Cardiologia Diabetológica e Prevenção do Diabetes: Novos Estudos Contestam Conceitos Tradicionais


Dr. Augusto Pimazoni Netto
Coordenador do Grupo de Educação e Controle do Diabetes do Hospital do Rim – Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP
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A edição Online First do New England Journal Medicine (NEJM) de hoje, 14 de março de 2010, nos traz os resultados de dois grandes estudos (ACCORD e NAVIGATOR), cujos resultados contestam conceitos tradicionais nas áreas de cardiologia diabetológica e prevenção do diabetes. 

Resultados preliminares do estudo ACCORD mostraram que uma estratégia muito intensificada de controle glicêmico aumentou o risco de morte em pacientes diabéticos, muito embora essa conclusão tenha sido recentemente contestada por uma metanálise publicada no Lancet [1]. Agora, a publicação do NEJM traz os resultados do braço do estudo ACCORD que avaliou o impacto do controle intensivo da pressão arterial [2], bem como a eficácia da terapia de combinação para o controle de lípides no paciente diabético [3]. 

Até agora, não havia evidência de estudos randomizados para se adotar metas abaixo de 135 a 140 mmHg para a pressão sistólica em portadores de diabetes tipo 2 (DM-2), muito embora a meta de 120 mmHg já estivesse sendo adotada há algum tempo pelas sociedades médicas. O braço do estudo ACCORD que tentou comprovar a validade dessa recomendação investigou se uma meta de pressão sistólica menor que 120 mmHg conseguiria efetivamente reduzir a incidência de eventos cardiovasculares em pacientes com DM-2 de maior risco. O resultado foi decepcionante: em pacientes com DM-2 e com alto risco para eventos cardiovasculares, a utilização da meta de 120 mmHg para a pressão sistólica não reduziu as taxas de desfecho composto para os principais eventos cardiovasculares fatais e não fatais [2]. 

Outro braço do estudo ACCORD avaliou se os efeitos da terapia de combinação com sinvastatina mais fibrato, em comparação com a monoterapia com sinvastatina, poderia reduzir o risco cardiovascular em pacientes com DM-2 já em risco aumentado para essas complicações. Mais uma vez os resultados foram decepcionantes: a combinação de fenofibrato mais sinvastatina não reduziu a taxa de eventos cardiovasculares fatais, de infarto do miocárdio não fatal e de acidente vascular cerebral não fatal, em comparação à monoterapia com sinvastatina, ou seja, os resultados do estudo não suportaram o uso rotineiro da terapia de combinação com fenofibrato e sinvastatina para reduzir o risco cardiovascular na maioria dos pacientes com diabetes tipo 2 de maior risco [3]. 

O estudo NAVIGATOR avaliou estratégias de prevenção do DM-2 e também mostrou resultados frustrantes. Diante do conceito tradicional de que alguns fármacos poderiam promover a prevenção adequada do DM-2, um braço do estudo NAVIGATOR avaliou o potencial da nateglinida, um secretagogo de insulina de curta duração, de reduzir o risco de diabetes ou de eventos cardiovasculares em pessoas com tolerância diminuída à glicose. Os dados desse braço do estudo mostraram que o tratamento com nateglinida por cinco anos não reduziu a incidência de diabetes ou os desfechos cardiovasculares nesses pacientes [4]. 

Um segundo braço do estudo NAVIGATOR avaliou os efeitos da valsartana, em comparação com placebo, associados a modificações do estilo de vida em indivíduos com tolerância diminuída à glicose e com doença cardiovascular estabelecida ou com fatores de risco cardiovascular. Os resultados mostraram que, nesses pacientes, o uso da valsartana por cinco anos, em comparação ao placebo, ambos associados a modificações do estilo de vida, levou a uma redução relativa de 14% na incidência de diabetes, mas não conseguiu reduzir a taxa de eventos cardiovasculares [5]. 

Resumo da ópera: a cada novo estudo publicado, aumentam nossas incertezas quanto ao que se deve ou não se deve fazer na prática clínica, principalmente em função dos resultados quase que frequentemente contraditórios entre os vários estudos. E como superar as incertezas decorrentes dessas controvérsias? O acompanhamento atento da literatura internacional, aliado à experiência clínica de cada um em seus respectivos setores de atividade, talvez seja a forma mais segura de fazer frente à transitoriedade das verdades médicas.  

