Repercussões no Brasil dos trabalhos sobre Câncer e o uso da Insulina Glargina


Dr. Reginaldo Albuquerque
Professor da UnB (1967-1981)
Superintendente de Ciências da Saúde CnPq (1982-1991)
Editor do site da Sociedade Brasileira de Diabetes (2005-2011)
Ex-Consultor em Educação da UnaSus/Fiocruz

NOTA DO EDITOR DO SITE - UMA IMPORTANTE RESENHA SOBRE UM ASSUNTO RECENTE.

Nas últimas semanas vem ocorrendo uma discussão acalorada de uma possível relação entre o uso da insulina glargina e câncer. As Sociedades Científicas do mundo inteiro tem se pronunciado sobre o assunto pedindo, sobretudo, cautela a todos os usuários destas insulinas.

Como não poderia ser diferente, no Brasil, a SBD e a SBEM divulgam,  nos seus sites, notas oficiais.o. Além disso, vários especialistas fizeram os seus pronunciamentos. Aqui publicamos uma coletânea destes comentários procurando orientar aos diabéticos sobre o assunto (Reginaldo Albuquerque - editor do site).

Leiam também as notas oficiais das entidades nos seguintes links:

Nota da SBD - Dra. Marilia Brito Gomes 
Nota da SBEM - Dr. Saulo Cavalcanti

O ALVO, AGORA, SÃO AS INSULINAS
(OU, UM NOVO TERREMOTO) -  Dr. Alfredo Halpern


Eis que novas pesquisas populacionais (na verdade, 4 estudos retrospectivos) levam à suspeita de que o uso das insulinas (em particular, mas não só, a glargina) pode estar relacionado à ocorrência aumentada de cânceres quando estes medicamentos são comparados com os antidiabéticos orais.

Mais motivos para grandes discussões, debates, opiniões de especialistas, movimentação da mídia, alarmes, etc, etc, etc, que fazem parte quase cotidiana da vivência que estamos tendo à medida que a medicina chamada de evidências revela descobertas,  principalmente se elas são negativas e se relacionam com novos aspectos insuspeitados de ações de medicamentos.

Obviamente também surgem as explicações atinentes aos fenômenos descritos, as quais se revestem de uma certa plausibilidade. Neste caso, a atuação via estimulação de fatores de crescimento e conseqüente maior atividade mitogênica poderia propiciar um crescimento desenfreado de células mais indiferenciadas. Discute-se então no momento se esta estimulação pode diferir entre as insulinas.

Faz-se mister esclarecer que os resultados destes estudos não são absolutamente conclusivos, inclusive de acordo com os autores dos mesmos mas, de qualquer maneira, mais um terremoto surge numa área que tanto vem se robustecendo com medicamentos, mas sujeita a inúmeras intempéries, que é a área das doenças metabólicas e do diabetes melito do tipo 2 em particular.

Já houve terremoto com a Rosiglitazona (todos conhecem os detalhes). Antes disso já havia surgido um tremor de terra com a Glibenclamida (que seria mais perigosa que as outras sulfoniluréias) e vez por outra há pequenos tremores com os análogos do GLP1.

O alvo agora são as insulinas, pois os estudos, particularmente o estudo THIN (citadíssimo, no momento) mostrou que a incidência de câncer (particularmente de pâncreas e intestino grosso) é aumentada com o uso de qualquer tipo de insulina quando comparada com o uso de metformina (que pelo estudo seria até um medicamento protetor contra o câncer) ou de sulfoniluréias.

Penso que não existe medicamento efetivo que não tenha possibilidade de causar colaterais – mais ou menos severos. Penso também que ao analisarmos a atuação dos medicamentos devemos levar em conta não apenas a segurança absoluta (que não existe com nenhum medicamento) e a possibilidade de ocorrerem efeitos inesperados mas sim, principal e fundamentalmente, com o número de pacientes que se beneficiam do tratamento.

E, seguramente, um número imenso de pessoas vem se beneficiando do uso de insulinas, infinitamente maior do que o número de pessoas que possa desenvolver cânceres a elas eventualmente atribuídos.

