.

O quadro 1 apresenta alguns dos principais benefícios da prática regular de atividade física (24).

 

 

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Figura 4 – Impacto da dieta e o do exercício sobre os lípides sanguíneos

 

Figura 5 – Correlação entre variação de peso e dos níveis de pressão arterial

 

Os benefícios, em grande parte, são atribuídos às modificações hemodinâmicas e na composição corporal, que resultam em melhora na ação da insulina (25). Apesar da intensificação da atividade física poder provocar perda ponderal a qual per se potencializa benefícios metabólicos e cardiovasculares, tais efeitos independem da redução da adiposidade corporal (26-28). Intervenção comportamental, incluindo exercício isolado ou combinado a um plano dietético para perda de peso, mostrou que o aumento do consumo máximo de oxigênio e a redução de peso independentemente contribuíram para melhorar a sensibilidade à insulina. Os mecanismos responsáveis por esta melhora devem ser distintos e sinérgicos. O exercício aumenta a sensibilidade à insulina por alterar enzimas oxidativas, determinando a translocação de GLUT-4 para membranas celulares no músculo (28). O importante, do ponto de vista prático, é que existem hoje amplas evidências do papel protetor da combinação atividade física e perda de peso, particularmente na progressão ao DM2 em indivíduos de alto risco (29,30). Além disso, no DM2 os reconhecidos benefícios sobre o perfil cardiometabólico decorrente da atividade física fizeram com que esta integrasse definitivamente os esquemas terapêuticos.

Inatividade física tem sido associada à deposição preferencial de gordura no território visceral e há evidências de que o exercício crônico reduz em especial a gordura nesta localização (31). A alta atividade lipolítica da gordura visceral e a produção de fatores pró-inflamatórios comprometem a ação insulínica, provocam distúrbios metabólicos e predispõem à aterogênese (32,33). O tecido adiposo produz adipocinas (interleucinas, TNF-α, angiotensinogênio, PAI-1, leptina, adiponectina, resistina, visfatina) que influenciam o metabolismo glico-lipídico e a integridade do sistema cardiovascular (34). Um dos mecanismos pelo qual o exercício melhora o perfil cardiovascular relaciona-se à redução da secreção de TNF-α e aumento da adiponectina (35). Exercício acompanhado de hipertrofia do tecido muscular, importante sítio de ação insulínica, concorre para maior captação tecidual de glicose, requerendo menor insulinemia para manter a homeostase da glicose. A prática de atividades físicas, especialmente aeróbias, mostrou-se capaz de alterar a distribuição da adiposidade corporal, reduzindo a produção de citocinas inflamatórias e melhorando a sensibilidade à insulina (31,36,37).

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Figura 6 – Mudanças no tec. adiposo abdominal visceral (VAT), subcutâneo (SAT) e total,
antes e após 14 semanas de dieta e/ou exercício, em 33 mulheres obesas com
DM2 (Giannopoulou et al. J Clin Endocrinol Metab 2005)

 

É inquestionável o papel de um estilo de vida saudável que inclui a atividade física para prevenção de doenças crônicas. Porém, a prática clínica mostra que este pode se ser um dos maiores desafios aos profissionais da saúde. Dados consistentes comprovam a eficácia das mudanças no estilo de vida na prevenção do DM2 (29,30) e também o HERITAGE Family Study revelou benefícios do exercício na prevenção e controle da SM (38). Dados mais recentes do Finnish Diabetes Prevention Study revelaram que a intervenção no estilo de vida reduziu as concentrações de marcadores inflamatórios (PCR e IL-6) sugerindo efeito anti-inflamatório crônico, possivelmente dependente de ambos, mudanças na atividade física e dieta (39).

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Figura 7 – Componentes da síndrome metabólica e frequência de fatores de risco cardiovascular

 

6
PRESCREVENDO ATIVIDADE FÍSICA PARA INDIVÍDUOS COM DM2

Uma vez portador de DM2 ou de SM, exercitar-se assume papel ainda mais relevante no dia-a-dia, uma vez que passa a ser modalidade terapêutica dirigida a um de seus principais defeitos fisiopatogênicos, a RI. Porém, a prescrição do exercício requer análise do quadro individual, particularizando as limitações e riscos e identificando aquelas potencialmente capazes de trazer satisfação pessoal e os maiores benefícios.

A Associação Americana de Diabetes – ADA (40) periodicamente publica suas recomendações de atividade física para portadores de DM. O quadro 2 mostra a classificação segundo a intensidade, adotada pela ADA com base no relatório do Surgeon General (41).

 

 

Em se tratando do DM2 que atinge indivíduos em idade mais avançada, com diagnóstico clínico estabelecido anos após do início da doença e cujo risco cardiovascular é elevado, a avaliação prévia para rastreamento de complicações crônicas é fundamental. Está indicada a investigação de macroangiopatia e demais complicações que podem contraindicar certos tipos de atividade física. A ADA (42) propõe os meios para investigá-las e, considerando seus resultados, atividades físicas serão individualmente indicadas.

 

7
AVALIAÇÃO DA MACROANGIOPATIA

Deve ser realizada quando o indivíduo tiver DM2 há >10 anos ou DM1 >r 15 anos, ou na presença de complicações crônicas. Alterações eletrocardiográficas inespecíficas requerem testes adicionais como a cintilografia do miocárdio com radioisótopo. Indivíduos com coronariopatia estabelecida a avaliação da resposta ao exercício é obrigatória, a fim de conhecer a predisposição a arritmias e determinar seus limites.

Além do território coronariano, os membros inferiores devem ser examinados no planejamento do programa de exercício. A avaliação clínica da doença arterial periférica pode ser complementada por medidas de pressão com doppler (tornozelo e hálux). Sua presença pode não ser contraindicação absoluta à atividade física; porém, deve ser supervisionada.

 

8
AVALIAÇÃO DA MICROANGIOPATIA

Indivíduos com retinopatia proliferativa submetidos à atividade física extenuante podem desenvolver hemorragia vítrea ou descolamento de retina. Devem ser evitados particularmente exercícios de força que exijam manobra de Valsalva. Há propostas de estratificação do risco da atividade física em indivíduos segundo graus de retinopatia o que auxilia na adequação da prescrição.

Portadores de nefropatia clínica (macroproteinúricos) geralmente apresentam baixa capacidade para atividade física. Não existe razão para impedir atividades físicas leves ou moderadas a indivíduos com micro ou macroproteinúria, mas a ADA considera que estes devem ser desencorajados para as de alta intensidade, a menos que a pressão arterial seja cuidadosamente monitorada.

 

9
AVALIAÇÃO DE NEUROPATIAS

Redução da sensibilidade em membros inferiores, exercícios de impacto e repetitivos podem ocasionar ulceração ou mesmo fraturas. Dessa forma, são mandatórios testes de sensibilidade tátil, vibratória e de reflexos tendinosos. A insensibilidade ao monofilamento de 10g nos pés é indicativa de perda da sensação protetora contra traumas. Atividades físicas como longas caminhadas e corrida estão contraindicadas, podendo ser substituídas por natação ou bicicleta. A neuropatia autonômica pode limitar a capacidade física do indivíduo com DM, além de aumentar o risco de evento cardiovascular durante esta prática. As principais manifestações são taquicardia de repouso e hipotensão postural. Morte súbita e infarto do miocárdio silencioso têm sido atribuídos à neuropatia cardíaca. Hipotensão e hipertensão após exercício vigoroso ocorrem mais frequentemente em neuropatas. Para indivíduos com distúrbio da termoregulação, recomenda-se que evitem se exercitar em locais muito frios ou quentes e atentarem-se para hidratação adequada.

Indivíduos com DM apresentam condições clínicas diversas e, portanto, requerem distintos programas de atividade física que devem ser o mais benéfico e prazeroso possível. Para tanto, é essencial que estejam compensados, hidratados e adequadamente trajados.