Referências Bibliográficas: 

1.              Ray, K.K. et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis os randomised controlled trials.  Lancet 2009;373:1765-72.

2.              The ACCORD Study Group. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med10.1056/NEJMoa1001286. Publicado online em 14 de março de 2010.

3.                   The ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 10.1056/NEJMoa1001282. Publicado online em 14 de março de 2010.

4.              The NAVIGATOR Study Group. Effect of nateglinide on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J Med10.1056/NEJMoa1001122. Publicado online em 14 de março de 2010.

5.              The NAVIGATOR Study Group. Effect of valsartan on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J Med10.1056/NEJMoa1001121. Publicado online em 14 de março de 2010.

 

Comentário do Dr. Aloyziio Achutti de Porto Alegre

SUMMUM JUS, SUMMA INJURIA.

02 de março de 2008

Artigo meu publicado no Jornal Zero Hora no dia de hoje

"Summum jus, summa injuria", por Aloyzio Achutti*

Eu era guri quando, em minha terra natal, construíram um novo Fórum e este dístico estava sobranceiro, colocado em pedra no edifício. Aprendi que a tradução seria: "Um excesso de justiça pode ser causa de grande injustiça (dano)". Não tardou para trocarem a frase por "Dura lex, sed lex", provavelmente como reação corporativa, ou arrogância de linha-dura, facilmente encontrável em qualquer tempo e lugar.

É bom pensar no assunto enquanto está viva a discussão sobre Tropa de Elite, e o terrorismo a propósito e contra o "terrorismo" internacional. É pena, mas em nome da religião, da ciência, em defesa de princípios e de nobres causas, muitas vezes - com boas intenções - se manifestam instintos discriminatórios e se justificam violências.

Há também os oportunistas que descobrem mercado nas vicissitudes e passam a investir no filão, não se importando muito com as conseqüências. E para cada argumento que encontra eco, juntam-se facilmente grupos de prosélitos e acólitos a reverberar sem crítica as mensagens estereotipadas.

Pois a medicina - arte e ciência - está também sujeita às mesmas contingências. Há exemplos muito variados, basta trocar "jus/injuria" por "saúde/doença". A propósito, recentemente um estudo que pretendia demonstrar vantagens em obter em diabéticos níveis de glicose no sangue iguais aos de pessoas sadias teve que ser interrompido porque a mortalidade no grupo do tratamento exagerado foi maior do que no controle.

Bem cedo, ainda na faculdade, se aprende que criança não é um adulto em miniatura e que velho não é simplesmente um adulto com muita idade. Está-se chegando agora à idéia de que uma pessoa doente não é a mesma coisa do que uma sadia com parâmetros biológicos anormais.

As "metas" para prevenção em pessoas normais, nem sempre serão as ideais para os doentes. O reconhecimento da biodiversidade, a individualização das prescrições e o respeito pela relação humana médico-paciente são fundamentais e não se alteram com novas conquistas científicas e tecnológicas. Pelo contrário, quanto mais poder, maior o risco de dano.

Voltando às frases lapidares (latinas) - mesmo em nome da prevenção - , nada justifica passar por cima do refrão que se aprende no primeiro dia de aula: "Primum non nocere". O primeiro preceito da medicina é não causar dano.

 

De Amélio Godoy-Mattos

ACCORDEM NAVIGATORES

Os dois grandes estudos em diabéticos apresentados este fim de semana durante o ACC parecem desapontar-nos e mantêm a saga do diabético. Mas, nem tanto, nem tão pouco. Ë fato que o risco residual em diabéticos permanece, comprovando que para reduzir risco cardiovascular nestes pacientes precisamos muito mais do que somente adicionar drogas.  

Vamos examinar primeiro, o ACCORD. Este estudo foi mais uma das decepções entre as tantas que os estudos em diabetes nos fornecem? Se nos referirmos ao braço de controle intensivo da glicemia, a resposta é sim. Pelas razões que já sabemos, ou sejam, pouco poder estatístico e utilização errônea da estratégia terapêutica. Neste fim de semana, no CODHy em Buenos Aires,  assisti a uma apresentação do Dr.De Fronzo em que ele afirma que o medicamento mais utilizado no ACCORD, a insulina, foi uma escolha errada. O por quê? Simplesmente porque ela é aterogênica e causa hipoglicemia! Palavras do De Fronzo! 

