Os agonistas PPAR sobreviverão?


Dr. Amélio Godoy
Endocrinologista
Chefe do Serviço de Metabologia do IEDE-PUC-RJ

Debate entre Steven Nissen e George Grunberger.

Talvez uma das melhores atividades do ADA este ano tenha sido o debate sobre os agonistas PPAR. O tema foi defendido com Sim, pelo Nissen e com Não pelo Dr.Grunberger. Mas, desta vez, o Nissen encontrou um adversário à sua altura... A sua estratégia foi, inicialmente, sugerir que as glitazonas, embora atuassem como sensibilizadores da insulina e no mesmo receptor, não eram uma classe. Ou seja, tinham características e efeitos diferentes e não se poderia falar em efeito de classe. Classificou-as de acordo com o famoso Spaghetti-Western: o Bom, O Feio e o Mau. A Pioglitazona seria a boa, a Muriglitazar a má e a Rosiglitazona a feia (mas, já nascera ruim!). A Muraglitazar (um bi-PPAR), ele detonou apenas 6 dias após o lançamento, com a publicação no JAMA do risco cardiovascular associado a esta droga. Este foi o estopim para a saga da Rosiglitazona, pois em seguida ele recebeu um e-mail do John Buse dizendo que ele, Buse, havia feito uma análise dos dados da Rosi e chegara a resultados semelhantes. Após relatar para o FDA, seu chefe recebeu um telefonema e o chamou... Nissen sugeriu que o Dr. Buse foi impedido de divulgar os dados! Assim, o Nissen decidiu fazer a sua própria e famosa metanálise. O resultado, todos já sabem.

Ele, essencialmente, defendeu a pioglitazona como a única medicação oral para Diabetes que demonstrara redução de RCV. Mostrou sua atividade como agonista PPAR-alfa, além de gama, as diferenças no perfil lipídico, os efeitos em desfechos intermediários (estudo PERISCOPE) e os resultados em esteatohepatite não alcoólica. Mas, para afirmar que uma das grandes forças dos agonistas PPAR era a durabilidade no controle glicêmico, usou os slides e dados da Rosiglitazona no estudo ADOPT. Aqui ele se contradiz, pois sugere que o efeito seria o mesmo com a Pio- efeito de classe? Por fim, minimizou os riscos do câncer de bexiga e sugeriu que todos os medicamentos têm efeitos colaterais e que ele não usaria um PPAR em pacientes com baixa fração de ejeção ou risco de fraturas.

O Dr. Grunberger iniciou sua atuação de forma modesta. Mas, aos poucos foi demonstrando grande poder de argumentação, segurança e, sobretudo, que estudou muito o tema. Foi buscar dados históricos das TZDs, sugerindo que elas já estavam na prateleira há muito tempo e depois foram lançadas. Baseou todo o seu argumento com um caso fictício; Mr. John, um engenheiro de 54 anos, que desenvolve DM2, fica 2-3 anos com metformina, chega mal controlado ao seu consultório hoje. Qual seria o nosso raciocínio? Iniciar uma segunda droga oral? A pioglitazona? Ou um outro agente oral? Demonstrou que o que faríamos seria pesar os benefícios e riscos da pioglitazona, depois faríamos o mesmo com o outro agente e por fim cotejaríamos um contra o outro. Aí passou a mostrar, com detalhes, que tanto rosi quanto pio têm os mesmos efeitos adversos: edema, anemia, ICC e risco de fraturas. Como então não há efeito de classe? Destacou que o risco de fraturas era mais que o dobro e mostrou os mecanismos. Por fim, examinou o risco de câncer de bexiga. Ele foi sinalizado pela primeira vez no estudo PROACTIVE, um estudo clinico randomizado. Mostrou outras coortes que revelavam risco, e se fixou sobre um estudo um estudo caso controle, com 115.727 pacientes, publicado no BMJ este mês. Trezentos e setenta pacientes observados por mais de um ano apresentaram Ca de bexiga. Estes foram pareados com 6.699 controles. O uso de Pio foi associado com 1.8 (IC 1.10-3.05) vezes mais risco de câncer e aumentou para 1.99 (IC 1.14 - 3.45) para aqueles que usaram por mais de 24 meses. Levantou dados que sugerem que a Takeda já sabia de eventos adversos sérios e manipulara os resultados desde a fase pré lançamento. Terminou mostrando fotos de outdoors nos USA com firmas de advocacia estimulando aqueles que usaram pio e tiveram Ca de bexiga para processar a Takeda. Nestas condições, pergunta, quem hoje prescreveria a pioglitazona?

Nossos comentários: de fato, o leque de efeitos colaterais e eventos adversos sérios relatados com os agonistas PPAR-gama, reduz o espaço para sua utilização. Mas, o tratamento deve ser sempre individualizado. Pacientes com baixo risco para os eventos adversos que tenham resistência à insulina, com todo o seu cortejo de HDL-c baixo, triglicérides altos, PCR aumentada, esteatohepatite, microalbuminuria etc, bem podem se beneficiar deste medicamento. Este parece ter sido um “consenso” que emanou da discussão após o debate, com os dois contendores parecendo concordar mais do que discordar. Uma impressão muito forte ficou entre nós que lá estávamos: a de que o jogo da indústria é pesado. Saimos da sala com menos confiança nos dados que nos chegam e na independencia das agencias reguladoras, como o FDA.

Novos agonistas estão em pesquisa e esperamos que venham com um perfil de segurança melhor. Assim, o mecanismo mais precoce e perverso, a resistência à insulina, o verdadeiro “mau” nesse western, poderá ser tratada como deve.

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