 

10
TIPOS DE ATIVIDADE FÍSICA E SEUS BENEFÍCIOS NO DM2

A importância da combinação de atividades físicas aeróbias e exercícios de resistência a indivíduos com DM2 tem sido cada vez mais ressaltada (43,44). Ambos os tipos de atividade física são capazes de melhorar a sensibilidade à insulina e a hipertrofia da musculatura esquelética induzida pelos exercícios de resistência podem trazer benefícios adicionais inclusive a idosos, contribuindo para o equilíbrio e prevenindo quedas e fraturas comuns nesta faixa etária. Importante assinalar que foi demonstrado que o destreinamento de 3 meses reverte os benefícios do exercício sobre a RI (45).

Benefícios desta prática no metabolismo da glicose em geral envolvem atividade física com intensidade entre 50-80% da VO2 máx, 3 a 4 vezes por semana, com sessões de 30 a 60 minutos. São relatados decréscimos da ordem de 10 a 20% nos valores de HbA1c de indivíduos com DM2 (46). Efeitos favoráveis de exercícios de resistência sobre a sensibilidade à insulina são relatados mais comumente em indivíduos com DM1, mas também no DM2 nos quais a RI, avaliada pelo HOMA-IR, caiu em resposta tanto ao treinamento aeróbico como de resistência (47).

Atividades físicas com predomínio do metabolismo aeróbio, praticadas regularmente e combinadas com menor ingestão calórica, resultam em aumento no condicionamento cardiovascular e redução da adiposidade corporal, contribuindo para atenuação dos fatores de risco cardiovascular (48,49). Alguns estudos incluíram especificamente indivíduos com DM2, submetidos à concomitância de mudanças dietéticas e comportamentais, dificultando isolar os benefícios exclusivos da atividade física. De particular interesse são os resultados de redução preferencial da adiposidade intra-abdominal (31), mais intimamente associada às anormalidades metabólicas e à aterosclerose.

Comprovação de proteção da atividade física contra eventos cerebrovasculares foi obtida em indivíduos não-diabéticos, no Northern Manhattan Study (50) e no Reykjavic Study (51). No consenso da American Heart Association (49) sobre atividade física para indivíduos com DM encontra-se detalhamento para prescrição de tipos, frequência e intensidade de exercícios para os quais existe evidência 1A de benefícios cardioprotetores na literatura. O Quadro 3 resume os parâmetros da AHA Scientific Statement sobre exercício para indivíduos com DM: prescrição e  nível de evidência.

 

 

O indivíduo com DM2 agrega outros fatores de risco, especialmente hipertensão e dislipidemia, sendo que as 3 condições podem ser minimizadas pela prática regular de atividade física. Redução dos níveis pressóricos em resposta a programas prolongados de atividade física tem sido documentada indivíduos hipertensos sem e com DM (25). Atividade física regular tem se mostrado eficaz em elevar os níveis de HDL-c e reduzir os de triglicérides (49). A melhora do estado pró-inflamatório também concorre para atenuar o risco cardiovascular. Porém, possíveis benefícios da atividade física na fibrinólise em indivíduos com DM2 ainda não estão suficientemente comprovados.

Apesar da disponibilidade de estudos que comprovam melhora global do perfil de risco cardiovascular em indivíduos com DM, até recentemente não havia dados sobre possível redução na mortalidade decorrente de hábitos de vida saudável.

O LOOK AHEAD (52) examinou se intervenção intensiva no estilo de vida para perda de peso, comparada à educação habitual, reduziria morbidade e mortalidade cardiovascular em indivíduos obesos com DM2. O estudo foi interrompido após 9,6 anos de seguimento, concluindo que tal intervenção não foi eficaz em reduzir eventos cardiovasculares fatais ou não fatais.


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

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Dr. Augusto Pimazoni Netto

> Coordenador do Grupo de Educação e Controle do Diabetes do Hospital do Rim e Hipertensão da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP

 

1
INTRODUÇÃO

Na prática clínica, a avaliação do controle glicêmico é feita através da utilização de dois recursos laboratoriais: os testes de glicemia e os testes de hemoglobina glicada (A1C), cada um com seu significado clínico específico e ambos considerados como recursos complementares para a correta avaliação do estado de controle glicêmico em pacientes diabéticos [1], como mostra a figura 1.

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Figura 1 – Testes Tradicionais para Avaliação do Controle Glicêmico

 

Os testes de glicemia refletem o nível glicêmico atual e instantâneo no momento exato do teste, enquanto que os testes de A1C refletem a glicemia média pregressa dos últimos 2 a 4 meses. Uma forma didática bastante simples para explicar aos pacientes os significados e as implicações dos testes de glicemia e dos testes de A1C é a comparação com os termos já bastante familiares aos pacientes que utilizam os serviços bancários: os testes de glicemia revelariam o "saldo atual" da conta bancária, ou seja, a quantidade exata de glicose sangüínea no momento do teste. Por outro lado, os testes de A1C revelariam o "saldo médio" da conta bancária durante os últimos 2 a 4 meses.

Os valores de correspondência entre os níveis de A1C e os respectivos níveis médios de glicemia durante os últimos 2 a 4 meses foram inicialmente determinados com base nos resultados do estudo DCCT [2]. Estudo conduzido mais recentemente reavaliou as correlações entre os níveis de A1C e os correspondentes níveis de glicemia média estimada [3], conforme mostra a tabela 1. Note-se, por exemplo, que um resultado de A1C = 7% corresponderia, pelos padrões dos estudos originais, a uma glicemia média de 170 mg/dL. Agora, de acordo com os novos parâmetros, esse mesmo nível de A1C = 7% corresponde, na realidade, a um nível de glicemia média estimada de 154 mg/dL.

 

 

Tanto os testes de glicemia como os de A1C são considerados testes tradicionais para a avaliação do controle glicêmico. Mais recentemente, desde o início de 2008, dois outros parâmetros de avaliação do controle glicêmico foram desenvolvidos e ainda têm uma penetração muito baixa entre os médicos que cuidam do diabetes, pelo fato de não estarem totalmente familiarizados com as vantagens desses novos parâmetros. São eles: a glicemia média estimada (GME) [3] e a variabilidade glicêmica, um importante fator que vem sendo considerado como um fator de risco isolado para as complicações do diabetes, independentemente dos valores elevados de glicemia média [4,5]. Assim, considerando os métodos tradicionais e os novos métodos para avaliação do controle glicêmico, agora são quatro parâmetros que podem ser utilizados para tal fim, como mostra a tabela 2.

 

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O Posicionamento Oficial da SBD sobre Conduta Terapêutica no Diabetes Tipo 2: Algoritmo SBD 2014 definiu as metas sugeridas para caracterização do bom controle glicêmico pelos métodos tradicionais, as quais estão resumidas na tabela 3.

 

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2
CONCEITO E IMPLICAÇÕES CLÍNICAS DA HEMOGLOBINA GLICADA

No decorrer dos anos ou das décadas, a hiperglicemia prolongada promove o desenvolvimento de lesões orgânicas extensas e irreversíveis, afetando os olhos, os rins, os nervos, os vasos grandes e pequenos, assim como a coagulação sanguínea. Os níveis de glicose sanguínea persistentemente elevados são tóxicos ao organismo, através de três mecanismos diferentes: mediante a promoção da glicação de proteínas, através da hiperosmolaridade e por meio do aumento dos níveis de sorbitol dentro da célula. É através desse processo de glicação das proteínas que a glicose sangüínea se liga à molécula de hemoglobina [2], conforme mostra a figura 2.