Quanto ao braço da dislipidemia, não creio que os resultados foram assim tão ruins. A pergunta era se a adição de um fibrato a uma estatina diminuiria riscos em pacientes diabéticos com dislipidemia. Negativo! Porém, se olharmos os resultados cuidadosamente, veremos que a taxa de risco tendeu quase sempre para menor que a unidade, mas o intervalo de confiança ultrapassou-a e, assim, não deu significância. Agora, a média de TG no grupo total era de apenas 162mg%. Logo, não eram pacientes aos quais, na pratica clínica, adicionaríamos um fibrato, bastando tão somente uma boa dieta. A prova disso é que, na análise de subgrupos, aqueles com hipertrigliceridemia marcante (média de 284) e HDL-c baixo (29,5mg/dl) obtiveram benefício com diminuição de risco. Uma vez mais, portanto, a população foi mal escolhida e a lição, parece-me, é de que devemos continuar a adicionar fibratos naqueles com TG acima de 200mg/dl e HDL-c baixo. E, atenção, o HDL subiu 10mg/dl neste subgrupo. Assim o HDL-c pode ter sido o divisor de águas. Por outra, é sempre difícil mostrar resultados frente às estatinas. 

Quanto ao braço de hipertensão, a questão era se haveria benefícios em baixar a pressão arterial sistólica para cerca de 120mmHg (intensivo) em comparação com uma meta mais conservadora de 140mmHg. E a resposta outra vez foi, não! Exceto para um desfecho secundário, AVC, que reduziu cerca de 40%. Ainda mais, em um outro estudo apresentado ontem (INVEST), também em diabéticos, mas com doença CV estabelecida, houve aumento de mortalidade naqueles que atingiram uma sistólica de 120mmHg ou menos. É a tal história da curva “J”. Lição para a prática: uma PA sistólica em torno de 130-140mmHg  em diabéticos já está de bom tamanho. 

Comentários sobre o NAVIGATOR. Primeiro, quanto à medicação antidiabética Nateglinida, um secretagogo de insulina, ser capaz de reduzir o risco de DM. Negativo! Para mim não foi surpresa, honestamente, já que não tem racionalidade fisiopatológica. Uma célula beta cansada, mal tratada, não melhoraria mesmo com uma droga que, embora de baixa potencia, chicoteia-a ainda mais. Alem disso, após uma sobrecarga de glicose, pareceu haver um aumento da glicemia! Ou seja, foi ainda pior do que se imaginava. Na minha concepção, um tratamento que não objetiva a resistência à insulina haverá de ser sempre uma escolha capenga.  

E quanto a diminuir risco cardiovascular? Baseados na premissa de que a glicemia post prandial está mais associada ao RCV, uma droga que melhora a glicemia PP deveria reduzir o risco. Negativo também! Para mim, é o fim da Nateglinida e um ponto de interrogação na propalada suspeita da hiperglicemia pós prandial como fator de risco cardiovascular. 

O outro lado da história era o grupo de valsartana. Sabendo-se que inibidores da ECA e os próprios BRAs diminuem risco de DM, o estudo teve como objetivo primário reduzir tal risco. Embora com um resultado modesto, houve sim, uma diminuição de risco relativo de 14% e de risco absoluto de 3.7 (p<0,001). Há um detalhe aqui: o grupo placebo tinha um maior número de pacientes com diuréticos e betas bloqueadores. E estas drogas pioram a sensibilidade à insulina. Assim, pode ser que o bom efeito da valsartana seja simplesmente um espelho do conhecido mau comportamento desta dupla. Outra lição que já sabemos: esta dupla deve ser evitada como tratamento primário em pacientes em risco de desenvolver DM. E, se é para diminuir risco de DM, temos estudos que comprovam que a metformina diminui este risco com menor custo. Ou que as TZDs diminuem mais ainda, embora com maior custo.  A surpresa veio, porém, no outro objetivo primário, que era o de reduzir risco cardiovascular. Negativo! Este resultado é difícil de explicar, já que diversos estudos comprovam que inibir o eixo RA reduz riscos. Assim, devemos esperar por uma análise mais profunda das razões.  

