Estudo Enhance Volta a Ser Discutido no Congresso Americano de Cardiologia


Dr. Reginaldo Albuquerque
Professor da UnB (1967-1981)
Superintendente de Ciências da Saúde CnPq (1982-1991)
Editor do site da Sociedade Brasileira de Diabetes (2005-2011)
Ex-Consultor em Educação da UnaSus/Fiocruz

Introdução

Em fevereiro de 2008, o site da SBD, mostrando agilidade e independência no acompanhamento dos fatos de relevância científica, publicou a seguinte matéria na coluna “Debates”, de autoria do Dr. Augusto Pimazoni:

“A primeira bomba do ano explodiu em 16 de janeiro, quando foram anunciados os resultados do Estudo ENHANCE, que avaliou os efeitos da combinação de uma estatina (sinvastatina) com um bloqueador da absorção intestinal do colesterol (ezetimiba), em comparação com a sinvastatina em monoterapia. O desfecho primário foi medido através da avaliação da espessura da camada íntima média da artéria carótida.

No conceito clássico, quanto maior o nível de colesterol LDL, maior seria o aumento dessa espessura, acelerando o processo de obstrução arterial pela formação de placas de aterosclerose.

Pois bem, a combinação sinvastatina + ezetimiba cumpriu sua finalidade terapêutica de promover uma redução de 58% nos níveis de colesterol LDL, contra uma redução de apenas 41% conseguida pela sinvastatina em monoterapia. 

Portanto, de acordo com a verdade médica de plantão, a terapia combinada deveria ter efeitos clínicos superiores à monoterapia com sinvastatina, certo? Os resultados do Estudo ENHANCE, no entanto, mostraram que não houve essa vantagem comparativa da combinação sinvastatina + ezitimiba.

Em função desses resultados, iniciou-se a busca de uma nova verdade de plantão, que seria algo assim como se a simples redução do LDL não fosse um fator primordial na prevenção de eventoscardiovasculares mas, sim, "alguns outros fatores" ainda não bem conhecidos que estariam envolvidos na etiologia da aterosclerose, os assim chamados "efeitos pleiotrópicos". 

O Estudo VYTAL, publicado em 2006, já havia demonstrado a eficácia comparativa da combinação sinvastatina + ezitimiba, mesmo em relação à atorvastatina. 

O assunto, no entanto, não perdeu o interesse e recrudesceu no dia 30 março de 2008, durante o Congresso Americano de Cardiologia. O NEJM e o JAMA, inclusive, liberaram, simultaneamente ao evento, cincos artigos abordando o assunto. É deste conjunto que trazemos novas informações aos nossos leitores.

Critical Lessons From the ENHANCE Trial

Philip Greenland, MD; Donald Lloyd-Jones, MD, ScM 
(Tradução livre do editor – Reginaldo Albuquerque)
JAMA. 2008;299(8):953-955.

A primeira informação liberada no dia 1 de janeiro de 2008, segundo o JAMA, foi feita de uma forma não usual, ou seja, utilizou-se notícias na imprensa leiga e no site de uma das empresas envolvidas no estudo. Segundo o JAMA, a notícia trouxe uma série de informações fragmentadas em numerosos artigos na imprensa não acadêmica. Isto resultou em informações imprecisas e causou uma grande confusão entre pacientes, médicos, empresas farmaceûticas e as agências reguladoras. 

O procedimento clássico da ciência exige a publicação numa revista científica, de reconhecido valor de impacto e a adoção de um sistema de revisão dos artigos por pares. O relatório final do ENHANCE só era esperado para o final de março de 2008, durante Congresso Americano de Cardiologia e que se realizou no dia 30/03, na cidade de Chicago.

Quais as Lições que Poderão Ser Recolhidas destes Eventos?

As questões fundamentais são:

  • O que o desenho deste estudo pretendia provar?
  • Uma vez obtida a informação como ela poderia ser usada?
  • Um resultado negativo pode ter um impacto de maior repercussão do que um positivo?
  • Será que o estudo foi planejado unicamente por questões de marketing?

Primeiro, não ficou claro o que o ENHANCE pretendia provar. Um desfecho negativo não produziria nenhuma diferença e, caso fosse positivo, era pouco provável que resultasse numa desaprovação da droga pelo FDA. 

Sabemos que o ENHANCE começou quase que simultaneamente com a aprovação da ezitimibe pelo FDA. A ezetimibe foi aprovada, em 2002, enquanto a sua combinação com a sinvastatitina, conhecida com Vitoryn, foi aprovada em Julho de 2004. O ENHANCE começou em 2002 e o último paciente foi visto em abril de 2006. O ponto final do estudo, conhecido como IMPROVE-IT, foi iniciado em dezembro de 2004 e somente será finalizado em 2011, nove anos portanto após aprovação do uso conjunto das duas drogas. 

