Insulinas: Passado e Presente


Dr. Antônio Carlos Pires
Professor Adjunto
Doutor da Disciplina de Endocrinologia da Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto-FAMERP

O diabetes melito é uma doença tão antiga quanto à própria humanidade. O papiro de Ebers, manuscrito da época 1500 a.C., menciona esta entidade e chama a atenção para a diurese freqüente e abundante, sede incontrolável e emagrecimento acentuado como suas principais manifestações clínicas.

Aretaeus, médico romano, criou o termo dia-betes que significa “passar através” devido à excessiva diurese, um dos sintomas mais evidentes da doença, ser parecido à drenagem de água por meio de um sifão. No século VI, médicos hindus descreveram mais detalhadamente alguns sintomas da doença e relataram pela primeira vez, o sabor adocicado da urina destes indivíduos.

Em 1869, Langerhans identificou conjuntos de células no tecido pancreático que denominou de ilhotas celulares.

Em 1889, na França, Joseph Von Mering e Oskar Minkowski da Universidade de Strasbourg durante pesquisas sobre a digestão de gorduras observaram que a remoção do pâncreas de cães desencadeava sinais e sintomas similares aos de diabetes.

Em 1908, o cientista alemão George Zuelzer desenvolve o primeiro extrato pancreático injetável que suprimiu a glicosúria. Infelizmente, esta modalidade terapêutica não evoluiu devido aos importantes efeitos adversos.

Em 14 de novembro de 1899, nascia em Ontário, Frederick Banting e, em 1912, inicia seu curso de graduação em Medicina na Universidade de Toronto.

Entre 1910 e 1920 surge nos Estados Unidos um dos mais importantes diabetologistas da época, Elliot P. Joslin que definia diabetes como sendo uma doença crônica, não contagiosa, que evoluía sem dor e passível de ser tratada cronicamente.

Em 1921, Banting e Charles Best no laboratório do fisiologista J.J.R. MacLeod, durante estudos em cães tentando demonstrar que a secreção exócrina pancreática poderia destruir o composto químico sintetizado pelas ilhotas de Langerhans, descobriram e isolaram a insulina. A descoberta da insulina foi o grande marco da história do diabetes melito e a grande conquista para o tratamento e a sobrevida dos pacientes.

Em 11 de janeiro de 1922, clínicos do Toronto General Hospital prescreveram de forma injetável 15 mL de extrato pancreático a um paciente com diabetes, Leonard Thompson de 14 anos de idade em estado clínico crítico.

Houve poucos efeitos sobre a glicosúria e cetonúria e o pior, evoluiu com formação de abscesso estéril no local da aplicação. Diante deste fato, o bioquímico J. B. Collip purificou este extrato pancreático e em seguida foi novamente aplicado ao mesmo paciente, agora com resposta imediata e eficaz da glicosúria e da cetonúria. Com estes achados, pela primeira vez na história ficaram demonstrados de forma inequívoca a relação da secreção interna pancreática e o diabetes melito. Devido a estas conquistas terapêuticas em 1923, Banting e Macleod receberam do Nobel Committee of the Caroline Institute o prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia.

Para a prática clínica, o acontecimento mais importante após estes achados experimentais, foi o acordo com a Eli Lilly and Company of Indiana para a industrialização e comercialização em larga escala da insulina.

A primeira insulina a ser comercializada foi denominada de insulina regular ou insulina “R”. Devido ao seu efeito clínico de curta duração, exigia três ou quatro aplicações diárias para o bom controle metabólico.

Sobretudo, a introdução da insulina rápida na terapêutica do diabetes mudou de maneira drástica a expectativa de vida dos indivíduos recém-diagnosticados; uma vez que na fase pré-insulina era de 2.6 anos, passou para 6.0 anos em média e melhorando progressivamente com a evolução global da terapêutica.

Um dos primeiros europeus a visitar Toronto para conhecer mais detalhadamente os experimentos com a insulina foi o dinamarquês August Krog junto com H.C. Hagedorn, pelo fato de sua esposa ser portadora de diabetes melito.

Após um período experimental, iniciaram a produção comercial de insulinas na indústria farmacêutica denominada de Nordisk Laboratory, em Copenhague.

Em 1926, John Jacob Abel do Johns Hopkins Hospital (Baltimore) cristalizou a insulina, que finalmente foi reconhecida como um hormônio protéico. Entre 1930 e 1940, Hagedorn na Dinamarca acrescentou à insulina uma proteína básica denominada de protamina desenvolvendo, assim, a insulina NPH.  Simultaneamente, Scott e Fisher em Toronto, com a adição de zinco à molécula de insulina, sintetizaram a Protamine-Zinc Insulin (PZI).

No início da década de 1950, na Dinamarca foi lançada a insulina Lenta, desprovida de protamina. Nos próximos vinte anos, as insulinas PZI, NPH e Lenta supriram o mercado mundial para o tratamento de diabetes melito.

Contudo, na prática clínica diferentes complicações do uso destas insulinas foram observadas, entre elas, quadros alérgicos, lipodistrofias nos locais das aplicações e a mais importante, resistência imunológica à insulina.

