Artificial sweeteners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota |ARTIGO COMENTADO|


Dra. Maria Aparecida B. do Nascimento
Nutricionista da Secretaria de Saúde do DF
Mestre em Nutrição pela UnB
Nutricionista Membro do Departamento de Nutrição da SBD 2014/2016

ARTIGO COMENTADO: Artificial sweeteners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota. Suez, J. et al.. Nature 2014. doi:10.1038/nature13793.

A escolha por aprofundar um pouco mais esse tema é devido a importância e a alta repercussão dos seus resultados nos meios de comunicação e entre os profissionais de saúde, sociedades científicas e consumidores de adoçantes. Nesse estudo os autores fizeram diversos experimentos por meio de uma metodologia bem delineada, a qual será abordada de maneira mais detalhada no texto abaixo.

Na literatura alguns estudos já mostraram benefícios do consumo dos adoçantes artificiais não calóricos (NAS) e a sua baixa indução da resposta glicêmica. No entanto, outros demonstraram associação entre o consumo destes com ganho de peso e risco para desenvolver diabetes tipo 2 (DM2). As interpretações são complicadas pelo fato de NAS serem tipicamente consumidos por indivíduos que já sofrem de manifestações da Síndrome Metabólica (SM), tais como intolerância à glicose e/ou obesidade.

A maioria dos NAS passam através do trato gastrintestinal dos humanos sem ser digerido pelo homem e então chega diretamente até a microbiota intestinal, a qual tem funções importantes na regulação de múltiplos processos fisiológicos. A sua composição e sua função são moduladas pela dieta, em indivíduos magros saudáveis e também no estado de obesidade e diabetes.

Neste estudo foi pesquisada a composição da microbiota e sua função, mediadas pelo consumo de NAS, e seus efeitos no metabolismo da glicose.

Consumo crônico de NAS exacerba a Intolerância à Glicose: para determinar os efeitos dos NAS na homeostase da glicose, foi adicionado formulações comerciais de sacarina ou sucralose ou aspartame, misturados com água e oferecidos a camundongos magros com idade de 10 semanas. Os animais controles receberam água pura ou água com glicose ou sacarose. Notadamente, na décima primeira semana, os três grupos que consumiram água pura, glicose e sacarose exibiram uma curva de tolerância à glicose similar, enquanto que todos os camundongos consumidores dos três tipos de NAS desenvolveram a intolerância à glicose (P< 0,001). Como a sacarina exerceu o efeito mais pronunciado, mais adiante foi estudado seu papel neste processo, como um protótipo de adoçante artificial.

Para verificar os efeitos em situação de obesidade, camundongos foram alimentados com uma dieta com alto teor de gordura (HFD, sigla em inglês), que corresponde a 60% das calorias advindas das gorduras, enquanto consumiam também a sacarina ou a glicose (controle). Como no estado magro, os animais alimentados com HFD e sacarina comercial desenvolveram intolerância à glicose, comparado com o controle (p< 0,03).

Ademais, realizou-se um experimento de ingestão crônica, numa coorte de camundongos alimentados com HDF e suplementados com dose de sacarina comparável às recomendações da IDA para humanos. Verificou-se que doses menores e crônicas de sacarina levam à intolerância à glicose (P < 0,0002), como no experimento anterior.

A microbiota intestinal media a Intolerância à Glicose induzida pelos NAS: Para testar se a microbiota poderia regular os efeitos observados dos NAS sobre o metabolismo, os camundongos consumidores de NAS puros ou comerciais em situação de dieta normal e HFD foram tratados com antibióticos para esterilização da microbiota intestinal (estes foram chamados de germ- free). Após o tratamento, não houve diferença quanto à intolerância à glicose entre o grupo consumidor de NAS e os controles magros e obesos. Estes resultados sugerem que a intolerância à glicose induzida pelo NAS é mediada pelas alterações da microbiota, com contribuição de diversos tipos de bactérias.

Para saber se a microbiota exercia papel causal, foi realizado um transplante fecal, transferindo-se assim a microbiota de animais consumindo ração normal adicionada com sacarina comercial ou glicose para os camundongos germ-free. Notadamente, os que receberam a microbiota dos camundongos que consumiam sacarina comercial exibiram uma piora da intolerância à glicose comparada com o grupo que recebeu glicose(P < 0,03). A transferência da microbiota de animais que recebiam dieta HFD com água ou sacarina pura replicou a intolerância à glicose observada anteriormente (P < 0,004). Juntos, estes resultados mostram que os desarranjos metabólicos induzidos por consumidores de NAS são mediados pela microbiota intestinal.