Há muito tempo defendo a visão de que insulina é droga de última opção no tratamento do paciente com diabetes do tipo 2 clássico (isto é, associado à obesidade abdominal) mas definitivamente (além do seu uso óbvio em pacientes com DM I e LADA) há indivíduos que desenvolvem diabetes já em idade adulta, com características distintas dos pacientes com o DM2 clássico e que têm uma evidente deterioração na produção de insulina pelo pâncreas; nestes, a indicação de insulina é absoluta.


Minha intenção ao escrever este comentário não é, no entanto, opinar quando ou não indicar insulina (ou qual tipo de insulina utilizar). Basicamente o que pretendo é chamar a atenção para os freqüentes e sucessivos terremotos que se seguem a novos achados de grandes estudos, basicamente, no caso, no que concerne aos medicamentos antidiabéticos (embora seja extensivo para outras áreas da medicina).

É inegável a importância dos resultados divulgados pelos grandes estudos clínicos, mas há que ser crítico quanto ao que eles provam ou quanto ao que se deve tirar de conclusões  práticas sobre os mesmos. Qualquer análise de grandes populações recebendo um determinado medicamento revelará aspectos negativos em um certo número de indivíduos com o tratamento.

Se ficarmos receosos de usar medicamentos clinicamente muito úteis porque os números frios das estatísticas dos estudos mostram chances maiores de algum evento (embora se vistos em números absolutos isto se traduza muito freqüentemente – e este é o caso em questão – numa diferença muito pequena de ocorrências) estaremos fazendo uma medicina puramente defensiva, que em última análise leva ao prejuízo para a saúde de um grande número de pacientes que podem se beneficiar destes medicamentos.

Tenho certeza que outros terremotos virão – pois fazem parte da nossa vida – mas tenho a esperança de que eles não nos tirarão o que julgo ser a maior qualidade de um médico: saber decidir e julgar o que de melhor tem a oferecer a seus pacientes e não ater-se apenas a números que, se levados à risca, podem inibir a melhor prática clínica possível.

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Dr. Rogério Oliveira

O artigo do Halpern é muito interessante e chama-nos a atenção da guerrilha que existem entre os laboratórios. Antigamente era simples fazer estudos e descobertas na área da saúde: nós médicos eramos os reis dos tabuleiros. Hoje somos quase peões, sendo os reis, os que mandam, os laboratórios e os seguros de saúde. No entanto, apesar das falhas, a nossa vida média aumentou de muito e estamos vivendo melhor, com mais conforto, apesar da violencia crescente com a superpopulação.

Os DM2 mais idosos são mais sujeitos a riscos de degenerações celulares, com o desgaste do tempo e de vidas desregradas. Estes estudos não mostram se os diabéticos triados fizeram antes de serem incluidos marcadores de neoplasias de próstata, de mama, de útero, apenas para citar os mais frequentes.

Eu mesmo uso as insulinas análogas desde que elas apareceram em nosso meio, incluindo a glargina, bem como meus pacientes particulares 99% também as usam, e não observei nenhuma maior incidência. Evidentemente, como Halpern citou, elas contribuem muito mais para o bem de seus usuários do que possíveis efeitos colaterais:  para citar o mais frequente, as hipoglicemias.
                      Saudações diabéticas
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Dr. Augusto Pimazoni

Reginaldo,

Segue abaixo o meu comentário para publicação sobre o artigo do Halpern.

Muito oportuno e atual o comentário do Halpern sobre a confusão reinante na diabetologia face às conclusões confusas e contraditórias dos estudos clínicos que avaliam a segurança de uso das diversas opções terapêuticas disponíveis. Aliás, quando levantamos esse assunto no site da SBD, há cerca de 2 anos, houve um intenso debate com manifestações de importantes nomes da diabetologia brasileira. Se antes a situação era apenas confusa, agora é caótica. Não sabemos mais em quais estudos podemos confiar. Pior ainda: nossos conceitos tradicionais sobre tratamento do diabetes desmoronam a cada dia, com o surgimento de alguma catástrofe relacionada a algum agente terapêutico.