 

Figura 2 – Molécula da Hemoglobina Mostrando a Glicação das Moléculas de Glicose

 

A quantidade de glicose ligada à hemoglobina é diretamente proporcional à concentração média de glicose no sangue. Uma vez que os eritrócitos têm um tempo de vida de aproximadamente 120 dias, a medida da quantidade de glicose ligada à hemoglobina pode fornecer uma avaliação do controle glicêmico médio no período de 60 a 120 dias antes do exame. Este é o propósito dos exames de hemoglobina glicada, sendo mais freqüente a avaliação da hemoglobina A1C (HbA1c) [2].

Tradicionalmente, a A1C tem sido considerada como representativa da média ponderada global das glicemias médias diárias (incluindo glicemias de jejum e pós-prandial) durante os últimos 2 a 4 meses. Na verdade, a glicação da hemoglobina ocorre ao longo de todo o período de vida do glóbulo vermelho, que é de aproximadamente 120 dias. Porém, dentro destes 120 dias, a glicemia recente é a que mais influencia o valor da A1C. De fato, os modelos teóricos e os estudos clínicos sugerem que um paciente em controle estável apresentará 50% de sua A1C formada no mês precedente ao exame, 25% no mês anterior a este e os 25% remanescentes no terceiro ou quarto meses antes do exame [2], como mostra a figura 3.

 

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Figura 3 – Impacto das Glicemias Mais Recentes versus as “Mais Antigas” sobre os Níveis de A1C

 

O impacto de qualquer variação significativa (em sentido ascendente ou descendente) na glicemia média será "diluído" dentro de três ou quatro meses, em termos de níveis de A1C. A glicemia mais recente causará o maior impacto nos níveis de A1C. Os exames de A1C deverão ser realizados regularmente em todos os pacientes com diabetes. Primeiramente, para documentar o grau de controle glicêmico em sua avaliação inicial, e subseqüentemente, como parte do atendimento contínuo do paciente[2].

 

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Para uma avaliação correta do resultado do teste de A1C é necessário conhecer a técnica laboratorial utilizada na realização do teste. Métodos laboratoriais distintos apresentam faixas de valores normais igualmente distintas. Em princípio, os laboratórios clínicos deveriam utilizar apenas os métodos laboratoriais certificados pelo National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP), o qual analisa o desempenho do método analítico utilizado e verifica se uma determinada técnica laboratorial é ou não rastreável ao método utilizado durante o estudo DCCT. Esses métodos certificados pelo NGSP medem especificamente a fração de hemoglobina glicada definida como HbA1c, que é a fração que efetivamente está relacionada ao risco cardiovascular. Para esse grupo de testes certificados, a faixa de normalidade varia de 4% a 6% e a meta clínica definida é de um nível de A1C <6,5% ou <7%, conforme recomendações de diferentes sociedades médicas [2].

 

3
CONCEITO E IMPLICAÇÕES CLÍNICAS DOS TESTES DE GLICEMIA

Os testes de glicemia podem ser realizados por técnicas laboratoriais tradicionais por laboratórios clínicos ou então através da prática da automonitorização domiciliar que, quando realizada de forma racional, pode proporcionar uma visão bastante realista do nível do controle glicêmico durante todo o dia, o que pode ser conseguido através da realização de perfis glicêmicos de 6 pontos (3 testes pré-prandiais e 3 testes pós-prandiais, realizados 2 horas após as principais refeições). Para pacientes insulinizados recomenda-se a realização de mais um teste glicêmico durante a madrugada para a detecção de eventual hipoglicemia [7].

Em seu Posicionamento Oficial "Standards of Medical Care in Diabetes-2008", a American Diabetes Association considera a automonitorização glicêmica (AMG) como parte integrante do conjunto de intervenções e como componente essencial de uma efetiva estratégia terapêutica para o controle adequado do diabetes. Este procedimento permite ao paciente avaliar sua resposta individual à terapia, possibilitando também avaliar se as metas glicêmicas recomendadas estão sendo efetivamente atingidas. Os resultados da AMG podem ser úteis na prevenção da hipoglicemia, na detecção de hipo e hiperglicemias não sintomáticas e no ajuste da conduta terapêutica medicamentosa e não-medicamentosa, tanto para portadores de diabetes mellitus tipo 1 (DM-1) como para os portadores de diabetes mellitus tipo 2 (DM-2), variando apenas a frequência recomendada, a qual deve ser definida pelas necessidades individuais e pelas metas de cada paciente [1].

O papel da AMG nos cuidados com os portadores de diabetes foi extensamente avaliado por uma Conferência Global de Consenso, publicada como um suplemento do The American Journal of Medicine de setembro de 2005. De acordo com esse Consenso, a AMG é uma parte integral, porém subutilizada da estratégia integrada de gerenciamento da doença, tanto em portadores de DM-1 como de DM-2. As diretrizes sobre as frequências recomendadas e os horários para a realização dos testes de glicemia variam entre as associações internacionais de diabetes. Além disso, por falta de informações, os pacientes freqüentemente desconhecem as ações mais adequadas que deveriam tomar em resposta aos resultados da glicemia, obtidos através da AMG. O objetivo dessa Conferência Global de Consenso foi definir a AMG como uma ferramenta de auxílio para otimizar o controle glicêmico, complementando informações proporcionadas pela A1C, além de detectar excursões pós prandiais e padrões inaceitáveis de perfil glicêmico, ajudando os pacientes a avaliar a eficácia de suas ações de estilo de vida e de seu esquema terapêutico. A AMG também contribui para redução do risco de hipoglicemia e para a manutenção de uma boa qualidade de vida [8].

A importância da automonitorização no DM-1 é universalmente aceita. Por outro lado, tem sido contestada sua utilidade para a avaliação do controle no DM-2. Na verdade, a automonitorização também é fundamental para os portadores de DM-2, principalmente naqueles com tratamento insulínico. Não se deve discutir mais se essa prática é ou não é útil no DM-2 mas, sim, qual a freqüência de testes seria a mais recomendada e a mais racional para cada paciente em particular.

Ao definir o esquema de automonitorização da glicemia, deve-se ter em conta o grau de estabilidade ou de instabilidade da glicemia, bem como a condição clínica específica em que o paciente se encontra num determinado momento. As principais condições nas quais a frequência de testes deve ser ampliada estão descritas na tabela 4 [7].

 

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Uma vez obtido o controle glicêmico e após certificar-se de que o paciente já tem conhecimentos operacionais suficientes para gerenciar seu controle glicêmico, a frequência de testes de glicemia deve ser ajustada de acordo com três critérios principais: tipo de diabetes, esquema terapêutico utilizado e grau de estabilidade ou instabilidade do controle glicêmico, como mostra a tabela 5.

 

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4
CONCEITO E IMPLICAÇÕES CLÍNICAS DA MONITORIZAÇÃO CONTÍNUA DA GLICOSE

A monitorização contínua da glicose (MCG) proporciona informações sobre a direção, a magnitude, a duração, a frequência e as causas das flutuações nos níveis de glicemia. Em comparação com a automonitorização glicêmica (AMG) convencional que engloba algumas determinações diárias e pontuais da glicemia, o sistema de MCG proporciona uma visão muito mais ampla dos níveis de glicose durante todo o dia, além de proporcionar informações sobre tendências de níveis glicêmicos que podem identificar e prevenir períodos de hipo ou hiperglicemia. Por outro lado, a AMG tem uma ampla indicação para uso freqüente e rotineiro pelo portador de diabetes, enquanto que a MCG tem suas indicações restritas a um grupo de condições clínicas especiais. As indicações clínicas para a realização do exame de MCG incluem situações que exigem uma informação detalhada sobre as flutuações da glicemia, as quais somente podem ser detectadas através da monitorização contínua [9].

O procedimento da MCG está indicado tanto para pacientes portadores de DM-1 ou DM-2, desde que seja devidamente caracterizada a necessidade médica de um perfil glicêmico completo, com a finalidade de identificar alterações significativas das flutuações glicêmicas ocorridas durante as 24 horas do dia. A tabela 6 mostra as principais indicações reconhecidas pela SBD para a realização da MCG, com base nas recomendações de Klonoff [9].