Em 1973, visto como grande evolução tecnológica da época foi desenvolvida e lançada no mercado uma nova preparação de insulina Porcina livre de peptídios imunogênicos, denominada de insulina monocomponente. Com o advento da biologia molecular via DNA recombinante, iniciou-se a era das insulinas biosintéticas humanas, as quais são utilizadas por muitos pacientes até os dias atuais.

Por meio de injeções subcutâneas em comparação com a insulina animal, a insulina humana sintética apresenta farmacodinâmicas e farmacocinéticas diferentes. A insulina humana tende a ser de absorção mais rápida e de período de ação mais curto, mas com picos de ações que ocorrem de forma totalmente imprevisíveis.

É importante citar que na prática diária, estas diferenças não são tão significantes quando a insulina humana é usada com estratégias terapêuticas adequadas.

No final da década de 1990, a indústria farmacêutica Eli Lilly Company sintetizou a insulina de ação ultra-rápida denominada de lispro, que quimicamente se baseou na inversão de posições dos aminoácidos prolina (B28) e lisina (B29) na cadeia B da insulina humana, tornando-a similar à estrutura química do IGF-1(Insulin-like Growth factor 1).

A importância desta inversão é que pôde acelerar a absorção devido à formação de hexâmeros que se dissociam rapidamente. Em seguida foi introduzida no mercado, a insulina asparte que quimicamente se diferencia da insulina humana pela substituição do aminoácido prolina na posição B28 da cadeia B da insulina pelo ácido aspártico.

Estes análogos de ação ultra-rápidos apresentam perfis similares tanto da farmacocinética como da farmacodinâmica. Na época do lançamento, estes análogos trouxeram grandes expectativas para os diabetologistas e clínicos pelo potencial redutor de riscos de episódios de hipoglicemias, principalmente os eventos noturnos.

Comparando com estas formulações ultra-rápidas, a insulina regular pelo fato de conter zinco em sua formulação, precipita facilmente no subcutâneo em hexâmeros de dissociação mais lenta proporcionando, assim, absorção mais tardia do que as insulinas lispro e asparte.

Em 2000, outro análogo de insulina, desta vez de ação prolongada denominado de glargina, foi aprovado pela Food and Drugs Administration (FDA) e European Medicines Evaluation Agency (EMEA) para o uso em pacientes com diabetes tipos 1 e 2.

A estrutura química da glargina difere da insulina humana em três posições de aminoácidos. Na cadeia A21, a asparagina é substituída pela glicina para aumentar a estabilidade da molécula e duas moléculas de argininas são acrescentadas na posição B31 e B32.

Estas alterações mudam o ponto isoelétrico da insulina, elevando o seu PH para o mais próximo possível do neutro. Apesar disso, o PH levemente ácido promove no tecido subcutâneo a formação de micropreciptados lentificando, assim, sua absorção para a circulação sanguínea. Além disso, para otimizar a estabilização da molécula é adicionado pequenas quantidades de zinco que contribui ainda mais para a lentificação de sua absorção pelos capilares sanguíneos.

Em vários ensaios clínicos envolvendo pacientes com diabetes tipos 1 ou 2, comparando a glargina com insulina NPH, a glargina demonstrou início de ação mais lento, com efeito, mais prolongado, estável e picos pouco pronunciados. Posteriormente, mais um análogo de insulina de ação prolongada, denominado de detemir foi aprovado pelas agências regulatórias, FDA e EMEA.

A insulina detemir é um composto solúvel em PH neutro e basicamente foi desenvolvida com o objetivo de obter valores glicêmicos mais estáveis e previsíveis. Foi sintetizada a partir da acilação do ácido mirístico na posição B29 da insulina humana, onde está posicionada a lisina e também, a remoção do aminoácido treonina da posição B30.

O ácido mirístico é um ácido graxo de 14 carbonos com a função de se ligar à albumina de forma reversível tanto no interstício como no plasma. Mais recentemente, um novo análogo de insulina de ação rápida foi disponibilizado no mercado brasileiro.

Trata-se da glulisina, sintetizada a partir da insulina humana com duas mudanças na seqüência dos aminoácidos da cadeia B. Na posição B3, a asparagina é substituída pela lisina e na posição 29, a lisina é substituída pelo ácido glutâmico. Esse análogo tem propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas similares aos análogos lispro e asparte.      

Em conclusão, nesses últimos 90 anos desde a descoberta da insulina houve importantes avanços na insulinoterapia. Entre eles, os mais importantes foram à purificação da insulina animal, em seguida, a substituição pela insulina humana sintética e mais recentemente, a síntese de análogos de insulina de ação rápida e prolongada. Todos estes avanços ao longo do tempo foram com o objetivo de se proporcionar maiores facilidades ao paciente e, fundamentalmente, melhores resultados no controle metabólico.

Referência 

Pires AC, Chacra AR. A evolução da insulinoterapia no diabetes melito tipo 1. Arq Bras Endocrinol Metab 2008; 52/2: 268-278.

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