Particularmente na diabetologia, a ciência virou terra de ninguém ou, talvez, terra de qualquer um. Se alguma de nossas opções terapêuticas preferenciais ainda não foi acusada de causar nenhuma catástrofe, pode-se esperar que ela aconteça a qualquer momento. É apenas uma questão de tempo. Daqui a pouco vamos poder oferecer aos nossos pacientes uma ampla variedade de desgraças relacionadas aos diversos tratamentos para que eles possam tomar uma decisão informada sobre o tipo de catástrofe de sua escolha.

No cerne dessa confusão monumental, não tenho dúvidas em apontar as armadilhas estatísticas como as principais responsáveis por esse caos. A razão é muito simples: nós, médicos clínicos, temos apenas um conhecimento rudimentar das modernas metodologias estatísticas, capazes de provar e comprovar qualquer coisa, totalmente à vontade do freguês... Essa perversa realidade é um exemplo patético da ciência devorando-se a si mesma. Será que algum dia conseguiremos colocar alguma ordem nessa bagunça?

Um abraço.
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Dr. Antonio Carlos Lerário

O Dr Halpern expressa sua opinião pessoal sobre o assunto e é bastabte  cauteloso na sua análise e o assunto é bem atual . Não tenho nehum comntário contrário a sua publicação.
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Dra. Marilia Brito Gomes
Excelente matéria!!
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Dr.Amélio Godoy de Matos

                                            INSULINA NÃO É O ALVO... É A SETA

O comentário do Dr. Alfredo Halpern é oportuno, apropriado e tranqüilizador. De fato, temos sofrido com terremotos e tsunamis que caem sobre a farmacoterapia do diabetes com força inusitada. Isto tem causado diversos inconvenientes, não tenho dúvidas. Sofremos nós, por ficarmos aturdidos com a avalanche de informações e sofrem mais ainda os nossos pacientes que, sob o peso da sua própria doença, ainda teem que suportar a incerteza dos médicos.

Mais ainda, pois se descontinuam seus tratamentos sofrerão pela descompensação metabólica iminente ou pelas conseqüências de longo prazo. A prova disto está em recente trabalho publicado (Fanning E et al. ENDOCRINE PRACTICE 15; 270 April 2009). Através de um banco de dados com 7.9 milhões pacientes nos USA, estes autores observaram que de 31.715 pacientes que estavam em uso de Rosiglitazona, 5.933 descontinuaram a medicação num período de 3 meses após a publicação da metanálise do Nissen.

Pior, 13% que estavam em monoterapia não parecem ter recebido qualquer outra medicação, enquanto apenas 6% mudaram para pioglitazona. Outras medicações foram prescritas no restante. 

O fato é que houve uma piora imediata da glicemia de jejum e da HbA1c. Assim, o conselho é para não alterarmos o tratamento, tranqüilizarmos os nossos pacientes e reforçarmo-los quanto à incerteza dos dados. E eu estou inteiramente de acordo com esta visão.


Há, todavia, uma questão científica que não pode deixar de ser discutida. A insulina não é o alvo. Ela é a seta! Uma seta que, no meu modesto entendimento, vem apontando para um possível papel carcinogênico. Mas, não é especificamente a insulina exógena, seja análogo de insulina ou não. É o hormônio insulina ele próprio. Senão vejamos: a conhecida, e aceita pela maioria dos cientistas, relação entre obesidade e alguns tipos de tumores tem sido relacionada, pelo menos parcialmente, com a resistência à insulina.

Como todos devem conhecer, a via PI3 kinase está praticamente bloqueada nos estados de RI, enquanto a via Ras-MAP-kinase está patente, não bloqueada. Esta via, é mitogênica, proliferativa, ativadora do PAI-1 e da endotelina. Assim, não só tem potencial carcinogenético, como também aterosclerótico. Ora, na obesidade, no DM2 e na síndrome metabólica, ocorre uma hiperinsulinemia que ativa a fatídica via MAP-K.

Este hormônio é mitogênico! Em experimentos com células de carcinoma de supra-renal, demonstrou-se que a insulina era mais mitogênica do que o IGF-1 e o IGF-2. Isto sim, pode ser uma tsunami com uma cascata a desaguar em conseqüências de longo prazo que precisamos e devemos entender melhor.