IMPROVE-IT é um estudo randomizado, multicêntrico, que inclue 10 mil pacientes com síndrome coronária aguda. Os pacientes são randomizados para receberem 10 mg de ezetimibe ou 40 mg de sinvastatina sozinha. Os pacientes deverão ser seguidos por 30 meses. Os dados do ENHANCE e o IMPROVE-IT não mudarão as indicações destas drogas para a diminuição do colesterol, a não ser que venham ocorrer reações adversas não previstas.

ENHANCE não foi realizado com o objetivo de se encontrar uma nova indicação para a droga nem para buscar um novo papel na redução de eventos cardiovasculares pelo ezetimibe. Já se sabia que o desenho do estudo não tinha “força” suficiente para avaliar estes desfechos clínicos. Levando-se em consideração estes fatos, a única conclusão aceitável é que o ENHANCE tinha um único objetivo de transformar “os esperados resultados ou desejados” numa ferramenta de marketing. 

Havia uma alta expectativa de que os resultados fossem positivos. Isto permitiria aos seus fabricantes um aumento na sua força de vendas, principalmente junto a alguns médicos que se mostravam incrédulos com relação aos benefícios vasculares do uso simultâneo das duas drogas.

Muitos médicos, durante anos, não acreditavam no benefício da combinação das duas drogas, principlamente pela ausência de estudos que mostrassem desfechos clínicos favoráveis na sua combinação. Além do mais, havia a pressão de outras estatinas, bem como de novas classes de drogas como as glitazonas

Esta conclusão também se apóia em que, embora o estudo tenha sido terminado em em abril de 2006, a sua divulgação somente ocorreu em janeiro de 2008. Resultados precoces ou tardios de ensaios clínicos, principlamente em cardiologia, são sempre de maior interesse. Resultados relevantes do ponto de vista clínico necessitam de divulgação ainda mais rápida. Hoje, existe na literatura médica um grande empenho para que os resultados negativos também sejam divulgados precocemente.

Além do mais, se perdeu um grande tempo para que a população em geral tomasse conhecimento dos verdadeiros dados do estudo, não criando falsas expectativas com relação ao uso do medicamento. A demora na divulgação dos resultados somente trouxe, para o público, maior desconfiança com relação às avaliações clínicas. Tudo indica que este estudo foi realizado apenas com própositos de marketing. Estes “trials” não deveriam ser realizados e apresentam uma séria ameaça para o processo científico e riscos desnecessários para os pacientes. 

Os médicos-cientistas devem evitar a tentação de participarem destes estudos que de nada contribuem para o desenvolvimento científico e que, muitas vezes, somente são divulgados quando trazem os resultados “desejados” pelas empresas.

Lição 2 – A Mídia Deve Estar Segura dos Fatos. Erros nas Reportagens e nas Divulgações dos Fatos Podem Trazer e Causar Vários Riscos aos Pacientes.

Na divulgação do ENHANCE houve vários erros conceituais: o estudo era pequeno, não havia um ponto final para o estudo, nada foi aprendido de positivo ou negativo e nada foi compreendido sobre o valor de baixar o colesterol.

Os resultados não foram negativos, o que eles não foram é estatisticamente significativos ou nulos. O ponto final dito “espessura da camada média da íntima” foi muitas vezes confundido como “placa gordurosa”. Além disso, muito dos especialistas, quando ouvidos pela imprensa, mostraram incerteza, confusão ou tiraram conclusões incorretas.

Alguns jornais foram além em confundir o público. Lançaram dúvidas sobre a hipótese do colesterol como causador da ateroesclerose. A lição é clara: a mídia deve ser escrupulosa e bem equilibrada para a interpretação das informações factuais das pesquisas médicas e deve, principalmente, ficar muito atenta para os press-releases liberados pelos fabricantes de medicamentos.

De outra forma, os profissionais médicos serão cada vez mais chamados para comentarem histórias que somente causam mais confusão e baseadas em fatos infundados ou interpretações inadequadas pela falta de estudos ou pela pressa de publicação de dados mal estudados.

Lição 3: Organizações Científicas ou Voltadas para o Interesse dos Pacientes Devem Evitar Conflitos de Interesse com muito Escrúpulo.

Estas organizações, tanto no presente como no passado, são capazes de avaliar os achados científicos sozinhas e a realizarem as suas recomendações baseadas em verdadeiras evidências científicas. As organizações e os seus comitês de ética devem, com muita clareza, fazer as recomendações aos seus membros para evitarem estes conflitos de interesse. 

Os recentes eventos mostram, no entanto, que isto nem sempre tem sido alcançado. As reputações destas instituições não devem ser alvo de nenhuma dúvida de que o seu interesse básico é no desenvolvimento científico e na promoção da saúde da população.

VOLTAR