ORIGIN Trial: Efeito da titulação com insulina glargina em Desfechos Cardiovasculares


Dr. Marcello Bertoluci
Professor Associado do Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Medicina/ UFRGS
Coordenador do Departamento Cardiovascular da SBD
Presidente da SBD-RS

O estudo ORIGIN é um grande ensaio clinico randomizado, multicêntrico com desenho fatorial 2x2 que procurou avaliar se o tratamento com reposição de insulina glargina, almejando uma glicemia normal de jejum (95mg/dl) poderia reduzir desfechos cardiovasculares  mais do que o tratamento padrão com drogas orais, em pacientes com pré-diabetes e/ou com diabetes tipo 2 de inicio recente em um período de 6 anos. O estudo também avaliou se a adição ou não de omega-3, 1g ao dia,  poderia também reduzir desfechos cardiovasculares.

Foram randomizados 12.537 pacientes em 573 sitios de 40 paises. Os pacientes incluídos tinham idade superior a 50 anos e apresentavam intolerancia à glicose, glicose de jejum alterada,  DM2 de inicio recente somente em dieta ou com tratamento oral em monoterapia com uma HbA1c<9,0%. Além disso, os pacientes deveriam ter alto-risco cardiovascular, seja por IAM prévio, AVC, revascularização prévia, angina com isquemia documentada ou ainda micro ou macroalbuminuria. Poderiam ter também  hipertrofia de ventriculo esquerdo, 50% de estenose arterial ou um indice tornozelo/braço menor que 0,9. O estudo teve 2 desfechos primários: 1) desfecho combinado de morte cardiovascular ou IAM ou AVC e 2) desfecho combinado de  morte cardiovascular ou IAM ou AVC ou revascularização ou insuficiência cardiaca requerendo hospitalização.

A insulina Glargina foi auto-titulada adicionando 1-2 unidades 2x por semana até ser atingida a meta de glicemia de jejum de 95mg/dl, podendo ser adicionado metformina, caso necessário.  O grupo com tratamento padrão recebia 1 a 2 hipoglicemiantes orais, mas poderia receber insulina caso necessário.

Ao todo, 82% dos pacientes incluidos tinham diabetes tipo 2 prévio, 6% eram DM2 recém diagnosticados e 12% tinham pré-diabetes. O controle glicêmico no grupo intervenção se manteve abaixo de 94mg/dl na maior parte do estudo, comparativamente a 119mg/dl no grupo com tratamento padrão. A HbA1c ficou entre 5,9 e 6,3% no grupo intervenção e 6,2 a 6,5% no grupo com tratamento padrão.  Não houve diferença entre os grupos em relação ao uso de estatinas, anti-hipertensivos, aspirina, ou em relação à LDLc, HDLc, triglicérides, pressão arterial sistólica e diastólica.

Os resultados mostraram não haver diferença significativa entre os grupos em relação ao desfecho primário 1: HR 1.02 (0,94-1,11)(Log Rank p=0.63) e ao desfecho primário 2: HR 1,04 (0,97-1,11) (logRank P=0.27). O estudo conclui que a titulação da insulina glargina até ser atingido  uma glicemia normal em pacientes com DM2 de inicio recente ou com pré-diabetes, não é superior ao tratamento padrão com drogas orais em relação a desfechos cardio-vasculares.

Comentários:

É um estudo com dados robustos, com poder suficiente para detectar efeitos cardiovasculares clinicamente importantes tanto  a curto como a médio prazo, devido ao fato de ter um alto número de desfechos, um seguimento suficiente  e altas taxas de aderência.

Há, entretanto, algumas fraquezas no estudo que poderiam contribuir para não ter sido encontrado diferenças: 1. a metformina foi usada em 47% dos pacientes do grupo glargina e em 60% do grupo tratamento padrão. Isto poderia ter atenuado diferenças entre os grupos por ser cardioprotetora.  Além disso, 2) o ORIGIN não foi desenhado para testar diferenças entre controle de glicemia intensivo e controle menos intensivo, e sim para o uso ou não de insulinoterapia.

De uma forma geral, em termos cardiovasculares, os resultados do ORIGIN vem se somar aos do  ACCORD, VADT e ADVANCE, pois  embora tendo pacientes com menor tempo de diabetes, o risco cardiovascular foi ainda maior no ORIGIN . Fica a idéia de que o tratamento com insulina nesta fase do diabetes tipo 2 não parece reduzir nem aumentar o risco cardiovascular.

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