Há outros mecanismos via receptor de IGF-1, inibição da IGFB-1 com conseqüente aumento da fração livre do IGF-1, entre outros. O fato é que há suficientes observações de ciência básica em favor da hipótese.


Os estudos publicados na Diabetologia não são os únicos. Já existiam outros dados menores apontando a seta.Mais recentemente, um outro estudo também aponta a seta na mesma direção, sugerindo um aumento de risco de hepatocarcinoma ( World J Gastroenterol 2009 May 28; 15(20): 2506-2511). A conclusão literal dos autores foi “in male patients with type 2 diabetes mellitus, our data shows a direct association of HCC with insulin and sulphanylureas treatment and an inverse relationship with metformin therapy”.

Ou seja, não é apenas a insulina, mas os secretagogos que levam à hiperinsulinemia. É mais fácil para nós aceitarmos o lado bom, ou seja que tanto nos estudos da Diabetologia quanto neste que cito, a metformina protegeu! Não parece haver uma racionalidade? Quem aumenta insulina versus quem não aumenta? 

É interessante que poucos criticaram os últimos guidelines que colocam a insulinoterapia como primeira linha no tratamento do DM2, numa clara “eminence based medicine”, apoiada por uma maciça campanha propagandística sob a forma de Educação Médica Continuada. Com a racionalidade da “insulinoterapia precoce” ou “oportuna”, argüiu-se até que os pacientes com DM2 não tem insulina (Apud Jeremias Bolli).

Assim, por mais que possamos achar que os dados são de evidência duvidosa, por mais que queiramos negar as “fracas evidências” e criticar os autores de tais estudos, devemos olhar para a seta. Ela está apontando algo, longe talvez, mas apontando...

Amélio Godoy-Matos.  
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Dr. Marcos Tambascia - nos enviou uma cópia do excelente trabalho publicado com o título: Insulin Glargine and Cancer - An unsbstantiated allegation O trabalho está em Diabetes Technology Y Therapeutics, vol 11, N 8, 2009. DOI 10 1089/dia2009,1705.  Para os que desejarem ler na integra basta nos  enviar uma solicitação. 
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Amélio Godoy Matos - 11-07-2009 09:06:04
Dirijo-me especialmente aos pacientes que visitam esta página. Gostaria que 4 aspectos ficassem claros:

1- os estudos não são conclusivos. Isto é, nada pode ser afirmado e portanto não há razões para receios maiores.

2- o risco associado foi com insulinas e não apenas com glargina

3- Nào parem seus tratamentos. No máximo discutam com seus médicos e vejam o que ele lhes aconselha.

4- Há boas notícias! A metformina, e provavelmente também as glitazonas, por aumentarem uma proteina chamada AMP-K, mostrou-se protetora para cancer nestes e em mais 2 estudos publicados este mês.

Logo, aqueles que estão usando-as devem ficar aliviados. 
Para os colegas médicos:vamos discutir mais o tema. Não há razão para assombro, vamos, cautelosamente, discutir o tema. Aguardem 
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Dr. Geraldo Majela de Andrade do Amaral
Quando do lançamento da glargina no mercado uma grande expectativa se abria em relação ao controle glicêmico.Nada se relacionou a uma possível contra-indicação que a impedisse de ser utilizada, pelo contrário maiores benefícios à favor da glargina tanto à nível de insulinização basal quanto à um melhor controle das tão temidas hipoglicemias.