Posso terminar confortavelmente este comentário, assegurando que, na nossa pratica clinica, com bom senso, podemos conduzir de forma individualizada os nossos pacientes sem extremismos. Ah, e que o tratamento do diabetes baseado na fisiopatologia parece estar ganhando dos tratamentos baseados em evidencias frágeis

Aproveito para convidá-los a discutir estes e outros temas no ENDOCARDIO, em 26-27 deste mês, no Hotel Sofitel - Rio de Janeiro. Informações: 21-22662553 ou 11-3849 0099

 

De Marcos Tambascia

Meus comentários são:

Não considerei decepcionantes os resultados do Navigator e do Accord (nem do braço hipertensão e nem do braço associação estatina com fibrato).
O robusto estudo Navigator foi desenhado para explicar dois aspectos essenciais na diabetologia. Primeiro, qual ao aspecto mais importante da fisiopatologia da doença, estudando uma população de alto risco para desenvolver diabetes (os pacientes intolerantes à glicose) e se isso poderia ser controlado. Foram quatro braços (nateglinida/placebo, valsartan/placebo, nateglinida/valsartan ou placebo/placebo).

A idéia é: no diabetes, qual a base fisopatológica que prevalece, a resistência à insulina ou a deficiência de célula beta. Valsartam, como bloqueador do receptor de angiotensina funciona como uma droga sensibilizadora de insulina e a nateglinida é um secretagogo de insulina (ambos com potência mais fraca que as tradicionais, e isso deveria ser assim, para diminuir os eventos hipoglicêmicos ou crises de hipotensão). O resultado, na minha ótica, foi o esperado. Valsartan diminui discretamente a incidência de novos casos de diabetes. Isso já havia sido verificado com outras drogas da mesma classe como por exemplo o losartam e mesmo o ramipril. Não vejo a situação como a procura de drogas para prevenir o diabetes e sim com outro aspecto muito importante: ao se medicar um paciente com anti-hipertensivo devemos procurar aqueles que não induzem ou até diminuam a ocorrência de novos casos de diabetes. A comparação com nateglinida mostra que a resistência à insulina é o aspecto mais importante a ser bloqueado. 


A não diminuição dos desfechos cardiovasculares no braço do controle intensivo da pressão arterial nos mostra algumas características interessantes. O braço não intensivo manteve apenas 10 mm de mercúrio a mais que o grupo intensivo e o controle de ambos estava na meta. Os pacientes do estudo Accord tinham diabetes de longa data e vinham mal controlados. Esse aspecto deve ser mais importante na gênese da cardiopatia isquêmica e devemos interpretar que o bom controle da glicemia, dos lípides, do peso, a abolição da tabagismo e obviamente o controle pressórico deve ser perseguido desde o início e não depois de anos de mal controle.

A associação de fibratos com estatina não teve desfecho favorável. Isso demonstra, mais uma vez, que a primeira meta no controle lipídico em diabéticos é o LDL-colesterol. Os fibratos devem ser introduzidos apenas se a principal meta (o LDL) estiver sob controle.
A análise do estudo Accord (controle intensivo da glicemia) foi publicada recentemente. Embora o grupo intensivo teve maior incidência de hipoglicemia, essa não foi a causa de morte. E mais importante: as hipoglicemias do grupo intensivo ocorreram naqueles que a hemoglobina glicada não estava na meta. O grupo como um todo teve mais hipoglicemia, mas os pacientes melhor controlados tiveram menor incidência de hipoglicemia. Assim devemos interpretar todos esses estudos com a ótica otimista que vale a pena controlar bem os pacientes para evitar a doença cardiovascular desde o início e nos com doença cardiovascular já estabelecida as metas podem ser menos ambiciosas.

Abraço
Marcos

De Adriana Forti

 

Concordando com  o comentário do Tambascia acrescentaria o seguinte :

Todos os novos e grandes estudos parecem confirmar o pequeno e renovado STENO STUDY que concluiu–

“Em diabetes tipo 2 de alto risco ( microalbuminuria;apenas 25% apresentava doenca cardiovascular conhecida  ),intervenvencão intensiva inicial (HBA1c 7.9% x 9% )com combinações de múltiplas drogas( para hiperglicemia ,dislipidemia ,hipertensão,e agregacao plaquetaria )e mudanças de estilo de vida  leva a redução de mortalidade e de eventos cardiovasculares “.

Ou seja os pacientes do Steno quando comparados com os pacientes do ACCORD eram pacientes com menos tempo de diagnostico , mais jovens ,foram considerados de alto risco praticamente pela presença de um marcador de Doenca cardiovascular ,e a media de HbA1c no final de 7,8 anos foi de 7.9% no grupo intensivo x 9 % no grupo convencional e no final de 13 anos foi de 7,7% e 8,1% respectivamente ,enquanto no ACCORD a HBa1c foi no grupo intensivo de 6,4% vs 7.5% no grupo convencional  no final de 4 anos .