As principais indicações para a MCG estão resumidas na tabela 6.

 

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5
CONCEITO E IMPLICAÇÕES CLÍNICAS DA GLICEMIA MÉDIA SEMANAL E DA VARIABILIDADE GLICÊMICA

Novos conceitos e métodos de avaliação do controle glicêmico estão sendo mais intensamente divulgados durante este ano de 2008. Estudo clínico recentemente publicado ressalta a importância da utilização do conceito de glicemia média, definindo as correlações matemáticas entre os níveis de hemoglobina glicada (A1C) e os níveis médios de glicemia, de tal forma a priorizar a utilização das médias glicêmicas em substituição aos valores de A1C [3].

Na prática clínica, há uma necessidade urgente do desenvolvimento de métodos confiáveis de fácil implementação e utilização e de baixo custo para a avaliação em curto prazo do controle glicêmico e da adequação da conduta terapêutica. Tais informações permitirão reorientar a definição de novas abordagens de tratamento com o objetivo maior de otimizar a terapêutica e combater a inércia clínica e seu impacto nocivo sobre a progressão das complicações crônicas do diabetes. Tanto a A1C como a frutosamina são métodos de avaliação de longo e médio prazos, respectivamente.

A utilização esporádica e não estruturada de testes de glicemia capilar não fornece os elementos necessários para a avaliação completa do estado glicêmico. Por outro lado, a realização de pelo menos 3 perfis glicêmicos diários de 6 ou 7 pontos (3 glicemias pré-prandiais + 3 glicemias pós-prandiais + 1 glicemia durante a madrugada para pacientes insulinizados) em cada semana permite estimar a Glicemia Média Semanal (GMS), viabilizando a avaliação do nível de controle glicêmico e da adequação da conduta terapêutica em curtíssimo prazo, quando esse método é utilizado em avaliações semanais durante o período de diagnóstico glicêmico e de ajustes terapêuticos.

Além disso, a glicemia média mostrou ser o melhor preditor de complicações macrovasculares no diabetes tipo 1 (DM1), em comparação com a A1C, sendo provavelmente a melhor maneira de se avaliar o risco cardiovascular [10]. Outros estudos em pacientes com DM1 confirmaram as correlações entre os níveis de A1C e os níveis médios de glicemia através de sistemas de monitorização contínua da glicose (CGMS) [11,12, 13].

Estudos mais recentes confirmam a importância da variabilidade glicêmica como um fator isolado de risco, uma vez que oscilações muito amplas da glicemia ao redor de um valor médio ativam o estresse oxidativo e promovem dano tissular. Aliás, a importância da variabilidade glicêmica pode ser maior que a importância dos níveis elevados de A1C na determinação do risco de complicações cardiovasculares no paciente diabético tipo 2 [4,5].

 

6
CONSIDERAÇÕES ESPECIAIS SOBRE A UTILIZAÇÃO DA GLICEMIA MÉDIA SEMANAL PARA A AVALIAÇÃO DO CONTROLE GLICÊMICO

Uma nova abordagem intensiva de controle do diabetes foi desenvolvida pelo Grupo de Educação e Controle do Diabetes – Centro de Hipertensão e Metabologia Cardiovascular do Hospital do Rim da UNIFESP. Esse método é uma derivação da automonitorização domiciliar que avalia o controle glicêmico do paciente através da realização de 3 perfis glicêmicos de 6 ou 7 pontos por semana. Os pacientes são atendidos semanalmente por uma equipe interdisciplinar e recebem monitor de glicemia e tiras reagentes necessárias para a realização dos perfis glicêmicos. Os resultados das glicemias são baixados para um computador e, com o auxílio de um software específico, calcula-se a média e o desvio padrão dos resultados semanais. Os novos parâmetros utilizados por esse método incluem a Glicemia Média Semanal, a Variabilidade Glicêmica (desvio padrão) e a análise gráfica do perfil glicêmico. De posse dessas informações, a equipe de atendimento pode verificar várias informações de importância, as quais permitem um ajuste semanal da conduta terapêutica com base na GMS, nos padrões de glicemia apresentados pelos perfis glicêmicos e no desvio padrão obtido a partir dos resultados dos perfis glicêmicos [14].

A figura 4 mostra o gráfico de desempenho glicêmico de uma paciente que se recusava a receber tratamento insulínico e que, depois de devidamente convencida pela equipe de atendimento, concordou em ser insulinizada. O gráfico mostra que 3 semanas após o início do tratamento insulínico a paciente entrou em pleno controle glicêmico, assim definido quando são atingidos níveis de GMS abaixo de 150 mg/dL e desvio padrão abaixo de 50 mg/dL. Neste caso, o acompanhamento semanal com base nos parâmetros mencionados permitiu que atingíssemos uma perfeita adequação da conduta terapêutica às necessidades terapêuticas da paciente, em curtíssimo prazo (3 semanas), sem ter que aguardar a avaliação dos resultados dos testes de A1C, os quais demoram de 3 a 4 meses para manifestar a totalidade do efeito terapêutico da conduta adequada. 

 

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Figura 4 – Gráfico de desempenho glicêmico, mostrando normalização da glicemia e do desvio padrão 3 semanas após
o início da terapia insulínica. Redução da GMS de 342 mg/dL para 112 mg/dL e redução do desvio padrão
(expressão da variabilidade glicêmica) de 60 mg/dL para 25 mg/dL

 


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

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Dra. Sandra Roberta Gouvea Ferreira

Professora Livre-Docente de Medicina Preventiva da UNIFESP
> Professora Titular do Departamento de Nutrição da Faculdade de Saúde Pública da USP

 

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Dra. Bianca de Almeida Pititto

> Médica do Departamento de Medicina Preventiva da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP

 

1
ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS

DM e hipertensão arterial (HA), isoladamente, elevam a morbidade e mortalidade cardiovascular e, uma vez combinados, os efeitos deletérios sobre o sistema cardiovascular estão potencializados. O Multiple Risk Factor Intervention Trial - MRFIT (1) confirma que à medida que a pressão arterial (PA) se eleva aumenta a mortalidade, sendo que as taxas dobram em portadores de DM2 (figura 1). Diversos estudos revelam que HA é cerca de 2 vezes mais frequente em indivíduos diabéticos quando comparados àqueles sem DM. Dados americanos apontam que, por meio do controle da PA e os cuidados com o DM, seria possível reduzir as duas principais causas de mortes evitáveis (2).
 

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Figura 1 – Taxa de mortalidade segundo níveis de pressão arterial em indivíduos com ou sem diabetes

 

No DM1, a elevação da PA está intimamente relacionada à instalação da complicação renal, quando a grande maioria dos néfrons apresenta esclerose, comprometendo a função do aparelho justaglomerular. O sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) está implicado na fisiopatogênese da nefropatia desde suas fases mais precoces, sendo este conhecimento relevante devido a implicações terapêuticas e prognósticas. Uma vez presente no DM1, a HA é fator definitivo da velocidade de progressão da glomerulopatia diabética. Linhas de evidências revelam que a presença de HA essencial na família de indivíduos normotensos com DM1 aumenta o risco de desenvolvimento da complicação renal, bem como polimorfismos do gene da enzima conversora da angiotensina I (3,4).

Já no DM2, a resistência à insulina (RI) é considerada o elo fisiopatológico com a HA. Da mesma forma que se demonstra ser o DM2 caracterizado por redução da sensibilidade à insulina, há evidências de que a HA essencial também represente um estado de RI (5). Ambas as condições estão frequentemente acompanhadas de adiposidade corporal excessiva, integrando a síndrome metabólica. A HA presente no espectro desta síndrome é considerada "sal-sensível", ou seja, responsiva às variações no consumo de sal.

