FDA aprova Associação Atorvastatina-Ezetimiba


Dr. Marcello Bertoluci
Professor Associado do Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Medicina/ UFRGS
Coordenador do Departamento Cardiovascular da SBD
Presidente da SBD-RS

No início de maio, a FDA aprovou a nova combinação redutora de colesterol que inclui atorvastatina com a ezetimiba. A combinação,  chamada de Liptruzet nos Estados Unidos, foi aprovada para tratamento de elevações do LDL  em pacientes com dislipidemia primária ou combinada,  como adjuvante ao tratamento dietético, e será comercializada  em comprimidos diários contendo 10mg de ezetimiba com 10, 20, 40 e 80mg de atorvastatina.

A ezetimiba é uma droga capaz de bloquear seletivamente a absorção de colesterol biliar e do colesterol proveniente da alimentação através da inibição do transportador Niemann Pick C1-like1 (NPC1L1), uma proteína importante no transporte de colesterol pelo enterócito.  A ezetimiba reduz significativamente o LDLc, os triglicérides e a Apo B, além de aumentar o HDLc.  Como é minimamente absorvida, tem poucos efeitos adversos e é considerada segura.  Embora um possível aumento de risco de cancer tenha sido observado em pacientes com estenose aórtica no estudo SEAS, isto não foi confirmado em estudos posteriores. A ezetimiba está aprovada pelo FDA desde 2002 para tratamento de hipercolesterolemia familiar e hipercolesterolemia não-familiar,  tanto em monoterapia como em associação com a sinvastatina.

Os estudos clinicos com a associação atorvastatina/ezetimiba mostram reduções da ordem de 53 a 61% nos níveis de LDLc, respectivamente com as combinações 10/10mg e 10/80mg. Em outras palavras, a potência da associação 10/10mg equivale à dose de 80mg de atorvastatina  em monoterapia.  Em dois estudos distintos,  com o objetivo de atingir metas de LDLc<70mg/dl ou <100mg/dl. a associação atorvastatina/ezetimiba, respectivamente  nas doses de 10/20mg e 10/40mg, foi superior comparado a dobrar as doss para 40 ou 80mg em monoterapia.  Um dado interessante é o fato de que, em pacientes com diabetes, a associação 10/40mg parece oferecer beneficios em relação à monoterapia, como reduzir a proteina C reativa, embora isto ainda precise ser confirmado. Em resumo, mais potência é o que obtemos com a associação.

O problema da associação estatina/ezetimiba esbarra na ausência de estudos demonstrando  redução de eventos duros. Há poucos estudos com a ezetimiba. O ENHANCE comparou ezetimiba/sinvastatina 80mg vs. sinvastatina 80mg em monoterapia, avaliando espessura médio-intimal (IMT). A associação não mostrou nenhuma diferença em relação à monoterapia com sinvastatina apesar de ter reduzido mais a LDLc. Alguns defensores argumentam que as medidas basais de IMT eram muito baixas para mostrar diferença e,  além disso, a grande maioria dos pacientes já usava estatina.  O estudo SEAS avaliou sinvastaina/ezetimiba 10/40mg vs placebo em pacientes com estenose aórtica. Houve redução significativa de eventos coronarianos mas não de eventos relacionados à estenose aórtica. A crítica é que, como foi testado contra placebo, provavelmente o beneficio observado seja devido à sinvastatina mais do que propriamente pela ezetimiba. O estudo ARBITER 6-HALTS, foi um estudo aberto que comparou niacina 2000mg com  ezetimiba 10mg com o objetivo de avaliar espessura médio-intimal em pacientes de alto-risco que já estavam usando estatina. Neste estudo a ezetimiba foi inferior à niacina em reduzir a IMT. O estudo SHARP avaliou a associação sinvastatina/ezetimiba contra placebo em pacientes com doença renal crônica durante  4,9 anos. A combinação reduziu significativamente desfechos cardiovasculares em 17% comparado ao placebo, porém novamente não se pode atribuir este efeito à ezetimiba, e sim à sinvastatina.  O fato mais importantante é que nenhum estudo, até aqui, comparou diretamente ezetimiba em monoterapia avaliando eventos cardiovasculares.

O que pensar?

A indústria mostra sua força. Até o momento a ezetimiba e a associação ezetimiba/estatina continuam devendo estudos que mostrem redução de eventos cardiovasculares. Até aqui o que temos limita-se a demonstrar eficácia em redução de lipides. O estudo IMPROVE-IT,  com resultados previstos para 2014, compara a associação  ezetimiba/sinvastatina com sinvastatina em monoterapia em pacientes com sindrome coronariana aguda. Este desenho permitirá definir o efeito da ezetimiba  na redução de  eventos cardiovasculares neste grupo de pacientes.  Por enquanto a Ezetimiba segue como uma promessa. Uma já longa promessa.

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