Estatinas de alta potência e insuficiência renal aguda: novos dados preocupantes


Dr. Marcello Bertoluci
Professor Associado do Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Medicina/ UFRGS
Coordenador do Departamento Cardiovascular da SBD
Presidente da SBD-RS

No dia 20 de março de 2013 o British Medical Journal publicou um preocupante estudo1 mostrando que estatinas de alta potência podem estar associadas a um aumento das internações hospitalares por insuficiência renal aguda quando comparadas ao uso de estatinas de baixa potência. Trata-se de uma gigantesca análise observacional retrospectiva de 3 bancos de dados sendo um canadense, um do Reino-Unido e um dos Estados Unidos, incluindo  mais de 2 milhões de pacientes com idade acima de 40 anos os quais haviam iniciado tratamento com estatinas entre janeiro de 1997 e abril de 2008. O objetivo do estudo foi analisar as taxas de internação hospitalar por insuficiência renal aguda. Considerou-se como tratamento de alta potência, o uso de doses diárias equivalentes ou superiores a 10mg de rosuvastatina, 20mg de atorvastatina ou 40mg de sinvastatina. Estes pacientes eram posteriormente sub-divididos em 2 coortes, incluindo pacientes com e sem doença renal crônica prévia.

O resultado mais importante foi a observação de que os pacientes sem doença renal prévia que iniciaram a usar estatinas de alta potência tiveram 34% mais chances de serem hospitalizados por insuficência renal aguda nos primeiros 120 dias em relação aos que iniciaram estatinas de baixa potência (RR 1.34 (95%IC 1.25-1.43).  Estes resultados foram ajustados através de um escore de propensão para diversos confundidores como sexo, idade, medicações, co-morbidades entre outros. Os pesquisadores calculam que seria necessário 1700 novos tratamentos com altas doses por 120 dias para que surgisse um novo caso de insuficiência renal aguda. Mais ainda, os mesmos acreditam que estes resultados possam estar subestimados em função dos rígidos critérios escolhidos para definir insuficiência renal aguda. Eles especulam que o aumento de risco esteja associado a um aumento de risco para rabdomiólise mas não descartam que possiveis efeitos pleiotrópicos, especialmente o bloqueio da atividade da coenzima Q10 pelas estatinas (uma enzima anti-oxidante), também possam estar envolvidos.

Comentários:

Este é um grande estudo observacional com dados robustos devido ao impressionante número de participantes e ao bom trabalho no sentido de reduzir os confundidores mensuráveis através de uma análise de escore de propensão.

Há no entanto alguns potenciais  problemas. Como o estudo é observacional e portanto não randomizado, fica sempre sujeito a vícios de seleção que precisam ser bem dimensionados. Nota-se que houve um nítido excesso da casos de insuficiência cardiaca congestiva no grupo que usou estatina de alta potência (38.036 casos (altas doses) vs. 29.107 casos (baixas doses), que não pôde ser corrigido pelo escore de propensão.  Junto com isto, o uso de inibidores da ECA e de diuréticos de alça também foi nitidamente maior. Isto poderia ter aumentado de forma sistemática os casos de insuficiência renal aguda no grupo usando alta potência e ser uma ameaça à validade interna do estudo. Os autores, entretanto,  minimizam dizendo que seria necessário um excesso de risco independente muito maior  (cerca de 25x) associado à insuficiência cardiaca congestiva para que interferisse iesse a interferir nos resultados devido ao gigantesco número de pacientes envolvidos.  Outro fator também  importante foi o fato de não ter sido realizado uma análise de sensibilidade a qual seria necessária para se controlar o efeito de confundidores não mensurados (ocultos), a principal limitação dos escores de propensão. De uma forma geral, entretanto, o estudo tem validade interna e precisa ser visto com atenção.

Há de se comparar então estes resultados com os dos ensaios clinicos randomizados (ECRs). O maior disponível usando estatinas de alta potência foi o JUPITER, com a rosuvastatina 20mg. No JUPITER a possibilidade máxima de ocorrer insuficiência renal aguda em 1,9 anos foi de 19%, não significante.  Se o atual estudo, fosse prorrogado para para o mesmo periodo,  os autores estimam que a taxa de internação para insuficiência renal aguda cairia para 15%, ficando muito semelhante em ambos, o que reforça os resultados do atual estudo. Isto é plausível porque no presente estudo as taxas de IRA tenderam a cair após 120 dias. Entende-se que, como os resultados do  JUPITER não foram avaliados em 120 dias e devido ao seu tamanho muito menor, provavelmente não houve poder estatistico para detectar IRA de forma significativa.

Este é, sem dúvida, um estudo importante que deve nos levar a refletir sobre as implicações de usar doses altas de estatinas. Em uma meta-análise de ensaios clinicos com estatinas (the Cholesterol Treatment Trialists)2 o uso de estatinas de alta potência em pacientes de prevenção secundária foi associada a uma redução de risco absoluto de 0,3% ao ano comparado as estatinas de baixa potência. Há de se provar ainda que esta diferença de redução de risco cardiovascular entre estatinas em altas e baixas doses de fato supera o aumento de riscos de IRA, rabdomiólise e diabetes somados.

Em resumo, estamos falando de um risco real mas baixo.  Nós clinicos precisamos aprimorar ainda mais a identificação de  pacientes para o qual o balanço risco-benefício para o uso de estatinas de alta potência possa vir a ser desfavorável. Aguardemos estes estudos.

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