De que modo poderemos avaliar a relação risco/benefício de um medicamento antes que este entre no mercado? Deixaremos os pacientes diabéticos expostos aos riscos dando maior ênfase aos benefícios? Por que os orgãos governamentais responsáveis não exigem com mais rigor um estudo com diversas metanálises das indústrias farmacêuticas? Situações como estas já aconteceram como no caso da exubera, rosglitazona. Até quando o paciente diabético ficará exposto a estas irresponsabilidades? 
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Maria Emilia - 10-07-2009 14:56:20
A diabetologia fez o correto em divulgar essa possibilidade, as pessoas com diabetes não podem ser tratadas assim.Se é para ser cobaia prefiro ser tratada com celulas tronco, que é o único caminho para a cura. Devemos lutar pelo desenvolvimento das pesquisas com celulas tronco, em busca da cura. Gente é a única saída. Senão vamos continuar refens dos labaratórios 
porque na realidade nem sabemos o que tomamos. 
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Dr. Carlos Humberto L. de Vilhena - 09-07-2009 15:55:22
Confesso que me senti muito desconfortavel quando abri o site do Medscape e lá estava a possivel correlação da Lantus com um possivel aumento da incidencia de cancer. Até porque é uma longa discussão e incontáveis vezes vi esta pergunta da possivel ação da glargina sobre IGF-1 e sempre foi assegurado que os estudos não indicavam qualquer risco.

Esta questão é mais séria do que parece e acho que não tem solução. A guerra comercial entre os laboratórios devera continuar a gerar este desconforto. Quanto subiu as ações da então Aventis com o lançamento da Lantus e quanto agora desceram as da Sanofi agora com estes estudos atuais? Até quando estaremos sujeitos a esta guerra de factóides ?

Acho que este desconforto só terá fim quando um juiz (de primeira instância) americano der uma multa bilionária em um laboratorio que sabendo dos riscos omitiu deliberadamente o fato ou um laboratório fez concorrência ilegal com outro divulgando ou incentivando informações parciais ou precipitadas.

Até lá soframos junto com nossos pacientes ! E tome telefonema! 
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Dr. Perseu Seixas de Carvalho - 07-07-2009 21:11:59
Acho que os artigos e o Editorial da Diabetologia levantaram uma questão relacionada não somente com a glargina, mas com o uso da insulina de modo geral, principalmente em diabeticos tipo 2. Sobre o German Insurance study está escrito literalmente : "The major finding of this analysis was a strong correlation between insulin doses and cancer risk, regardless of insulin type" Este assunto sempre foi discutido e algumas coisas colocadas na revista tem sentido.

Porque nós endocrinologistas usamos o fenomeno da hiperinsulinemia para explicar a maior incidencia de certos tipos de câncer em indivíduos com a chamada síndrome metabólica, e ficamos horrorizados quando,alguém levanta esta questão por uma ótica que nós é demasiado desagradável ? Não acho que devamos tirar conclusões precipitadas, nem contribuir para instalar um pânico irracional.

Mas também não acho que se deva demonizar os autores desta questão nem lançar nas fogueiras da Inquisição aqueles que por alguma razão se colocam contra os nossos dogmas. Os estudos precisam continuar, claro que com todo critério, até que a situação se esclareça. Não me parece provável que uma revista do padrão da Diabetologia, nem uma entidade como a EASD se prestem ao papel de divulgar baboseiras por aí. 
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Lucas Lara - 07-07-2009 18:43:14
O QUE NÃO PODE SÃO MÉDICOS FECHANDO OS OLHOS E TOMANDO A DECISÃO, SEM A APROVAÇÃO DO PACIENTE, DA CONTINUAÇÃO DO TRATAMENTO SEM NEM LEVAR EM CONSIDERAÇÃO A EXISTÊNCIA DE UM ESTUDO MAIS APROFUNDADO COMPROVAR A SUSPEITA.

PARA O MÉDICO É MUITO MAIS CÔMODO FINGIR QUE NADA ACONTECEU. ACREDITO QUE O ASSUNTO DEVE SER ESCLARECIDO E TER O ENVOLVIMENTO DO PACIENTE. 
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Dr. JOSE RICARDO LOURENÇO DE SOUZA - 06-07-2009 18:35:10
LAMENTAVELMENTE,ACREDITAR NESTA AFIRMAÇÃO DE CERTOS COLEGAS EMPIRISTAS QUE TALVES NUNCA EXERCERAM A MEDICINA VENHAM A PERTUBAR O TRABALHO SERIO DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES COM ESSE TRABALHO QUE PARA MIM TEM FUNDAMENTO NENHUM , O PERIGO FOI E JÁ ESTA INSTALADO DE MANEIRA MALDOSA AO PUBLICO.