Citocinas produzidas pelos adipócitos hipertrofiados, bem como pelos macrófagos que infiltram este tecido estão implicadas na geração de RI, elevação da PA e de outros distúrbios (6). Há evidências de que especialmente o tecido visceral se associa à deterioração da sensibilidade à insulina e aumento pressórico (7). Já foram descritas adipocitocinas que apresentam efeitos diretos sobre o SRAA (8-11). Além disso, a própria hiperinsulinemia em resposta à RI exacerba suas ações sobre o SRAA e outros sistemas contribuindo para o estado pró-hipertensivo no indivíduo com DM2 (12-14).

A compreensão sobre o papel do SRAA no DM, particularmente quando concomitante com a HA, é relevante para entender o racional de estratégias terapêuticas que vem sendo preconizadas pelas sociedades científicas.

 

2
ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

O amplo predomínio do DM2 sobre o DM1 nas populações, bem como o impacto na saúde pública, faz com que a investigação de aspectos fisiopatológicos desta doença se concentre mais no tipo 2, inclusive no que diz respeito ao SRAA. Mesmo antes da instalação da hiperglicemia, a obesidade já se mostra responsável por alterações no SRAA e a angiotensina II, por sua vez, contribui para deteriorar a sensibilidade à insulina e para elevar a pressão arterial (15-17). Por suas características metabólicas, é o adipócito visceral o principal gerador da RI. Em resposta à RI, células beta aumentam a secreção insulínica determinado hiperinsulinemia. Concentrações elevadas de insulina exacerbam seus efeitos sobre a reabsorção renal de sódio, bem como ativam do sistema nervoso simpático; ambos os efeitos contribuem para elevar a pressão arterial (12,13). Este raciocínio fisiopatológico para gênese de HA esbarrava nos resultados conflitantes de experimentos nos quais a insulina endovenosa determinava efeito vasodilatador. O estado de RI, presente inclusive em células do endotélio de indivíduos com síndrome metabólica, explica, em parte, o aparente efeito hemodinâmico contraditório (18,19). Hoje se sabe que a condição de RI em múltiplos tecidos e órgãos é fator relevante para a instalação de estado pró-hipertensivo.

A angiotensina II, potente vasoconstritor endógeno, está envolvida no desenvolvimento de ambas, RI e HA (15-17); agentes que inibem a ação da angiotensina (inibidores da enzima conversora da angiotensina – ECA ou bloqueadores do seu receptor – BRAs) não apenas reduzem a pressão arterial, mas também são capazes de restaurar a sensibilidade à insulina (20,21).

Com base nestas observações de interrelações da angiotensina II com as vias de sinalização de insulina pode-se compreender como a angiotensina predisporia à intolerância à glicose, além de provocar aumento da pressão arterial. Estudos em modelos animais e in vitro foi definitivos para evidenciar o efeito inibidor da angiotensina II na secreção de insulina, bem como a via intracelular pelo qual reduz a captação de glicose (22,23).

Os mecanismos que elevam a pressão arterial do indivíduo com síndrome metabólica são múltiplos, envolvendo, dentre outros, o SRAA, como gerador e mantenedor dos níveis pressóricos aumentados, conferindo aumento do risco cardiovascular (24,25). Em adição ao efeito vasoconstritor direto, a angiotensina II estimula a secreção adrenal de aldosterona, cuja ação principal é a reabsorção renal de sódio, aumentando a volemia, o débito cardíaco e, consequentemente a pressão arterial. Um estado hiperglicêmico crônico neste indivíduo determina hiperfiltração glomerular e per se desencadeia mecanismos renais retentores de sal. O conteúdo corporal de sódio aumentado em indivíduos com DM potencializa a ação pressórica da angiotensina II. Além disso, a vasoconstrição via estímulo de receptores específicos presentes nos túbulos proximais, a angiotensina II – além da aldosterona – contribui para agravar a retenção de sódio e água (figura 2).

 

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Figura 2 - Mecanismos envolvidos na gênese da hipertensão arterial


Na musculatura lisa vascular e nos rins, a angiotensina II exerce sua ação essencialmente via receptores AT1, sobre os quais atua importante classe de agentes anti-hipertensivos (BRAs), bastante empregados na prática clínica para controle da HA.

Adicionalmente, há evidências in vitro de que a angiotensina II, atuando sobre seus receptores AT2, seja dotada de efeitos promotores de proliferação celular na parede vascular (26). Com base na observação de expressão do gene da aldosterona nas células musculares lisas e endoteliais, sugeriu-se que este mecanismo contribuiria para hipertrofia e reatividade da parede arterial na geração de HA (27).

A somatória das ações vasoconstritoras, tróficas e sobre a volemia do SRAA exerce papel definitivo na elevação da pressão arterial em indivíduos com DM. Porém, é conhecido que, em médio prazo, a retenção renal de sódio tenderia a determinar compensatoriamente supressão deste sistema. Assim, a manutenção de níveis pressóricos aumentados no indivíduo com DM2 e/ou síndrome metabólica deve depender de mecanismos outros, entre estes, da ativação do sistema nervoso simpático.

Já se observou que indivíduos diabéticos apresentam sensibilidade vascular aumentada a substâncias vasopressoras como a angiotensina II e noradrenalina. Alterações no transporte de cátions na musculatura lisa do vaso, provocada pela hiperinsulinemia, pode resultar em aumento do cálcio e sódio intracelular, o que o torna hiperativo a estímulos com substâncias vasopressoras (28). Fechando-se um círculo vicioso, o comprometimento do fluxo sanguíneo para a musculatura esquelética, principal sítio de ação da insulina, poderia agravar um estado de RI (19).

Outra linha de investigação reforça a estreita ligação do SRAA com anormalidades do metabolismo da glicose, distribuição central da adiposidade corporal e HA (7). Adiposidade excessiva comumente precede a instalação do DM2. O tecido adiposo – especialmente visceral – tem sido implicado na ativação do SRAA, uma vez que pré-adipócitos humanos são capazes de produzir angiotensinogênio, a enzima conversora e de secretar angiotensina II (8-10).

Outros genes controladores da produção de substâncias relevantes para este sistema (da renina, proteína ligadora da renina e do receptor 1 da angiotensina) são expressos em pré-adipócitos, reforçando a participação deste tecido no controle da PA. Achados em tecido adiposo visceral humano comprovam ser este metabolicamente mais ativo que o subcutâneo, sendo fonte adicional de angiotensinogênio, além do fígado. A renina é responsável pela transformação deste precursor hormonal em angiotensina I. Em órgãos-alvo, sob a ação da ECA, é convertida à forma ativa, a angiotensina II, que estimula a síntese adrenal de aldosterona e expansão do volume extracelular.

Mais recentemente, foi identificado novo fator sintetizado no tecido adiposo, cuja ação principal é estimular a produção e liberação de aldosterona pelo córtex adrenal (11). Este novo hormônio representa mais um elo fisiopatogênico da obesidade com a HA.

Além do angiotensinogênio e do fator liberador de aldosterona que interferem mais diretamente no controle da PA, o tecido adiposo produz outros hormônios (leptina, resistina, adiponectina) e citocinas (TNF-alfa, PAI-1, interleucinas) que atuam na sensibilidade à insulina, função endotelial e/ou na hemodinâmica, contribuindo para aterogênese e risco de fenômenos trombo-embólicos (6). A este conjunto de anormalidades presente em indivíduos obesos somam-se as consequências da RI sobre o metabolismo lipídico. O perfil lipídico típico (hipertrigliceridemia, HDL baixo e aumento de LDL pequena e densa) favorece a formação de ateromas que oferecem resistência ao fluxo sanguíneo, contribuindo para elevação dos níveis pressóricos.

