Advance, Accord e VADT: Qual o Impacto destas Pesquisas Científicas?


Dr. Reginaldo Albuquerque
Professor da UnB (1967-1981)
Superintendente de Ciências da Saúde CnPq (1982-1991)
Editor do site da Sociedade Brasileira de Diabetes (2005-2011)
Ex-Consultor em Educação da UnaSus/Fiocruz

Este ano, a comunidade científica precisou lidar com importantes e difíceis resultados de grandes estudos. Logo após à divulgação das pesquisas, diversos debates ocorreram das mais variadas formas. Reuniões científicas locais; discussões online, inclusive aqui no site da SBD; e, recentemente no 68th Scientific Session - Congresso da American Diabetes Association.

Para esclarecer alguns pontos, três especialistas fazem suas observações no Diabetes Hoje. A presidente da SBD, Dra. Marília de Brito Gomes, fala sobre o Advance; Dr. Domingos Malerbi, membro da diretoria, analisa o Accord; e o Dr. Antonio Carlos Lerário, ex-presidente da SBD, opina sobre o VADT.

  • Estudo ADVANCE

Dra. Marília de Brito Gomes, presidente da SBD

O ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease) foi um estudo: randomizado; controlado multicêntrico e multi-étnico; em uma população de 11.140 pacientes com DM2; história prévia de doença macro ou microvascular ou a presença de pelo menos um fator de risco para doença vascular; seguida por uma media de 5 anos; com o objetivo primário para avaliar o efeito do controle glicêmico (uso de glicazida MR, como a opção terapêutica de sulfonilureia) e da pressão arterial (uso de perindropil e indapamida) na doença macrovascular e microvascular; e com o objetivo secundário de avaliar cada evento macro e microvascular isoladamente (incluindo morte por qualquer causa).

Os resultados do braço de controle da pressão arterial foram publicados no Lancet, em setembro de 2007. O braço do controle da glicemia foi recentemente apresentado no 68th Meeting da American Diabetes Association e, recentemente, publicado no New England Journal of Medicine (12-06-2008).

No grupo de controle intensivo, o alvo de controle glicêmico era uma HbA1c ≤ 6,5% . O grupo intensivo, ao final do estudo, tinha uma HbA1c de 6,5 e o grupo convencional uma HbA1c de 7,3%. No grupo intensivo, no desfecho primário (combinação de eventos microvasculares e macrovasculares), a redução do risco relativo foi de 10% (p=0.01).

A análise em separado de eventos microvasculares mostrou no grupo intensivo uma redução do risco de doenças renais em 21% (p=0.006) e de doença cardiovasculares (incluindo morte não significante ,p=ns).

No grupo intensivo observou-se uma maior freqüência de hipoglicemia (2,7%) em comparação ao grupo convenciona(1,5%) p<0.001. Ao final do estudo, o uso de insulina - glicazida e metformina e glitazonas - foi de respectivamente de 40,5; 90,5; 73,8; 16,8% nos pacientes no grupo intensivo e de 24,1; 1,6; 67; e 10,9% nos pacientes no grupo convencional.

Não há relato no estudo de associação entre o uso de insulina, glitazonas e de qualquer outra antidiabético oral e maior incidência de eventos cardiovasculares.

A principal conclusão do estudo foi que o controle glicêmico intensivo resultou em menor evolução para nefropatia diabética, sem haver maior risco de mortalidade sem maior influência no risco de doença macrovascular.

  • Estudo ACCORD

Dr. Domingos Malerbi, membro da diretoria da SBD

O estudo ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) pretende estabelecer se o controle rigoroso da glicemia, da lipemia e da pressão arterial é capaz de reduzir a incidência de morbidade e mortalidade cardiovasculares em pacientes DM2, com alto risco cardiovascular. Ele é um estudo prospectivo, randomizado, multicêntrico, com grande número de pacientes (>10.000), e tem seu término previsto para 2010, sendo conduzido sob os auspícios do NIH norte-americano.

Em janeiro deste ano, a comunidade médica e a imprensa leiga foram impactadas com a suspensão do "braço" de controle intensivo da glicemia e a transferência dos pacientes para o "braço" não-intensivo, devido à observação de uma maior mortalidade no "braço" intensivo.

Os grupos de controle intensivo da lipemia e da pressão arterial continuam, e serão finalizados na data originalmente programada. A transferência de um grupo para outro já era prevista no protocolo inicial, desde que a diferença de mortalidade entre os grupos ultrapassasse certo limite pré-estabelecido.

No recém findo congresso da American Diabetes Association, o estudo foi formalmente relatado e as possíveis causas dos desfechos observados no grupo de tratamento glicêmico intensivo foram analisadas. Deve-se notar, de antemão, que os pacientes são de alto risco cardiovascular, pois a idade média é de 60 anos, o tempo médio de diabetes é de 10 anos, e eles possuem ao menos dois fatores de risco cardiovascular, ou antecedente de doença cardiovascular estabelecida (prevenção secundária).