É UMA PENA ESTARMOS PASSANDO POR ESTE DESAFIO DE ALGUNS COLEGAS QUE TENTAM DERRUBAR A NOSSA HARMONIA DE ANOS E ANOS . 
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Fernanda Duarte Moreira - 05-07-2009 20:22:15
Acho fundamental que, se existe a suspeita (baseada em dados iniciais) da relação entre o uso de uma medicação e o aparecimento de cancer, que o uso dessa medicação seja imediatamente contra-indicado. Porém, fico muito decepcionada com "pesquisadores" que desempenham um papel anti-ético e publicam pesquisas sem rigor acadêmico e prejudicam muitos outros (por que - quanto - será que fazem isso hein?).

Somos muitos os diabéticos que conseguiram (finalmente) atingir uma HbA¹c <7%, depois de muitos anos com ela em torno de 16%. O que pode parecer uma "indisciplina" para alguns, me parece muito mais o avanço da ciência em prol dos diabéticos. Assim, faço um apelo para que pesquisadores sérios investiguem essa suspeita com mais cautela e nos ajude a viver mais e melhor. 
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Dr. Ruy Lyra - 02-07-2009 07:50:49
Vejo com muita preocupação a divulgação de dados, pelo menos controversos, de aspectos relacionados ao tratamento do diabetes tipo 2. Nos deparamos nos últimos anos com revelaçòes bombásticas, como, por exemplo, com o uso de glitazonas e aumento de risco cardiovascular.

Com a informação científica vinda de estudos sérios e desenhados adequadamente para analisar esse tipo de desfecho, esses dados foram completamente descartados. Agora nos deparamos com os relatos de correlação da insulina glargina com o risco aumentado para tipos específicos de cancer, mais uma vez não utilizando estudos adequadamente fundamentados para analisar esse evento adverso.

Mesmo no editorial onde foi divulgado, existe a descrição que os dados foram inconclusivos. Vale lembrar que essa insulina é utilizada por milhões de diabéticos pelo mundo e não recordo de qualquer relato significativo sobre esse evento. Na minha opinião temos que ter bastante cuidado na interpretação de informes ou comunicados acerca de riscos e/ou benefícios para qualquer tipo de tratamento, aquí especificamente nos portadores de diabetes, fazendo sempre uma análise crítica e criteriosa sobre o que estamos lendo 
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Marcelo Canto - 01-07-2009 07:47:40
Infelizmente há alguns anos a medicina tornou-se vítima dos grandes interesses econômicos da indústria farmacêutica. Gostaria de saber a quem interessa essa divulgação. Mesmo que nada venha a ser provado, com toda certeza estas notícias atingem a confiabilidade no produto e muitos anos podem ser necessários para reverter uma imagem negativa. 
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Dr. Domingos Malerbi - 30-06-2009 23:02:33
Endosso totalmente a posição lançada pela SBD. Acho impressionante como artigos dotados de baixissimos fundamentos científicos e baixissima probabilidade de provar-se verdadeiros ganhem divulgação tão ampla e tão rápida em veículos que deveriam justamente zelar pelo rigor científico das matérias publicadas.

Ocorreu com o New England na metanálise do Nissen sobre a Rosiglitazona e agora com a Diabetologia, publicando estes artigos menos que sofríveis sobre cancer e análogos da insulina. Quais seriam os interêsses subjacentes à divulgação de informações tão carentes de fundamentos científicos como essa? Estes trabalhos não foram desenhados para verificar as (pseudo)conclusões a que chegaram, e não envolveram procedimentos mínimos de controle de variáveis importantes na patogênese do cancer entre os grupos estudados. 
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Dr, Luiz Turatti - 30-06-2009 21:00:08
Gostaria de parabenizar a SBD pela atitude pró-ativa em posicionar-se sobre assunto. Estes achados preliminares claramente carecem de uma avaliação mais rigorosa, para uma eventual e improvável confirmação dos resultados encontrados nesses estudos. 
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Ilania Braga - 30-06-2009 20:59:07
Estou de pleno acordo com a posição da SBD. É necessário cautela e bom senso evitando condutas precipitadas que venham em prejuízo dos diabéticos que até hoje se beneficiaram com a qualidade da insulina Glargina

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