Nao podemos esquecer que no Steno Study em 13 anos e 3 meses houve uma redução de risco absoluto de 20%para todas as causas de mortalidade nesse estudo e de 13% para morte cardiovascular .

Os dados do Steno Study convencem a todos que lidam com pacientes diabéticos de que se deve tratar precocemente os pacientes diabéticos com relação a todos os fatores de risco de doença cardiovascular a valores não tão agressivos ou seja em torno de 7  .  Alguns passos iniciais são óbvios mas , imaginem  por todo esse nosso pais...

1-Identificar pacientes com microalbuminúria

2-desenvolver estratégias para garantir aderência de múltiplos medicamentos

3- consultas e exames no período adequado

4- garantir educação continuada  etc

Adriana forti

 

 

 


De Marcos Scharf

Excelente a revisão e síntese do Pimazoni.

Creio que devido ao esquema fatorial do estudo ACCORD global e os critérios de inclusão e exclusão que foram aplicados, o poder estatístico do estudo foi reduzido, e por este motivo, a taxa de eventos foi inferior ao esperado. Assim, permanece a possibilidade de que em um estudo maior ou em uma população de maior risco, ele poderia ter mostrado um benefício significativo. No entanto, o número de eventos coronários era muito superior ao número total de acidentes vasculares cerebrais. Acho que a principal conclusão a tirar a partir deste estudo, é que a pressão sistólica-alvo de pressão abaixo de 120 mmHg em doentes com diabetes tipo 2 não se justifica pela evidência, porém há que se observar e entender o viés que limitou essa conclusão.

O sétimo relatório do Joint National Comissão para a Prevenção, Detecção, Avaliação e Tratamento da hipertensão arterial, e que foi publicado após o estudo BP Accord, ainda continuou recomendando uma "pressão arterial meta" abaixo de 130/80 mmHg nos doentes com diabetes, porém essa recomendação também não foi baseada em evidências, randomizado, ou em ensaios controlados, permanecendo a ausência de evidências necessárias para suportar quaisquer afirmações.

No Lipid Accord, onde os pacientes foram divididos aleatoriamente para receber ou sinvastatina mais fenofibrato ou sinvastatina isoladamente. A adição de sinvastatina para o fenofibrato não resultou em um significativo melhoria no resultado primário composto. Houve até uma tendência para um risco maior em mulheres, em comparação com os homens..

Analisando o Navigator, observamos que o efeito da Nateglinida em pacientes com intolerância á glicose e presença de fatores de risco estabelecidos para doença cardiovascular, mostrou que 5 anos de uso da mesma não reduziram a incidência de diabetes ou de desfechos cardiovasculares. No grupo do Valsartana, quando comparado com placebo, não houve redução significativa da incidência de eventos cardiovasculares

Neste braço, concluiu-se que o uso por 5 anos do Valsartana, associado com mudança do estilo de vida, levou a uma relativa redução da incidência do diabetes (cerca de 14%), mas não mudou ou reduziu a taxa de eventos cardiovasculares, conclusão que já era esperada.

Concordo com o Pima quando ele coloca na sua análise que a cada estudo publicado, aumentam as incertezas do que fazer na prática clínica diária. Penso que algumas vezes, após a publicação de alguns estudos pelo menos sabemos o que não fazer... A transitoriedade das verdades médicas por muitas vezes está sendo suportada pela própria indústria farmacêutica e por alguns colegas médicos que acabam se utilizando de estudos científicos para transformá-los em ferramentas de marketing. Cabe a nós o discernimento e a atenção continuada para os estudos vindouros. Por enquanto, a afirmação do ATPIII (Adult Treatment Panel III) de que pacientes com DM tipo 2 sem história de infarto do miocárdio possuem o mesmo risco de sofrer um evento coronariano do que um paciente sem diabetes que tenha uma história de infarto do miocárdio, continua na busca de estudos randomizados e controlados que suportem quaisquer afirmações.

Vejam a versão do TIMES

Behind the Data: Why Drugs Don't Help Diabetes Patients' Hearts

Doctors at the annual meeting of the American College of Cardiology in Atlanta on Sunday got some surprising news on their first day of sessions. Researchers presented three studies revealing that some of the most widely prescribed medications to reduce the risk of heart disease in Type 2 diabetes patients appeared not to provide much benefit at all.

