ORIGIN TRIAL: Texto comentado sobre o desenho do estudo


Dr. Carlos Eduardo Barra Couri
PhD em Endocrinologia pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – USP
Pesquisador da Equipe de Transplante de Células-tronco - USP - Ribeirão Preto

Uma das grandes indagações sobre qualquer estudo clínico é se o seu desenho está de acordo com os objetivos do estudo.

Neste texto comentado, avaliaremos a metodologia do estudo ORIGIN referente ao braço que utilizou a insulina Glargina.

Por isso, para iniciar este comentário vamos relembrar quais foram os endpoints do estudo ORIGIN:

Neste estudo houve 2 grupos de  desfechos primários compostos:

- Desfecho primário 1:

  • Morte cardiovascular
  • Infarto não-fatal
  • AVC não-fatal

- Desfecho primário 2:

  • Morte cardiovascular
  • Infarto não-fatal
  • AVC não-fatal
  • Revascularização coronária, carotídea ou vascular periférica
  • Hospitalização por insuficiência cardíaca

Neste estudo foram analisados 4  principais desfechos secundários:

- Desfecho secundário 1:

  • Composto de incidência e/ou progressão de lesões microvasculares na retina e rins;

- Desfecho secundário 2:

  • Novos casos de diabetes tipo 2 (naqueles indivíduos sem diagnóstico prévio da doença)

- Desfecho secundário 3:

  • Morte por todas as causas

- Desfecho secundário 4:

  • Novos casos de câncer ou câncer recorrente

Para tanto, foram incluídos pacientes com idade ≥ 50 anos portadores de outros fatores de risco cardiovascular adicionais:

  • com diagnóstico recente de DM2 (tempo médio de 5 anos) OU;
  • intolerância à glicose OU
  • glicemia de jejum alterada

Trata-se de um estudo prospectivo, aberto e controlado. Foi feito rastreamento de mais de 15.000 pacientes em mais de 40 países. No total foram incluídos 12.612 pacientes  foram randomizados para uso de insulina Glargina ou tratamento clínico convencional. A América do Sul foi responsável pela inclusão de 31% dos pacientes.

No grupo que recebeu insulina Glargina a dose inicial bedtime variava de 2 a 6 unidades ao dia com objetivo de se atingir glicemia de jejum < 95 mg/dl. O ajuste de dose era feito semanalmente. Nos pacientes já portadores de DM2 em uso de medicamentos orais, a insulina Glargina era adicionada ao esquema vigente, sendo permitido alterar o esquema em casos extremos de hipoglicemias ou hiperglicemias de difícil controle. Insulina de ação rápida era usada caso houvesse necessidade.

No grupo controle, o tratamento convencional foi mantido e ajustado de acordo com a meta de glicemia de jejum < 95 mg/dl. O uso de insulinoterapia poderia ser uma opção apenas se houvesse falha terapêutica com o uso de 2 antidiabéticos orais. Os medicamentos eram escolhidos pelo médico assistente conforme sua experiência e sem nenhum algoritmo formal do estudo.

O seguimento médio programado inicialmente era de 4 anos, porém devido à publicação de trials como o ACCORD, optou-se portanto por prolongar o estudo em mais 2 anos.

As visitas foram programadas para ocorrer em 15 dias, 1,2, 4 meses após a randomização e continuamente de 4 em 4 meses.

Os critérios para diagnóstico de novos casos de diabetes são os mesmos atuais da ADA.

Os critérios de hipoglicemia foram:

Hipoglicemia não-grave: sinais e sintomas de hipoglicemia sem medição de glicose

Hipoglicemia não-grave: confirmada: sinais e sintomas de hipoglicemia e glicemia < 54 mg/dl.

Hipoglicemia grave: sinais e sintomas de hipoglicemia (glicemia < 36mg/dl) requerendo assistência de terceiros.

O estudo foi patrocinado pelo laboratório Sanofi e a análise dos dados foi feita por um comitê formado por mais de 40 médicos que eram os principais investigadores de suas áreas geográficas. Houve também a criação de um comitê independente de monitorização do estudo.

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