No grupo de tratamento glicêmico intensivo foram utilizados até cinco hipoglicemiantes e insulina, associados num mesmo paciente, com uma meta (atingida) de A1c de 6,5%, partindo de um basal de 8,5%. A meta de A1c, no grupo de tratamento convencional, foi de 7,5%, partindo do mesmo basal.

No momento da interrupção do "braço" de tratamento glicêmico intensivo, este grupo apresentava uma mortalidade geral de 14/1.000 pacientes/ano, contra 11, no grupo controle (22% maior). O peso era 10 Kg maior em média e a incidência de hipoglicemia muito maior no grupo intensivo. A taxa de mortalidade geral era um dos desfechos secundários do estudo. O desfecho primário - incidência de AVC ou IM não fatais ou morte CV - não foi diferente entre os grupos.

A incidência de IM não fatal foi menor no grupo intensivo. Discutiu-se que a maior mortalidade no grupo intensivo foi aparentemente relacionada à ocorrência de hipoglicemias, causando aumento do tônus adrenérgico em pacientes de alto risco cardiovascular e conseqüente maior letalidade frente à ocorrência de um IM.

Não houve relação entre mortalidade e medicação utilizada, tendo sido dada especial ênfase à análise dos pacientes que tomaram rosiglitazona, devido às dúvidas levantadas em 2007 a respeito desta droga. A mortalidade geral e cardiovascular foram as mesmas entre os pacientes que tomaram ou não rosiglitazona.

A conclusão, a respeito deste "braço" interrompido do estudo, foi de que não é recomendável utilizar estratégias tão intensivas de tratamento glicêmico em pacientes DM2 com alto risco cardiovascular, devendo-se adotar metas mais modestas de A1c neste tipo de paciente.

Além de sugerir metas mais modestas de A1c, discutiu-se que a prevenção secundária da doença macrovascular em DM2 deve ter ênfase no controle pressórico e lipídico intensivos, além da atenção aos fatores relacionados com o estilo de vida. Por outro lado, discutiu-se também que nas fases iniciais do diabetes, ou mesmo na fase de IGT, onde o que está em foco é a prevenção primária da doença cardiovascular, a estratégia glicêmica intensiva provavelmente teria efeito protetor.

  • Estudo VADT

Dr. Antonio Carlos Lerário, ex-presidente da SBD

O VADT (Veterans Affair Diabetes Trial) é um estudo randomizado de longo prazo, realizado em 20 hospitais da Associação de Veteranos de Guerra, destinado a avaliar os efeitos do bom controle glicêmico nas complicações cardiovasculares idosos, com controle glicêmico inadequado.

Iniciado no ano 2000, seus resultados principais foram, recentemente, apresentados após o seu encerramento em maio de 2008, na 68ª Reunião Anual da Sociedade Americana de Diabetes (ADA), no início de junho deste ano. Foram incluídos no estudo 1.792 pacientes, com uma idade média de 60 anos, tratados previamente com insulina ou com doses máximas de anti-diabéticos orais, a fim de se comparar, após um tempo médio de 6,5 anos. Os desfechos cardiovasculares, em dois braços do estudo, que utilizaram alternativamente o tratamento glicêmico convencional ou o tratamento glicêmico intensivo que visava a normalização dos níveis de hemoglobina glicada.

Durante todo o período do estudo, ambos os grupos de pacientes tiveram seus níveis pressóricos controlados e a dislipidemia corrigida pelo uso com drogas anti-hipertensivas e hipolipemiantes, no sentido de relevar o papel da diferença do grau de controle glicêmico como fator de risco para os desfechos cardiovasculares. A grande maioria dos pacientes do grupo de tratamento intensivo utilizou a insulinoterapia e a Rosiglitazona foi o anti-diabético oral mais freqüentemente empregado.

Apresentaremos a seguir resultados mais relevantes, obtidos dos dados preliminares analisados: Os níveis médios de controle glicêmico, obtidos no grupo com tratamento intensivo em média se mostrou 1,5% menor do que o grupo com tratamento convencional (A1C: 6,9 vs 8,4%).

Obteve-se, na maioria dos pacientes de ambos os grupos de estudo, uma normalização dos níveis pressóricos e uma redução significativa da dislipidemia e observou-se uma maior e significativa aderência à realização de exercícios físicos, que, entretanto, foi se reduzindo com os passar dos anos do protocolo e uma melhor aderência a dieta, que se manteve até o final do estudo.

Foi observada uma crescente redução do tabagismo com o passar dos anos de acompanhamento. Apesar da diferença do controle glicêmico, não foi demonstrada entre os dois grupos estudados, no final da pesquisa, diferenças significativas dos desfechos cardiovasculares que constituíam como seus objetivos primários (infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, mortalidade conseqüente a um evento cardiovascular, insuficiência cardíaca, amputações de membros inferiores por insuficiência vascular periférica e intervenção cirúrgica para revascularização miocárdica).

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