People with diabetes are twice as likely as nondiabetics to suffer a heart attack — most diabetes patients die of heart disease — and for years, physicians have used aggressive drug treatments to lower that risk. To that end, the goal has commonly been to lower blood sugar or control blood-sugar spikes after eating, lower triglycerides and reduce blood pressure in diabetes patients to levels closer to those of healthy, nondiabetic individuals. By using medication to treat these factors, which are linked to a higher risk of heart attack and stroke in other patients, doctors assumed they would also be reducing the risk in people with diabetes (See how to live to 100.)

Now, in the aftermath of reports concluding that these targets  do not cut the risk of heart disease in diabetes patients, and in some cases may even do harm, researchers are struggling to make sense of the seemingly counterintuitive data, and physicians are trying to figure out how to incorporate the findings into their practice.

Already, researchers anticipate that more careful analyses of the trial data over the coming months and years may lead to more nuanced conclusions; it may turn out, for instance, that certain subgroups of patients like younger, newly diagnosed diabetics actually benefit from the medications, even while the larger population of diabetes patients do not.

The data come from the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial, a three-part federal study launched a decade ago to investigate whether the aggressive lowering of those key risk factors — blood sugar, cholesterol and blood pressure — would reduce heart risks in diabetes and prediabetes patients. Two years ago, the blood-sugar arm of the study was terminated, when people who drastically reduced glucose levels ended up having a higher overall mortality rate than those not receiving such intensive therapy

Read more: http://www.time.com/time/health/article/0,8599,1972325,00.html?xid=newsletter-daily#ixzz0iLMX16kE

De Edgard Niclewicz

Mauro,estou voltando co COODHy onde todos estes aspectos foram discutidos. Quanto ao accord,a mortalidade é maior sim e sugere-se que em pessoas idosas (ná0 foi definido qual a idade) o tratamento intensivo não deve ser tão intensivo assim. Quanto ao Navigator o resultado foi decepcionante. A Nateglinida não previne Diabetes e o Valsartan não previne as DCV. O que ficou claro. Quanto a PA deve ser abaixo de 135 x 80 e quando há comprometimento renal,abaixo de 125 X 80


De Alfredo Halpern

São estes os meus comentários preliminares:

1.      Quanto ao ACCORD: embora um pouco decepcionante, o resultado quanto ao controle da pressão arterial e os eventos cardiovasculares não me surpreende. Não nos esqueçamos que este é um estudo clínico que aborda pacientes de vários tipos. Ora, nós sabemos que a busca de valores pré-estabelecidos a serem atingidos para qualquer parâmetro clínico e laboratorial pode não beneficiar (ou melhor, pode até prejudicar) muitos pacientes. Exemplo: um indivíduo relativamente jovem, diabético de não longa data, com hipertensão recém diagnosticada, quase certamente se beneficiará de um tratamento que leva a pressão arterial sistólica para cerca de 120mmHg. Por outro lado, pacientes que já tem idade mais avançada, ou maior tempo de diabetes, com maior comprometimento arterial, pode ter sua saúde deteriorada pela tentativa de deixar sua pressão sistólica neste nível (ainda mais levando-se em conta o efeito eventualmente maléfico advindo do uso de vários medicamentos anti-hipertensivo para controlá-la).

Quanto à não utilidade da administração conjunta de fibratos às estatinas não deixa de ser um achado decepcionante, mas devemos levar em conta que nos pacientes com DM e dislipidemia mista os medicamentos de escolha são mesmo as estatinas e que no geral a hipertrigliceridemia (e o HDL a ela agregado) tende a se corrigir com a perda de peso e a dieta apropriada. Este fato só nos faz reforçar mais ainda esta conduta e não a utilização rotineira de fibratos.

2.      Quanto ao estudo NAVIGATOR o resultado foi também decepcionante. Gostaria de lembrar que este é o 1º estudo de longo prazo feito com secretagogo da insulina como tentativa de prevenir DM2 em uma população de risco. Não sei se a falta de prevenção indica que secretagogo não funciona na prevenção de diabetes ou se o caso se aplique apenas à nateglinida que sabidamente é um medicamento com efeito hipoglicemiante bastante discreto.

