Deficiência de Testosterona e a associação com Síndrome Metabólica e Disfunção Eréti


Dr. Alexandre Hohl
Diretor da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM)
Professor de Endocrinologia da Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)

A associação entre hipogonadismo masculino e diabetes mellitus (DM) vem ganhando força nos últimos anos.  Em 2002, na publicação de avaliação e tratamento do hipogonadismo masculino da American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), o tema ainda não era abordado1. A partir do consenso da Endocrine Society publicado em 20062 (e revisado em 20103) é que formalmente houve indicação de pesquisa de hipogonadismo em diabéticos tipo 2 sintomáticos. Em 2009, um novo guideline de hipogonadismo masculino assinado por várias sociedades médicas (International Society of Andrology [ISA], International Society for the Study of Aging Male [ISSAM], European Association of Urology [EAU], European Academy of Andrology [EEA] e American Society of Andrology [ASA]) referendou o assunto4.

Paralelamente, vários artigos investigavam a associação entre hipogonadismo masculino e obesidade. Dessa forma, parecia inequívoco que o mesmo acontecesse com a síndrome metabólica e a deficiência de testosterona em homens adultos. Neste cenário, o artigo “O Lado Escuro da Deficiência de Testosterona: Síndrome Metabólica e Disfunção Erétil” aborda o tema com bastante maestria5.

A síndrome metabólica (SM) é considerada uma importante ameaça à saúde pública do século 21. De uma forma geral, ela é caracterizada por um conjunto de fatores de risco cardiovascular (CV), incluindo aumento da obesidade abdominal, triglicerídeos elevados, redução das lipoproteínas de alta densidade (HDL), elevação da pressão arterial e alterações glicêmicas. Estes fatores aumentam o risco de doença cardiovascular (DCV) e / ou diabetes tipo 2.

Os dados mundiais do número de pessoas com SM são conflitantes e dependem dos critérios utilizados (OMS, NCEP-ATP III ou IDF). De uma maneira geral, a prevalência da síndrome metabólica é estimada entre 20 a 25% da população geral, com comportamento crescente nas últimas décadas.

Existe uma sobreposição de sinais e sintomas comuns na SM (dependendo da intensidade de cada componente da síndrome) e no hipogonadismo masculino: aumento de gordura visceral, diminuição de massa magra (sarcopenia), cansaço, fadiga, humor depressivo, diminuição da vitalidade e do bem-estar, perda de energia, diminuição de libido, disfunção erétil6.

Vários autores identificaram que baixos níveis de testosterona em homens adultos estão associados com fatores de risco para síndrome metabólica (Muller et al7; Kupelian et al8; Miner e Sadovsky9), independente da geografia, etnia, estilo de vida e idade.

Em 2003, Laaksonen et al estudaram 1896 homens não-diabéticos e evidenciaram o papel do declínio da testosterona na SM, sugerindo uma relação inversa entre os níveis de testosterona total (TT) e o risco de ter a síndrome10. Em 2007, Rodriguez e colaboradores publicaram os achados do importante estudo Baltimore (Baltimore Longitudinal Study of Aging)11. Este estudo longitudinal confirmou o que os outros estudos transversais haviam encontrado: a prevalência de SM aumentava com a idade, e que isto estava associado com baixos níveis de andrógenos. Eles também descobriram que a TT mais baixa predizia o risco de ter SM. Estas observações sugerem fortemente uma ligação entre os níveis de testosterona e SM (figura 1).

 

Quando os componentes da SM são avaliados isoladamente, a associação com o hipogonadismo masculino persiste. A prevalência de obesidade em homens entre 20 e 72 anos de idade nos Estados Unidos foi estimada em 30% em 200012. Outros países, como a Espanha, também têm mostrado uma alta prevalência de homens com excesso de peso (49%) e obesidade (31,5%) com idade superior a 60 anos13.  A obesidade abdominal, característica clássica da SM, está associada à redução dos níveis de TT14.

Todos estes estudos ligando baixos níveis de andrógenos endógenos nos homens idosos com maior risco de desenvolver síndrome metabólica são similares ao conceito de estudos que avaliaram a prevalência de síndrome metabólica em pacientes que se submeteram à terapia de privação de andrógeno (TPA) para o câncer de próstata avançado.
Chen et al investigaram o efeito da privação de andrógeno sobre a massa de gordura corporal total após 1 a 5 anos de tratamento, em 62 homens com câncer de próstata. Houve aumento significativo na massa de gordura corporal total e redução da massa corporal magra15. Pacientes com câncer de próstata submetidos a TPA tornaram-se hipogonádicos e estão em maior risco de desenvolver síndrome metabólica e risco CV aumentado16 . A TPA induz um estado de hipogonadismo e muitos estudos têm aproveitado isso para medir a prevalência de síndrome metabólica nestes indivíduos.