No que diz respeito aos efeitos intracelulares da angiotensina II na sensibilidade à insulina, a maior parte dos achados a associam à RI, apesar de alguns sugerirem que em condições normais a angiotensina II melhoraria a sensibilidade. Resultados obtidos estudos in vitro e in vivo auxiliam no entendimento destas divergências (22). À semelhança da insulina, observou-se que a angiotensina II, atuando via receptores AT1, estimula a fosforilação dos substratos do receptor de insulina (IRS-1 e IRS-2), os quais habitualmente ativariam a PI3-kinase e, em última análise, promoveria captação de glicose. Porém, em contraste com o efeito da insulina, a angiotensina II inibe a atividade desta enzima, comprometendo a captação de glicose. Em situações de hiperatividade do SRAA (por exemplo, na obesidade), há comprometimento da via de sinalização insulínica, agravando a RI e favorecendo as anormalidades características da síndrome metabólica.

A figura 3 resume mecanismos pelos quais indivíduos com excesso de gordura visceral ativariam o SRAA predispondo-os à HA. Somando aos efeitos decorrentes da hiperinsulinemia (retenção de sódio e água, ativação simpática e hipertrofia da parede arterial) e vasoconstrição induzidas pela angiotensina, outros investigadores aventam que o acúmulo de gordura intra-abdominal poderia estimular o SRAA por compressão mecânica dos rins, favorecendo a liberação de renina pelo aparelho justa-glomerular (29).

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Figura 3: Mecanismos geradores de hipertensão arterial associada à obesidade


Ainda em decorrência da obesidade, a apnéia do sono que determina queda da saturação de oxigênio, tem sido implicada na geração ou perpetuação da HA por estímulo simpático e do córtex adrenal (30). Alguns aventam, ainda, que a ativação do SRAA poderia contribuir para hipertrofia do tecido adiposo, agravando a obesidade central e a RI. Enfim, é possível que as inter-relações do SRAA com a adiposidade corporal sejam bidirecionais e que se retroalimentem na geração da HA.

A compreensão destes aspectos fisiopatológicos e o reconhecimento da importância do SRAA para as complicações microvasculares e macrovasculares do DM possibilitou progressos na abordagem terapêutica. Além, de inibidores da ECA e BRAs, o antagonismo da aldosterona pode contribuir para diminuir o risco cardiovascular no DM (31), bem como inibidores da renina. Estão disponíveis estudos recentes sobre o papel do inibidor direto da renina, o alisquireno, como agente anti-hipertensivo e protetor de órgãos alvos da HA (32).


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

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Dr. Sergio Atala Dib

> Prof. Associado – Livre Docente
Disciplina de Endocrinologia, Departamento de Medicina, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo
Editor-Chefe dos Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia

 

1
INTRODUÇÃO

A abordagem clinica dos fatores de risco cardiovascular no diabetes melito tipo 1 (DM1) tem como substrato pelo menos VI justificativas.

O processo aterosclerótico no DM1 é precoce, parece começar logo após o diagnóstico, acelera-se durante a puberdade, semelhante ao que ocorre na obesidade e na hipercolesterolemia familiar.

Este processo é silencioso como revelou um estudo em Oslo (Noruega) em pacientes com DM1, na faixa estaria dos 40 anos, com tempo de diagnóstico do DM1 superior a 30 anos e assintomáticos para doença arterial coronariana, analisados por ultrassom intracoronário. Neste estudo 100% dos pacientes apresentavam placas ateroscleróticas e espessamento (>0,5 mm) da camada intima media em 1 ou mais das artérias coronárias.

A lesão aterosclerótica coronariana é mais grave (em extensão e numero das artérias comprometidas) no DM1.

O espessamento da camada intima média das carótidas em jovens com DM1 está aumentado em relação a sua faixa etária e semelhante ao de indivíduos 20 a 30 anos mais velhos (Figura 1).

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Figura 1 – Estrias gordurosas e placas em crianças se correlacionam com o grau de exposição aos fatores de risco cardiovascular


Pacientes do sexo feminino com DM1 não apresentam o efeito protetor, característico da menacme, para a doença arterial coronariana.

A doença arterial coronariana tem se tornado a principal causa de óbito no DM1 sendo 10 a 30 vezes superior no sexo feminino e 4 a 10 vezes maior no sexo masculino do que na população geral. Por exemplo, na faixa etária dos 55 anos a mortalidade por doença arterial coronariana (DAC) é aproximadamente 35% e na população não diabética é de 4-8%.

 

2
FATORES DE RISCO CARDIOVASCULAR NO DIABETES MELITO TIPO 1

Vários fatores de risco, tanto modificáveis (controle glicêmico, hipertensão arterial, dislipidemia, dieta, sedentarismo e tabagismo) como não modificáveis (duração do diabetes, puberdade e genéticos) estão relacionados ao desenvolvimento das complicações micro e macrovasculares (Figura 1) no DM1.


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Figura 2 – Fatores de risco para o desenvolvimento da doença cardiovascular no diabetes melito tipo 1

 

Hiperglicemia

No estudo do DCCT/EDIC (Diabetes Control and Complications Trial/Eipidemiology of Diabetes Interventions and Complications) o controle intensivo do diabetes, incluindo o controle glicêmico, em DM1 jovens estava associado a uma redução de 57% dos eventos cardiovasculares após 17 anos de evolução, mesmo com uma discreta deterioração da glicemia na segunda fase do estudo, demonstrando memória metabólica. Estes dados sugerem que um ótimo controle glicêmico, desde o inicio da doença, apresenta benefícios em longo prazo na evolução da DCV. No DCCT/EDIC foi observado que a hiperglicemia estava associada á um aumento na espessura da camada intima da carótida e a um perfil lipídico aterogênico.

O DCCT,entretanto, salienta que o controle intensivo da glicemia reduz mas não elimina a DCV no DM1. Um dos fatores que podem colaborar nesse sentido é que o controle intensivo da glicemia associou-se em uma porcentagem dos jovens (principalmente do sexo feminino) há um ganho de peso excessivo que se acompanhou de piora no perfil lipídico, da pressão arterial, obesidade central, resistência à insulina e inflamação. De modo que a relação entre a hiperglicemia e a DCV no DM1 ainda não esta completamente esclarecida devido ao aumento do peso e outros fatores adversos que podem acompanhar o tratamento insulínico intensivo.

Resistência à Insulina

A resistência à ação da insulina (RI), que tem um papel importante na fisiopatologia da DCV no diabetes melito tipo 2 (DM2), recentemente tem-se mostrado estar presente também no DM1 jovem e adulto. Indivíduos jovens com DM1 são significativamente mais resistentes à insulina do que um grupo de controles, ajustados para o sexo, estádio puberal, nível de atividade física e índice de massa corporal. À semelhança do que vem acontecendo na população geral a prevalência de obesidade também está aumentando entre os paciente com DM1 o que pode piorar a RI nesses indivíduos. A presença de RI pode explicar em parte o risco para DCV nesses pacientes, não relacionado à hiperglicemia. Pois em jovens adultos com DM1 a calcificação de artéria coronária e o perfil lipídico aterogênico relacionou-se inversamenre com a sensibilidade à insulina avaliada pelo clamp euglicemico hiperinsulinêmico e não com a HbA1c. De modo que a RI parece ter um papel importante na DCV do DM1 e pode ser um alvo terapêutico importante.

Inflamação e Adipocinas

A inflamação contribui para o risco de DCV, entretanto, no DM1 a maioria dos estudos mostrando associação entre marcadores inflamatórios (PCR-us, interleucina-6 e fator de necrose tumoral alfa-TNFα) e a DCV são estudos de corte o que dificulta saber se estes marcadores são preditores ou associados a presença da DCV. Na nossa experiência não encontramos relação entre os valores de PCR-us e TNF-alfa com espessamento da camada intima de carótida em um grupo de DM1 jovens. A adiponectina que é um fator inversamente relacionado com a RI e DCV apresenta um aumento paradoxal no DM1 jovem e adulto apesar do risco para DCV elevado.