Quanto ao valsartan, houve uma discreta prevenção de DM2, quando comparado com o placebo. Já se sabe que o controle da hipertensão arterial pode estar associada com diminuição de incidência de diabetes e isto parece ser mais verdadeiro com o uso de IECA e BRAS, mas por enquanto os resultados com anti-hipertensivos são ainda sujeitos a dúvidas (vide Ramipril no DREAM, que não preveniu DM).

Decepcionante mesmo foi verificar que o uso do Valsartan não diminuiu a taxa de eventos cardiovasculares (o que pode levar à mesma conclusão que o ACCORD).

Saliento mais uma vez que não tive a oportunidade de analisar detidamente os resultados, mas a conclusão final é que realmente devemos ter mais cuidado ao sermos tão dogmáticos quanto às condutas nos pacientes com diabetes ou com o risco de desenvolvê-lo.

Abraços,
Alfredo

  
De Freddy Eliaschewitz

Meus comentários

Em relação ao NAVIGATOR , o fato de que não houve prevenção do diabetes sugere que o uso de drogas que estimulam a secreção de insulina aumentando a demanda da célula beta não corrigem o fato da célula beta ser “vulnerável”  e portanto não atuam neste fator que leva a progressão para o diabetes. Como tampouco atuam na resistência à insulina que é o outro fator não chega a ser um resultado surpreendente o seu insucesso. Na realidade podem até acelerar a falência da célula beta (estresse do reticulo endoplasmático).

Notem que ao final a glicemia pós- sobrecarga no grupo Nateglinida foi paradoxalmente MAIOR que no grupo placebo . Embora a glicemia pós-prandial não tenha sido medida diretamente, o fato da glicemia de jejum e a A1c e a  no subgrupo que evoluiu para o diabetes, ser menor no grupo Nate VS placebo nos indicam que fora do teste, quando os pacientes estavam tomando a medicação a glicemia pós-prandial no grupo Nate deveria ser efetivamente menor.

Moral da história : para prevenir o diabetes é preciso aliviar a demanda da célula beta ao invés de aumentá-la.Quanto a falta de beneficio cardiovascular pode significar :

1) A glicemia pode de fato não ser tão importante quanto se supõe.

2)A hiperglicemia pós-prandial tem uma importância maior na gênese do processo aterosclerótico do que na gênese de desfechos. Numa população já afetada por doença cardiovascular embora do ponto de vista metabólico tenha apenas IGT, pode ser tarde para que o controle da GPP traga benefícios verficáveis no prazo do estudo. Lembramos que no UKPDS que incluiu pacientes já com diabetes (fase mais tardia do que no Navigator) mas com menor taxa de doença cardiovascular, o grupo randomizado para a metformina ( o único que demonstrou benefício CV estatisticamente significativo no período principal ) demorou quase 6 anos para demonstrar benefício.

Quanto ao Valsartam o fraco efeito demonstrado (14%) quando comparado ao grupo de hipertensos apenas ( sem IGT) demonstra que neste sentido o efeito do bloqueio do SRAA é mais efetivo quando a alteração metabólica ainda não esta presente. Uma vez que a homeostase da glicose já foi afetada é necessária uma atitude mais eficaz nos mecanismos de resistência à insulina.

O fato de que não se demonstrou redução de eventos CV com Valsartam neste estudo pode ser devido ao fato que um número significativo de pacientes no grupo comparador estava tomando inibidores da ECA ou ARB além de outras medicações antihipertensivas de modo que, a diferença de PA foi de apenas 2mm na sistólica e de 1mm na diastólica.

Moral da história : Em relação a prevenir eventos  ,o importante é diminuir a PA  não importa se com valsartam ou outra medicação.

Quanto a questão lipídios do ACCORD concordo plenamente com o Amélio e o braço estudo da Pressão serviu para colocar um limite. A suposição de que quanto menor a pressão melhor pode não valer para pacientes diabéticos com comprometimento vascular (lembrem da hipotensão, diminuição do clereance etc..)

Aliás no ACCord nada funcionou : nem o controle intensivo da glicemia, da PA, dos Lípides esta população poderia cantar como o nosso Chico.. “deixe em paz o meu coração que já está até aqui de mágoa e qualquer medicação pode ser a gota dágua “...

Abraço,

Freddy

 

Jóse Egidio

A seguir as minhas observações:

ACCORD LIPÍDIOS            

As estatinas parecem exercer efeito protetor sobre as complicações vasculares independentemente de sua ação redutora de LDLcolesterol.           