Homens com SM também apresentam um risco mais elevado para disfunção erétil (DE).  Como a SM aumenta o risco CV, não é surpresa que a DE também pode ser um preditor de DCV subseqüente. Thompson et al estudaram mais de 9.000 homens no Prostate Cancer Prevention Trial e a taxa de risco de homens com DE para eventos cardiovasculares em 5 anos foi de 1,4517. Isto é consistente com evidências apresentadas por Corona et al18 , em que 96,5% de seus indivíduos com síndrome metabólica apresentaram DE, e Bansal et al19, que relatou que em 154 homens com disfunção erétil orgânica, 43% tinham síndrome metabólica e a percentagem de indivíduos expressando SM aumentou com o aumento da gravidade da DE.

Mas tratar o hipogonadismo destes homens melhora os fatores da SM? Vários estudos investigaram a hipótese de que o tratamento de andrógeno pode melhorar a SM em homens hipogonádicos. Page et al20 investigaram 70 homens hipogonádicos com idade superior a 65 anos. Em comparação com o grupo placebo, os pacientes tratados com testosterona apresentaram um aumento significativo na massa magra, diminuição da massa gorda total e diminuição dos níveis de leptina. O colesterol total, LDL-colesterol e triglicerídeos foram reduzidos significativamente ao longo de 36 meses. Katznelson et al21 encontraram um resultado semelhante em 36 homens hipogonádicos, entre 22 e 69 anos de idade. A terapia com testosterona levou a uma redução significativa na gordura corporal, com um aumento da massa muscular magra, durante o tratamento. Em contraste com estas alterações favoráveis ​​na composição corporal, não houve alteração significativa nos níveis de colesterol total e LDL, um resultado que difere da diminuição significativa do colesterol total e LDL observada por Zgliczynski et al22. Estes dois estudos destacam uma consideração importante de que o tratamento com andrógenos pode produzir resultados conflitantes no que diz respeito a alterações de parâmetros metabólicos.

Nos últimos anos, o grupo de pesquisa do médico alemão Farid Saad tem estudado o impacto da perda de peso com o tratamento de testosterona em pacientes hipogonádicos. Tanto em pacientes obesos sem SM, quanto com SM e com DM tipo 2, os resultados são sempre positivos na perda de peso. Em todos estes estudos, a mudança de estilo de vida é incentivada. Além das possíveis melhoras metabólicas associadas ao tratamento dos obesos hipogonádicos com testosterona, sem dúvida, existe a melhora do humor e de energia, redução do cansaço e motivação para aderência à mudança de estilo de vida23.

A relação entre o hipogonadismo masculino, síndrome metabólica, diabetes, doenças cardiovasculares e disfunção erétil é muito complexa. O aspecto mais importante dessa hipótese de trabalho é reconhecer que indivíduos identificados como tendo SM estão em alto risco de desenvolver hipogonadismo, DM tipo 2, DCV e DE. A evidência emergente que liga deficiência androgênica a múltiplos fatores de risco, incluindo a obesidade, diabetes, hipertensão arterial e perfil lipídico alterados, sugere que os andrógenos desempenham um papel importante na regulação da homeostase e que a deficiência androgênica contribui para muitos fatores de risco e doenças associadas à SM e DCV.

Os dados de estudos de privação de andrógeno terapia para o câncer de próstata e de tratamento de andrógenos em homens com hipogonadismo, deram um novo paradigma para o papel da testosterona na SM, diabetes e doenças vasculares. Estas doenças estão todas associadas com uma maior prevalência de disfunção erétil. É fundamental lembrar que toda a mudança de estilo de vida, com reeducação alimentar e exercícios físicos regulares tem papel decisivo na melhora destes pacientes.

Referências:

1. Petak SM, Nankin HR, Spark RF, Swerdloff RS, Rodriguez-Rigau LJ; American Association of Clinical Endocrinologists. American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for clinical practice for the evaluation and treatment of hypogonadism in adult male patients--2002 update. Endocr Pract. 2002 Nov-Dec;8(6):440-56.

2. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, Matsumoto AM, Snyder PJ, Swerdloff RS, Montori VM. Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Jun;91(6):1995-2010.

3. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, Matsumoto AM, Snyder PJ, Swerdloff RS, Montori VM; Task Force, Endocrine Society. Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jun;95(6):2536-59.

4. Wang C, Nieschlag E, Swerdloff R, Behre HM, Hellstrom WJ, Gooren LJ, Kaufman JM, Legros JJ, Lunenfeld B, Morales A, Morley JE, Schulman C, Thompson IM, Weidner W, Wu FC; International Society of Andrology (ISA); International Society for the Study of Aging Male (ISSAM); European Association of Urology (EAU); European Academy of Andrology (EAA); American Society of Andrology (ASA). Investigation, treatment, and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, EAU, EAA, and ASA recommendations. J Androl. 2009 Jan-Feb;30(1):1-9.

