Dra. Caroline Mesquita
-Farmacêutica
-Doutora em Farmacologia - Faculdade de Ciências Médicas - UNICAMP
-Especialista em Fisiologia Endócrina e Fisiopatologia do Diabetes
-Membro Ativo da Endocrine Society

O retículo endoplasmático (RE) é uma organela complexa tanto em termos de estrutura quanto de função.

Ela exerce um papel crítico em uma vasta gama de processos incluindo síntese, dobramento e modificação das proteínas (1) e ainda processa a biossíntese de aproximadamente um terço das proteínas em células eucarióticas, além de conter a maior concentração de íons Ca2+ dentro da célula, devido ao transporte ativo de íons de Ca2+ por cálcio ATPases (1, 2).

Essa organela caracteriza-se como um ambiente único para dobramento de proteínas oxidativas e modificação após o processo de tradução de polipeptídios que serão destinados à membrana plasmática, organelas intracelulares ou ambiente extracelular (4).

As proteínas não dobradas adequadamente são retidas no interior do RE. Havendo acúmulo excessivo de proteínas, há um recrutamento de chaperonas, que possuem a finalidade de normalizar as alterações celulares e reestabelecer a homeostase de proteínas mal dobradas. Caso o acúmulo não seja normalizado, a proteínas mal dobradas são transportadas para o citoplasma através do mecanismo de degradação ER-associado (ERAD) e degradadas pela proteossoma (3).

Recentes estudos demonstram que a formação de proteínas mal dobradas e desdobradas tem impactos relevantes na incidência de diversas patologias tais como: diabetes, inflamação, e doenças neurodegenerativas, a exemplo da doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença bipolar, conhecidas também como "doenças conformacionais"(3).

O diabetes mellitus (DM) é considerado uma patologia multifatorial, associada à obesidade, à dislipidemia, à disfunção endotelial, à inflamação e à hipertensão (6). O diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) é uma das doenças mais comuns no mundo desenvolvido sendo considerada um problema de saúde global (6).

Estatísticas divulgadas pela Federação Internacional de Diabetes (IDF) em 2013 afirmam que 382 milhões de pessoas sofrem de DMT2 no mundo, sendo esta doença responsável por cerca de 4,6 milhões de mortes por ano (Federação Internacional de Diabetes, Diabetes Atlas 6ª edição 2011). Projeta-se ainda que, no ano de 2030, a prevalência de diabetes em todo o mundo chegará a 439 milhões de adultos, podendo atingir até 592 milhões de pessoas até 2035.

A resistência à insulina periférica, a disfunção da produção hepática de glicose (PHG) e a secreção de insulina inadequada são processos característicos do DMT2. Além dos processos supracitados, esta doença envolve alterações na sinalização da insulina, elevando as concentrações dos marcadores de estresse do retículo endoplasmático (RE), tais como GRP78, XBP1s, sendo detectados no fígado e no tecido adiposo de indivíduos obesos resistentes à insulina (7,8).

Quando há excesso de proteínas localizadas no reticulo ocorre sobrecarga da capacidade de dobramento, condições essas que alteram a homeostase do RE e comprometem seu adequado funcionamento, gerando um estado conhecido como estresse do reticulo endoplasmático que, em resposta celular ao estresse, ativa um mecanismo adaptativo a proteínas desdobradas chamado de Unfolded Protein Response, a UPR (1, 5).

Em princípio, a UPR tem por objetivo reestabelecer o funcionamento normal do RE, dispondo de sensores de estresse do RE, como PERK, IRE1 e ATF6, que agem ora simultaneamente, ora sequencialmente para modular os genes de transcrição e tradução nas células sob estresse (8).

Diversos estudos concluem que, a falência e insuficiência das células-β ocorre em decorrência ao estresse do RE não corrigido, e leva à crônica e/ou forte ativação dos sinalizadores da função reticular.

A resposta de stress de RE é uma consequência de diversos estilos de vida, tais como a poluição do ar, o consumo de álcool crônico e de fumar, evidenciando a associação destes fatores com o desenvolvimento de doenças metabólicas.

Referências

  1. Bravo R, Parra V, Gatica D, Rodriguez AE, Torrealba N, Paredes F, Wang ZV, Zorzano A, Hill JA, Jaimovich E, Quest AF, Lavandero S. Endoplasmic reticulum and the unfolded protein response: dynamics and metabolic integration. Int Rev Cell Mol Biol.301:215-90, 2013
  2. Scheuner, D; Kaufman, R. J. The unfolded protein response: a pathway that links insulin demand with beta-cell failure and diabetes. Endocr Rev. May;29(3):317-33, 2008.
  3. Yoshida, Hiderou. ER stress and diseases. Febs Journal, v. 274, n. 3, p. 630-658, 2007
  4. Ma, Y.; Hendershot, L. M. ER chaperone functions during normal and stress conditions. Journal of chemical neuroanatomy, 51-65, 2004.
  5. Fonseca, Sonya G. et al. Endoplasmic reticulum stress in β-cells and development of diabetes. Current opinion in pharmacology, v. 9, n. 6, p. 763-770, 2009.
  6. Lee YH, White MF. Insulin receptor substrate proteins and diabetes. Arch Pharm Res. 27:361–370, 2004.
  7. Boden G, Duan X, Homko C, Molina EJ, Song W, Perez O, Cheung P, Merali S. Increase in endoplasmic reticulum stress-related proteins and genes in adipose tissue of obese, insulin-resistant individuals. Diabetes. 57:2438–2444, 2008.
  8. Scheuner D, Song B, McEwen E, Liu C, Laybutt R, et al. Translational control is required for the unfolded protein response and in vivo glucose homeostasis. Mol Cell. 7:1165–76, 2001

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