No estudo Enhance a adição de ezetimiba resultou em maior redução do LDLcolesterol, mas não apresentou diminuição no espessamento da camada média das artérias carótidas. Assim, é possível que associação do Fenofibrato com uma estatína, não consiga benefícios adicionais. Neste estudo Accord, um subgrupo de pacientes com níveis mais elevados de triglicérides parece obter um benefício na combinação com estatina, apesar de não ser estatisticamente convincente.   

HIPERTENSÃO            

A falta de benefícios demonstrada com a tentativa de reduzir a pressão arterial para abaixo de 120 mmHg parece acentuar uma contradição entre determinadas idéias e a realidade. A pressão arterial apresenta um espectro contínuo que variará de acordo com fatores como idade e peso, por exemplo. Classificar determinado nível como pré-hipertensão levaria a tratamento de variantes da normalidade. Tal raciocínio também se aplica para níveis de glicose e de lipídios. Fica a pergunta: Quão baixo é o normal?Enquanto não houver evidências devemos recorrer ao já tratamento eficaz -modificação nos estilo de vida.    

NAVIGATOR NATEGLINIDA

Torna-se evidente que medicamento secretagogo de insulina não previne evolução da doença. Relembramos o estudo ADOPT, onde o secretagogo apresentou resultado inferior na preservação da função da célula beta.  Sua utilidade fica restrita ao tratamento da hiperglicemia e possível prevenção de complicações. VALSARTANAOs efeitos dos inibidores de ECA e ARBs em temos de prevenção de doença são contraditórios. No estudo Navigator, muitos pacientes do grupo placebo também receberam tratamento com estas duas substâncias. Isto poderia falsear os resultados quanto ao benefício do controle da pressão arterial com a Valsartana sobre a prevenção de complicações em relação ao grupo placebo. Por outro lado, a não adesão ao tratamento e o número de pacientes perdidos para o seguimento também foram fatores relevantes no resultado final do estudo. 

Observação geral sobre os estudos:

No UKPDS e DCCT, o grupo de estudo era constituído de pacientes recém diagnosticados, o que poderia explicar a eficácia dos tratamentos em relação à prevenção de complicações. Os outros estudos foram realizados de um modo geral em pacientes com importantes fatores de risco ou com DCV já estabelecida. Nestes casos poderíamos ponderar que uma vez presente às lesões, a possibilidade de reversão com o controle glicêmico é baixa. Em todos estes estudos realizados, teríamos de levar em conta diferenças étnicas, hábitos de vida e fatores epigenéticos que poderiam também interferir nos resultados.O raciocínio que se impõe é que o tratamento precoce deve ter como objetivo a obtenção de níveis de A1c próximos aos normais para que os resultados possam ser alcançados. Já para pacientes com mais tempo de doença, com fatores de risco e/ou doença cardiovascular presente, as metas de controle devem ser individualizadas. 


Danieel Lins (Pe)

Comentários ACCORD

O ACCORD foi um estudo realizado em 77 centos nos EUA e Canadá e financiado por um Instituto Nacional não ligado a indústria farmacêutica e nesta publicação NEJM um grupo de 4733 foi dividido num braço de controle rigoroso da pressão que seria abaixo de 120 mmHg (em media 119,3 mmHg) e outro grupo de controle padrão com pressão sistólica abaixo de 140 mmHg (em média133, 5mmHg) e para surpresa da comunidade cientifica não houve diferença nos desfechos cardiovasculares fatais e não fatais e um aumento nos eventos adversos relacionados ao tratamento (hipotensão, sincope e aumento de creatinina) no grupo intensivo. Com o fim da curva em J do aumento da mortalidade no tratamento da hipertensão, há novamente uma preocupação em relação ao controle intensivo da hipertensão neste perfil de paciente pois estaríamos aumentando a morbidade destes diabéticos.No manejo atual da hipertensão arterial sistêmica já estávamos numa fase de quanto mais baixa a pressão e se sem sintomas de hipotensão estava ótimo, agora surge mais uma dúvida qual o melhor nível pressórico e a glicemia como fica? E o controle rigoroso dos dois? Porém acho que atualmente no Brasil ainda estamos distante destas realidades, pois 75% dos nossos diabéticos estão fora das metas glicêmicas. Como será que estão as nossas metas pressóricas no SUS? 

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