Uma das grandes indagações sobre qualquer estudo clínico é se o seu desenho está de acordo com os objetivos do estudo.
Neste texto comentado, avaliaremos a metodologia do estudo ORIGIN referente ao braço que utilizou a insulina Glargina.
Por isso, para iniciar este comentário vamos relembrar quais foram os endpoints do estudo ORIGIN:
Neste estudo houve 2 grupos de desfechos primários compostos:
- Desfecho primário 1:
- Morte cardiovascular
- Infarto não-fatal
- AVC não-fatal
- Desfecho primário 2:
- Morte cardiovascular
- Infarto não-fatal
- AVC não-fatal
- Revascularização coronária, carotídea ou vascular periférica
- Hospitalização por insuficiência cardíaca
Neste estudo foram analisados 4 principais desfechos secundários:
- Desfecho secundário 1:
- Composto de incidência e/ou progressão de lesões microvasculares na retina e rins;
- Desfecho secundário 2:
- Novos casos de diabetes tipo 2 (naqueles indivíduos sem diagnóstico prévio da doença)
- Desfecho secundário 3:
- Morte por todas as causas
- Desfecho secundário 4:
- Novos casos de câncer ou câncer recorrente
Para tanto, foram incluídos pacientes com idade ≥ 50 anos portadores de outros fatores de risco cardiovascular adicionais:
- com diagnóstico recente de DM2 (tempo médio de 5 anos) OU;
- intolerância à glicose OU
- glicemia de jejum alterada
Trata-se de um estudo prospectivo, aberto e controlado. Foi feito rastreamento de mais de 15.000 pacientes em mais de 40 países. No total foram incluídos 12.612 pacientes foram randomizados para uso de insulina Glargina ou tratamento clínico convencional. A América do Sul foi responsável pela inclusão de 31% dos pacientes.
No grupo que recebeu insulina Glargina a dose inicial bedtime variava de 2 a 6 unidades ao dia com objetivo de se atingir glicemia de jejum < 95 mg/dl. O ajuste de dose era feito semanalmente. Nos pacientes já portadores de DM2 em uso de medicamentos orais, a insulina Glargina era adicionada ao esquema vigente, sendo permitido alterar o esquema em casos extremos de hipoglicemias ou hiperglicemias de difícil controle. Insulina de ação rápida era usada caso houvesse necessidade.
No grupo controle, o tratamento convencional foi mantido e ajustado de acordo com a meta de glicemia de jejum < 95 mg/dl. O uso de insulinoterapia poderia ser uma opção apenas se houvesse falha terapêutica com o uso de 2 antidiabéticos orais. Os medicamentos eram escolhidos pelo médico assistente conforme sua experiência e sem nenhum algoritmo formal do estudo.
O seguimento médio programado inicialmente era de 4 anos, porém devido à publicação de trials como o ACCORD, optou-se portanto por prolongar o estudo em mais 2 anos.
As visitas foram programadas para ocorrer em 15 dias, 1,2, 4 meses após a randomização e continuamente de 4 em 4 meses.
Os critérios para diagnóstico de novos casos de diabetes são os mesmos atuais da ADA.
Os critérios de hipoglicemia foram:
- Hipoglicemia não-grave: sinais e sintomas de hipoglicemia sem medição de glicose
- Hipoglicemia não-grave: confirmada: sinais e sintomas de hipoglicemia e glicemia < 54 mg/dl.
- Hipoglicemia grave: sinais e sintomas de hipoglicemia (glicemia < 36mg/dl) requerendo assistência de terceiros.
O estudo foi patrocinado pelo laboratório Sanofi e a análise dos dados foi feita por um comitê formado por mais de 40 médicos que eram os principais investigadores de suas áreas geográficas. Houve também a criação de um comitê independente de monitorização do estudo.