NAS media alterações funcionais distintas na microbiota: Após análise da composição da microbiota fecal dos camundongos, verificou-se que os ratos consumidores de sacarina tinham uma composição de microbiota distinta de todos os controles. Da mesma forma, animais germ-free que receberam as fezes (microbiota) dos que consumiam sacarina, comparado aos que recebiam glicose, apresentou considerável disbiose, com mais de 40 “operational taxonomic units” (tipos de microorganismos) significantemente aumentados. Muitos destes que aumentaram pertenciam a Bacteroides genus, Clostridiales order e Lactobacillus reuteri. Da mesma forma, a disbiose foi observada nos animais que receberam a sacarina e dieta HFD. Estes resultados demonstraram que o consumo da sacarina, em várias formulações, doses e dietas induziu à disbiose.

Por meio de estudo do gene da microbiota, observaram-se mudanças na função da microbiota de animais consumidores de sacarina, incluindo a degradação e fermentação de várias substâncias. Estas poderiam servir como precursores para a síntese de “novo glicose e lipídeo”, aumentando a disponibilização de energia e favorecendo a obesidade, como já demonstrado em outros estudos com ratos e humanos. Os Bacteroides genus foram identificados como participantes deste processo.

Consumo de NAS em humanos associado com uma piora da tolerância à glicose: Para estudar os efeitos da NAS em humanos, foi examinada a relação entre o consumo de longo prazo (por meio de questionário validado de frequência de consumo alimentar) e coletados parâmetros clínicos de 381 indivíduos não diabéticos (44% homens e 56% mulheres, idade 43,3± 13,2), que estavam participando de um estudo clínico nutricional. Encontrou-se correlação positiva significante entre o consumo de NAS e parâmetros clínicos relacionados à Síndrome Metabólica, incluindo aumento do peso corporal e da circunferência da cintura, mais alta glicemia de jejum e Hemoglobina Glicosilada (HbA1C%) e pior tolerância à glicose. Os Níveis de HbA1C estava significantemente aumentado quando se comparou o subgrupo de consumidores de NAS (40 indivíduos) com aqueles que não consumiam (236 indivíduos) (P <0,002). Este aumento permaneceu significante quando corrigido para o IMC.

Finalmente, como uma avaliação inicial sobre a relação causa-efeito entre o consumo de NAS em humanos e o seu nível de glicose sanguínea, foi realizado um estudo com 7 indivíduos (voluntários saudáveis: 5 homens e 2 mulheres, idade de 28 a 36) que normalmente não consumiam NAS ou alimentos contendo estas substâncias, que durou uma semana. Eles consumiram do segundo ao sétimo dia a dose máxima aceitável de sacarina comercial (IDA) de adoçante, de acordo com a FDA, dividida em 3 doses diárias. A glicemia foi monitorada continuamente e a intolerância à glicose também foi verificada diariamente. A maioria dos indivíduos (4 de 7), desenvolveu uma resposta glicêmica significativamente pior nos dias 5 a 7, após o consumo de NAS, comparado com o os seus primeiros dias, 1 a 4 (P< 0,001). Estes foram chamados de “responsivos a NAS”.

A microbiota destes 7 indivíduos participantes foi avaliada também antes e após o consumo de NAS. Os “não responsivos” ao consumo de NAS (3 de 7) exibiram pequenas alterações na composição da microbiota durante a semana do estudo, enquanto que uma alteração mais pronunciada foi observada nos “responsivos”.

Para verificar se a disbiose induzida por NAS tinha efeito causal sobre provocar uma intolerância à glicose, fezes de antes e após a exposição ao NAS, (dia 1 e dia 7) foram transferidas de dois “responsivos” e dois “não responsivos” para dentro de camundongos germ-free alimentados com dieta normal. De fato, a transferência das fezes dos humanos responsivos após a exposição ao NAS induziu a uma significante intolerância à glicose, comparando a resposta dos ratos que receberam fezes do dia 1 com aqueles que receberam as fezes do dia 7. Em contraste, as fezes do dia 7 dos “não responsivos” levaram a uma tolerância à glicose normal. Os animais transplantados com microbioma de humanos “responsivos” replicou a mesma disbiose induzida pela sacarina do seu doador.

Embora outros estudos sejam necessários, sobretudo epidemiológicos, esses resultados sugerem que o consumo de adoçantes em camundongos e humanos pode aumentar o risco de intolerância à glicose e que esses efeitos metabólicos adversos são mediados pela modulação da composição e função da microbiota. Além disso, os resultados deste estudo sinalizam que humanos apresentam uma resposta personalizada (individual) ao uso de NAS, possivelmente decorrente das diferenças na composição e função da sua microbiota. Dessa forma, esses resultados sinalizam cautela e corroboram com a recomendação do uso criterioso dos edulcorantes de acordo com a indicação clínica.

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