Dislipidemia

Estudos mostram que jovens com DM1 apresentam valores de colesterol total e LDL-colesterol superiores aos de seus pares normais, mesmo que em algumas vezes estejam dentro dos valores normais. Valores de LDL-colesterol elevados durante a adolescência podem contribuir para estrias gordurosas (Figura 1) nas artérias levando á uma base para lesões futuras e DCV. Os valores plasmáticos de HDL–colesterol nos pacientes com DM1, sem insuficiência renal, geralmente são normais ou elevados. A explicação para tal achado são os valores baixos de insulina no sistema porta desses pacientes que levam a uma menor atividade da lípase hepática e elevação nos valores de HDL-colesterol. Entretanto, estudos têm demonstrado que estes valores levados de HDL- colesterol podem não ter efeito protetor para DCV pois a composição das partículas de HDL-colesterol esta alterada no DM1 e contrariamente estas se relacionam a DCV recente em DM1 mesmo ajustados para idade, sexo e grau de doença renal.

Hipertensão arterial

Estudos demonstram que a comparação de indivíduos com DM1 e hipertensão arterial noturna em comparação aos seus pares normotensos apresentam níveis de pressão arterial maior durante o dia e de espessamento intimo de carótida. Estes dados sugerem que jovens DM1 com essas alterações, mesmo na ausência de hipertensão arterial clinica, podem manifestar sinais precoces de doença vascular e aterosclerose subclínica.

Tabagismo

Estudo Norueguês em pacientes com DM1 mostrou que o tabagismo foi um fator preditor significante de mortalidade por todas as causas e doença cardiovascular nesses pacientes. O tabagismo também foi um fator preditor independente para a progressão do espessamento da camada intima de carótida no EDIC e da presença de calcificação de artéria coronária em jovens egípcios com DM1.

Atividade Física

O exercício físico potencialmente diminui o risco para DCV através de melhora da pressão arterial, dos níveis lipídicos e da inflamação pela redução e/ou manutenção do peso. As razões discutidas que poderiam explicar a baixa aderência ao exercício no DM1 são: 1) o exercício pode provocar hipoglicemia noturna que é uma das principais preocupações dos pacientes ou de seus cuidadores; 2) a necessidade de ajustar a dieta e a insulina ao exercício, tornando o tratamento mais trabalhoso e 3) redução da capacidade física ao exercício.

Entretanto, essas dificuldades devem ser ultrapassadas e a importância do exercício em relação à DCV no diabetes melito foi reforçada pelo estudo americano NHANESIII demonstrando que a contribuição (16,4%) da inatividade física como risco de DCV é superior ao de uma HbA1c >8%(15,3%).

Nefropatia

A presença de nefropatia nos pacientes com DM1 aumenta cerca de 40 vezes o seu risco de morte por DCV. O desenvolvimento de albuminúria associa-se com o de hipertensão arterial e com a dislipidemia com frações lipídicas altamente aterogênicas. De modo que o aparecimento de albuminúria pode representar a primeira evidência de doença vascular sistêmica. Um estudo em DM1 filandeses mostrou que os pacientes com DM1, por volta dos 40 anos de idade com nefropatia, a incidência de DCV foi de 43% comparada a 7% nos pacientes sem nefropatia.

Neuropatia Autonômica

A neuropatia autonômica cardiovascular (NAC), apesar de tardiamente diagnosticada na maioria dos casos, é uma das complicações mais frequentes no DM1. Vários estudos tem encontrado uma associação entre a NAC e a DCV. O contrario também tem sido relatado, ou seja, fatores de risco para DCV podem ter um papel no desenvolvimento da NAC. Um estudo recente mostrou que mesmo pacientes DM1 de longa duração e normoalbuminurico apresentavam uma associação entre NAC, disfunção ventricular e índice de cálcio coronariano elevado. Estes dados ressaltam a importância da abordagem da NAC entre os fatores de RCV no DM1.

Hipoglicemia

A síndrome da morte no leito, descrita há aproximadamente duas décadas pelos pesquisadores ingleses Tatterssall e Gill, atualmente tem sido explicada por arritmias associadas com hipoglicemia noturna. Estudos tanto em adultos, como em jovens com DM1, mostraram intervalos QTc aumentados e arritmias induzidos por hipoglicemia. Atualmente, estudos, nesse sentido, relatam resultados heterogêneos e a causa dessa síndrome permanece em discussão.

Por outro lado, o aumento dos hormônios contrarregulatórios induzidos por hipoglicemias frequentes podem cronicamente sobrecarregarem o sistema cardiovascular.

Historia familiar

Uma historia familiar deve ser obtida na entrevista inicial do paciente e atualizada em todas as consultas com o objetivo de identificar antecedentes familiares de hipertensão arterial, doença arterial coronariana precoce (antes dos 55 anos), dislipidemia e diabetes melito tipo 2.


3
DIAGNÓSTICO DA DOENÇA ARTERIAL CORONARIANA NO DM1

No DM1 existe uma janela entre o diagnóstico inicial e o começo das complicações vasculares, sendo que os eventos clínicos ocorrem em uma fase tardia da vida. No entanto, vários fatores de risco para DCV se desenvolvem durante a infância e a adolescência que podem ser períodos críticos para o inicio de terapêuticas e intervenções para a prevenção dessas complicações da doença.

Entretanto, no momento não existem evidências cientificas para o rastreamento de DCV em pacientes com DM1 com menos de 10 anos de doença.

Atualmente, os candidatos para uma investigação de doença arterial coronariana mais refinada ou invasiva são os pacientes diabéticos com sintomas típicos ou atípicos de doença arterial coronariana e os com alterações no ECG de repouso. Alem dessa recomendação geral consideramos também os pacientes DM1 com alto risco para a presença de DAC os com idade > 35 anos, tempo de diagnóstico do diabetes superior a 15 anos, HbA1c > 8,5% persistente, presença de albuminúria, neuropatia autonômica e retinopatia proliferativa.

O pacientes DM1 com as alterações ou características acima devem prosseguir na investigação, em centros de referência secundária ou terciaria, com a determinação do escore de cálcio de coronário [100 – 400 (risco moderado) e > 400 (risco alto)]; cintilografia do miocárdio com MIBI associada ao estresse físico(esteira) ou farmacológico (dipiridamol ou dobutamina). O ecocardiograma sob estresse pode ser realizado com esforço físico ou estímulo farmacológico e é mais sensível e específico que o teste ergométrico, tendo indicação e acurácia semelhantes ao da cintilografia miocárdica. Caso seja confirmada a isquemia miocárdica na investigação não invasiva impõe-se a realização de cinecoronariografia com objetivo de avaliar a extensão das lesões coronarianas, realizar o planejamento terapêutico ou mesmo outras intervenções nesse sentido. Geralmente, esses pacientes podem já ter um comprometimento da função renal, portanto eles devem estar bem hidratados e a quantidade de contraste ser bem balanceada durante a cinecoronarioangiografia.


4
ABORDAGEM CLÍNICA DOS FATORES DE RISCO E PREVENÇÃO PRIMÁRIA DA DOENÇA CARDIOVASCULAR NO DIABETES TIPO 1

Atualmente, todas as recomendações para a prevenção primaria da DCV na população geral e em indivíduos com DM2 é valida também para os pacientes com DM1. Pois não existem dados com intervenções documentadas demonstrando que o beneficio dessas recomendações no DM1 são menores do que no DM2.

A abordagem clinica dos fatores de risco e prevenção primaria da DCV no DM1 pode ser resumida em VII pontos.

Estilo de Vida e Peso Corporal

Deve–se ter como objetivo um ritmo de crescimento e desenvolvimento normal dos pacientes com DM1 e nos já na idade adulta a obtenção e manutenção do peso ideal.

