A Hora e a Vez da Medicina Regenerativa


Dr. Reginaldo Albuquerque
Professor da UnB (1967-1981)
Superintendente de Ciências da Saúde CnPq (1982-1991)
Editor do site da Sociedade Brasileira de Diabetes (2005-2011)
Ex-Consultor em Educação da UnaSus/Fiocruz

Em 2007 escrevíamos no prefácio do livro eletrônico “Diabetes na Prática Clínica” que havia uma grande esperança em quatro novas drogas para o tratamento do diabetes: a família das glitazonas, o rimonabanto, o grupo das incretinas e a insulina inalada.

O ano de 2008 mostrou que, exceto as incretinas, as demais traziam mais problemas do que benefícios. Algumas foram retiradas do mercado – caso do rimonabanto – outras passaram a usar, por exigência do FDA, tarjas pretas nas suas bulas com advertências que iam desde a possibilidade de fraturas até importantes problemas mentais. 

Um dos casos mais emblemáticos foi o da insulina inalada. Lançada com grande pompa e festas no mundo inteiro, foi retirada do mercado meses após o lançamento. O que deu errado, o quê aprendemos e qual futuro que agora se apresenta é o que pretendemos analisar neste artigo.

A resistência ao uso de insulina é o fato conhecido,  tanto dos  médicos como dos pacientes, principalmente por causa da necessidade das injeções sub-cutâneas. Várias alternativas têm sido exploradas como da vial, oral, transdérmica e até mesmo a via retal. A insulina inalada parecia atrativa, desde que existe no pulmão uma grande área de absorção.

Em janeiro de 2006, o FDA aprovou a primeira insulina inalada, entretanto em outubro de 2007, após um ano de uso, a Exubera foi retirada do comércio, segundo o fabricante “porque não atingiu as expectativas de venda”. O  marketing foi desenvolvido apontando para a facilidade de uso, mas isto estava longe de ser verdadeiro.

O aparelho era tão complicado que foi necessário a criação de um mnemônico para ajudar no seu uso; segundo o aparelho exigia uma manutenção que não era barata (limpeza semanal e substituição bimensal de uma válvula interna); terceiro a insulina era empacotada num blister de 1 e 3 mg, que necessitava a conversão para unidades de insulina, sendo os pacientes aconselhados a usar um cartão para fazer a conversão e, por último, os pacientes deveriam continuar a usar insulina injetável de longa duração. 

Havia, portanto, vários inconvenientes. Por último, sendo a insulina um fator de crescimento, havia sempre o receio que pudesse provocar, em alguns casos, o aparecimento de câncer de pulmão. E isto aconteceu em alguns usuários que também eram fumantes e foi o ponto final para a retirada da droga do mercado. Logo depois, outras empresas abandonaram o desenvolvimento de novas insulinas inaladas.

Persiste um mistério. Por que a comunidade médica sempre tão atenta, não se levantou ou apontou estes problemas para os fabricantes? A reação veio, somente, depois do lançamento, quando  poucos se tornaram entusiastas à sua apresentação.

Novas drogas sempre serão bem-vindas no tratamento do diabetes e é possível que agora caminhemos para àquelas voltadas à regeneração das células betas. A regeneração deve ser entendida como diferente do tratamento com células-tronco. “O conceito de bioengenharia inclui as substituições de estruturas, tecidos ou células, visando o reparo de tecidos lesados ou degenerados, por substitutos funcionalmente e estruturalmente equivalentes. A medicina regenerativa procura controlar e ampliar a capacidade natural de regeneração. 

A medicina regenerativa vai além do uso das células-tronco, que sem dúvidas é necessária, mas não suficiente. O que estamos assistindo é que existe muito trabalho ainda a ser feito. A quantidade e a qualidade dos trabalhos que surgem diariamente mostram que ainda estamos muito longe de atingirmos os objetivos, que são basicamente a reconstituição de tecidos com as mesmas funcionalidades originais, ou seja, antes dos danos que sofreram.

Entre os estudos em andamento estão:

MMF + Daclizumab: é um estudo ainda em follow-up que é talvez o menos atrativo porque envolve imunossupressão crônica do MMF, tomado 2 vezes ao dia. O Daclizumab é EV, aplicado 2 vezes com intervalo de 1 mês. O MMF também é de aquisição muito difícil no Brasil e é muito caro. 

Rituximab (anti-CD20): é um estudo já terminado ainda não publicado em que se acredita que a droga modula a ação pró-inflamatória do linfócito B. O rituximad é infundido semanalmente no primeiro mês e espera-se que o efeito imunomodulador seja persistente. 

O estudo Abate é um estudo conduzido pelo Kevan Herold da UNY em união com a indústria farmacêutica. Ele tem 2 estudos menores previamente publicados com a droga e este Abate é um multicêntrico, randomizado, placebo-controlado (este último com cotrovérsias). Ainda está randomizando pacientes e há centros no Brasil randomizando. A droga é infundida EV e tem a capacidade de mudar duradouramente a relação de linfócito T reg e citotóxico. Os estudos anteriores mostraram uma redução do peptídeo-C ao longo do tempo (1 ano) e apesar de haver redução da dose de insulina com o tempo, nenhum paciente ficou livre de insulina. 

IL-2 + sirulimus (ou rapamicina): está em fase de recrutamento e o IL-2 é administrado SC 3 vezes por semana no primeiro mês somente. O Sirulimus é administrado VO continuamente. Tem o inconveniente da imunossupressão crônica. O problema deste estudo é que podem ser incluídos pacientes com 3 meses há 4 anos de diagnóstico (todos os demais incluem no máximo até 3 meses de diagnóstico) e não creio que isto seja adequado sem haver algum esquema para "regenerar" células beta. 

Abatacept: é um estudo promissor com aplicações endovenosas mensais (inicialmente a aplicação é mais frequente). Ainda está recrutando pacientes.

 É importante  lembrar que as incretinas tem sido mencionadas como capazes de fazer a regeneração das células beta, mas Marcos Tambascia, professor da Unicamp  diz " acho que seria conveniente deixar claro que a regeneração da célula beta com incretinas ainda só é demonstrada em modelos animais. Nos seres humanos fica apenas a possibilidade teórica.

A terapia baseada em incretinas (tanto os análogos resistentes a DPP4 como os inibidores da DPP4) tem um efeito redutor da glicemia modesto mas com a grande vantagem de serem neutros ao ganho de peso - ou até diminuir com os análogos - e não induzir reações hipoglicêmicas, pois sua ação secretagoga de insulina é dependente da glicose - o que é bastante interessante."

Os cientistas mais otimistas, acreditam que dentro de 2 a 5 anos teremos alguns resultados com as células-tronco. Uma das grandes dificuldades é a variabilidades destas células. Um trabalho de Doug Melton mostrou que algumas linhagens de células-tronco são ótimas para a produção, por exemplo, do mesoderma, mas não são boas para produzirem endoderma.

Além disso, as equipes de pesquisadores deverão mudar o atual paradigma, fazendo que biólogos, médicos e físicos trabalhem juntos, neste novo campo da medicina regenerativa. Outra interessante linha de trabalho é o estudo de substâncias capazes de produzirem regeneração celular, como já publicamos no Diabetes Hoje.

Referências:

  • Chien,K,R. Towards human models of human disease. Nature 453,302-305 (2008)

  • Osafune,K. et al Marked differences in differentiation propensity among human embryonic stem cell lines. Nature Biotecnol  26,313-315 (2008).

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