5. Traish AM, Guay A, Feeley R, Saad F. The dark side of testosterone deficiency: I. Metabolic syndrome and erectile dysfunction. J Androl. 2009 Jan-Feb;30(1):10-22.

6. Traish AM, Miner MM, Morgentaler A, Zitzmann M. Testosterone deficiency. Am J Med. 2011 Jul;124(7):578-87.

7. Muller M, Grobbee DE, den Tonkelaar I, Lamberts SW, van der Schouw YT. Endogenous sex hormones and metabolic syndrome in aging men. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:2618–2623.

8. Kupelian V, Page ST, Araujo AB, Travison TG, Bremner WJ, McKinlay JB. Low sex hormone-binding globulin, total testosterone, and symptomatic androgen deficiency are associated with development of the metabolic syndrome in nonobese men. J Clin Endocrinol Metab. 2006a;91:843–850.

9. Miner MM, Sadovsky R. Evolving issues in male hypogonadism: evaluation, management, and related comorbidities. Clevel Clin J Med. 2007;74:S38–S46.

10. Laaksonen DE, Niskanen L, Punnonen K, Nyyssonen K, Tuomainen TP, Salonen R, Rauramaa R, Salonen JT. Sex hormones, inflammation and the metabolic syndrome: a population-based study. Eur J Endocrinol. 2003;149:601–608.

11. Rodriguez A, Muller DC, Metter EJ, Maggio M, Harman SM, Blackman MR, Andres R. Aging, androgens, and the metabolic syndrome in a longitudinal study of aging. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:3568–5372.

12.  Ogden CL, Carroll MD, Flegal KM. Epidemiologic trends in overweight and obesity. Endocrinol Metab Clin North Am. 2003;32:741–760.

13.  Gutierrez-Fisac JL, Lopez E, Banegas JR, Graciani A, Rodriguez Artalejo F. Prevalence of overweight and obesity in elderly people in Spain. Obes Res. 2004;12:710–715.

14. Osuna JA, Gomez-Perez R, Arata-Bellabarba G, Villaroel V. Relationship between BMI, total testosterone, sex hormonebinding-globulin, leptin, insulin and insulin resistance in obese men. Arch Androl. 2006;52:355–361.

15. Chen Z, Maricic M, Nguyen P, Ahmann FR, Bruhn R, Dalkin BL. Low bone density and high percentage of body fat among men who were treated with androgen deprivation therapy for prostate carcinoma. Cancer. 2002;95:2136–2144.

16. D’Amico AV, Denham JW, Crook J, Chen MH, Goldhaber SZ, Lamb DS, Joseph D, Tai KH, Malone S, Ludgate C, Steigler A, Kantoff PW. Influence of androgen suppression therapy for prostate câncer on the frequency and timing of fatal myocardial infarction. J Clin Oncol. 2007;25:2420–2425.

17. Thompson IM, Tangen CM, Goodman PJ, Probstfield JL, Moinpour CM, Coltman CA. Erectile dysfunction and subsequent cardiovascular disease. JAMA. 2007;294:2996–3002.

18. Corona G, Mannucci E, Petrone L, Balercia G, Paggi F, Fisher AD, Lotti F, Chiarini V, Fedele D, Forti G, Maggi M. NCEP-ATPIIIdefined metabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus, and prevalence of hypogonadism in male patients with sexual dysfunction. J Sex Med. 2007b;4:1038–1045.

19. Bansal TC, Guay AT, Jacobson J, Woods BO, Nesto RW. Incidence of metabolic syndrome and insulin resistance in a population with organic erectile dysfunction. J Sex Med. 2005;2:96–103.

20. Page ST, Amory JK, Bowman FD, Anawalt BD, Matsumoto AM, Bremner WJ, Tenover JL. Exogenous testosterone (T) alone or with finasteride increases physical performance, grip strength, and lean body mass in older men with low serum T. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:1502–1510.

21. Katznelson L, Finkelstein JS, Schoenfeld DA, Rosenthal DI, Anderson EJ, Klibanski A. Increase in bone density and lean body mass during testosterone administration in men with acquired hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:4358–4365.

22. Zgliczynski S, Ossowski M, Slowinska-Srzednicka J, Brzezinska A, Zgliczynski W, Soszynski P, Chotkowska E, Srzednicki M, Sadowski Z. Effect of testosterone replacement therapy on lipids and lipoproteins in hypogonadal and elderly men. Atherosclerosis. 1996;121:35–43.

23. Saad F, Aversa A, Isidori AM, Gooren LJ. Testosterone as potential effective therapy in treatment of obesity in men with testosterone deficiency: a review. Curr Diabetes Rev. 2012 Mar;8(2):131-43.

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