Atividade Física

Exercício físico aeróbio de moderada intensidade de no mínimo 150 minutos/semana ou pelo menos 90 minutos de exercício físico vigoroso/semana. A atividade física deve ser distribuída em pelo menos 3 dias da semana e o paciente não deve permanecer por mais de dois dias consecutivos sem exercício.

Dieta

Total diário de calorias deve ser ajustado para manter o peso ideal. A ingesta total de gorduras não deve ser superior a 25-35% do total de calorias diárias e consistir principalmente de gorduras mono saturadas ou poli-insaturadas. Pacientes normotensos ou hipertensos não devem ingerir mais de 1, a 2,3 g de sódio, equivalente a 3,0 – 6,0 g de cloreto de sódio por dia. Nos que optarem pela ingesta de álcool esta não deve ser superior a 360 ml de cerveja, 120 mL de vinho ou 45 mL de destilados para o sexo feminino e o dobro para o masculino por dia.

Glicemia

O objetivo para os pacientes em geral é atingir e manter uma HbA1c < 7%. Individualmente, quando possível, pode ser <6% sem episódios de hipoglicemia, para isso deve-se um bom ajuste dos esquemas basal/bolus de insulina com o processo de contagem de hidratos de carbono para os alimentos e do fator de sensibilidade para a correção das glicemias.

Pressão Arterial

Jovens com DM1 não devem ter pressão arterial (PA) superior ao percentil 90º e são considerados hipertensos se apresentarem PA acima do percentil 95º (para sexo, idade e altura). Em adultos com DM1 a pressão arterial >130/80 mmHg é considerada elevada. Pacientes com valores de pressão arterial discretamente superiores (135/85 mmHg) devem ser abordados inicialmente  com medidas não farmacológicas, isto é otimização do seu estilo de vida, tais como,controle de peso, aumento da atividade física, redução da ingesta alcoólica se presente, redução da ingesta de sódio e estimulo ao consumo de frutas, vegetais e produtos de baixo conteúdo lipídico. Após um período máximo de 3 meses, se os objetivos não foram encontrados, persistindo uma pressão arterial superior a 140/90 mmHg o tratamento farmacológico com inibidores de ECA ou bloqueadores do receptor de angiotensina deve ser instituído. Outras classes de medicamentos que demonstraram redução nos eventos cardiovasculares em pacientes com diabetes (β-bloqueadores, diuréticos tiazidicos e bloqueadores de canais de cálcio) devem ser acrescentados para se atingir os alvos da pressão arterial. Quando os inibidores de ECA, bloqueadores do receptor de angiotensina, ou diuréticos são utilizados, a função renal e níveis de potássio plasmático devem ser monitorados nos primeiros 3 meses e após estarem estáveis de 6/6 meses.

O tratamento combinado da pressão arterial pode ser necessário em uma parte, não desprezível, dos pacientes para se atingir os alvos pressóricos. A avaliação da pressão ortostática deve fazer parte do acompanhamento do efeito dos hipotensores.

Os pacientes que não atingirem os alvos da pressão arterial com a combinação de medicamentos devem ser encaminhados para centros especializados na investigação e tratamento de hipertensão arterial.

Lipídios

Recomenda-se em crianças com DM1 uma pesquisa de dislipidemia já ao diagnóstico se existe uma historia familiar positiva de dislipidemia ou DCV precoce ou após os 12 anos quando o antecedente familiar é negativo. Quando os valores de lipídios são normais repete-se a pesquisa de dislipidemia 5 em 5 anos.  Nos adultos com DM 1 a avaliação dos lipidios plasmáticos deve ser realizada ao diagnóstico e posteriormente anualmente.  Naqueles pacientes com baixo RCV isto é com LDL-colesterol <100 mg/dL; HDL-colesterol >50 mg/dL e triglicérides <150 mg/dL o perfil lipídico pode ser avaliado de 2/2 anos. Quando indicado o tratamento da dislipidemia consta inicialmente de otimização do estilo de vida com dieta pobre em gorduras saturadas e gordura trans, aumento de ácidos graxos(n-3), fibras e manutenção do peso ideal. O tratamento medicamentoso está indicado nos indivíduos acima de 10 anos, LDL-colesterol entre 130 e 159 mg/dL com base em outros fatores de RCV e LDL-col >160 mg/dL em geral. Resinas ou estatinas é a primeira escolha. Para os indivíduos com triglicérides superiores a 1000 mg/dL deve-se iniciar fibratos ou niacina. Nos jovens com DM1 com evento cardiovascular prévio é recomendado manter LDL-colesterol <70 mg/dL com doses elevadas de estatinas. Nos pacientes nos quais não atingimos os alvos terapêuticos com as doses toleráveis de estatinas uma redução de pelo menos 30-40% dos valores basais de LDL-colesterol é recomendada. Niacina, fenofibrato, ezetimibe e sequestradores de colesterol possuem efeito aditivo ás estatinas na redução do LDL-colesterol isolado. Entretanto, a comparação do uso destas combinações com o de estatina isolada não mostrou diferença significante na redução dos eventos cardiovasculares nesses pacientes.

Resistência à insulina

A sensibilidade à insulina no DM1 pode ser avaliada pelo eGDR( glucose disposal ratio índex) que é calculado pela formula: eGDR(mg/kg/min)= 24,4 - 12,97.C/Q - 3,39.(HA) – 0,60.HbA1, onde C/Q = relação cintura quadril, HÁ = história de hipertensão arterial ( Sim=1, Não=0) e HbA1c valor em %. Em geral, um valor de eGDR < 6,2 pode ser considerado como uma sensibilidade à insulina diminuída ou resistência à insulina.

A associação de metformina no tratamento de DM1 adolescentes mostrou melhora na resistência à insulina e na HbA1c alem de redução nas necessidades de insulina, glicemia diária média e IMC. Estudos, até o momento, avaliando a ação da metformina na evolução cardiovascular em pacientes com DM1 ainda não existem. O REMOVAL é um estudo em andamento que avaliara o efeito da metformina na evolução cardiovascular de adultos com DM1.

Agentes antiplaquetários

O uso de aspirina não esta recomendado para a prevenção de DCV em pacientes com risco baixo (< 5% em 10 anos) de DCV, desde que o potencial de eventos adversos, tais como, sangramento são maiores do que os benefícios. O uso de aspirina (75-162 mg/dia) deve se considerado como prevenção primaria de DCV nos pacientes DM1(idade > 21 anos) e RCV > 10% em 10 anos.

Tabagismo

Historia de tabagismo deve ser revista e pesquisada continuamente. Todos os jovens com DM1 devem ser aconselhados a não iniciar o tabagismo ou suspender o hábito. Quando indicado o jovem deve ser encaminhado aos programas de desintoxicação do fumo para avaliar o uso de substitutos de nicotina e/ou hidrocloridrato de bupropiona.


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CONSIDERAÇÕES FINAIS

Enquanto a DCV clínica geralmente não se manifesta até a vida adulta, na maioria dos pacientes com DM1, os fatores de risco para a DCV já estão presentes desde a infância e podem se acelerar durante a adolescência. Intervenções com o objetivo de reduzir o risco para as DCV em pacientes com DM1 podem ser mais efetivas se iniciadas durante a adolescência e no inicio da juventude, antes que lesões ateroscleróticas se tornem mais avançadas e irreversíveis. É bom lembrar sempre que a prevenção é melhor do que a cura.


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. Celermajer DS and Ayer JG. Childhood Risk Factors for Adult Cardiovascular Disease and Primary Prevention in Chlidhood.Heart 92:1701-6,2006.
  2. Buse,JB; Ginberg HN: Bakris GL, et.al. Primary Prvention of Cardiovascular Diseases in People with Diabetes Mellitus. A scientific statement from the American Heart Association and the Anerican Diabetes Association. Diabetes care 30:162-72,2007.
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  5. American Diabeteas Association. Standards of Medical Care in Diabetes – 2014.Diabetes Care 27:Supll.1,:S14-S77,2014.

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